例11
[0219] 从粘合剂的混合物（Duro-hk 2287 中的 15 %Dur〇-Tak2353)中的 1 %、2 %、3 % 和 4%右旋美托咪晚获得的右旋美托咪晚的体外渗透
[0220] 含有径基官能化的丙締酸醋聚合物（例如Duro-Tak 87-2287)和酸官能化的丙締 酸醋聚合物（例如Duro-Tak 87-2353)的混合物的右旋美托咪晚经皮组合物制剂总结于表 17中。用不同的右旋美托咪晚负载制备制剂41至44。 帷1] 表17
[0224]如在图16中所描绘，右旋美托咪晚的体外流量随增加的右旋美托咪晚负载百分比 而增加。
[0。引实施例12
[0226] 从含有油酸的右旋美托咪晚制剂获得的右旋美托咪晚的体外渗透
[0227] 右旋美托咪晚经皮组合物制剂的另一个实例总结于表18中。为了增加右旋美托咪 晚在径基官能化的丙締酸醋聚合物(例如Duro-Tak 87-2287)中的溶解度，使用了油酸。用 不同的油酸和右旋美托咪晚负载制备制剂45至47。
[022引表18
[0230]如在图17中所描绘，含有油酸的制剂中的右旋美托咪晚具有比不含油酸的右旋美 托咪晚组合物(例如，制剂43)更高的流量。油酸增强右旋美托咪晚穿过皮肤的渗透。相较于 含有5%油酸的制剂(例如制剂45)，油酸从5%至7% (例如，制剂46)的增加未显示增强作 用。运可能是油酸在增加组合物中的右旋美托咪晚的溶解度中的贡献的结果。制剂45与制 剂47的比较显示体外流量随增加的药物负载百分比而增加。
[0Z31] 实施例13
[0232] 从含有乙酷丙酸的右旋美托咪晚制剂获得的右旋美托咪晚的体外渗透
[0233] 还用乙酷丙酸制备了右旋美托咪晚经皮制剂。所述组合物在表19中示出。
[0234] 表19
[0236] 如在图18中所示，含有乙酷丙酸的制剂(制剂48和49)中的右旋美托咪晚的体外流 量随右旋美托咪晚负载百分比增加。乙酷丙酸对右旋美托咪晚穿过皮肤的渗透的增强作用 高于油酸。
[0237] 相对于贴片中的右旋美托咪晚的量，制剂43、45和48中的右旋美托咪晚的体外渗 透百分比的结果总结于表20中。含有乙酷丙酸和油酸的制剂45和48展示在体外条件下右旋 美托咪晚的渗透的显著增强。
[023引 表20
[0240] 径基官能化的丙締酸醋聚合物中的右旋美托咪晚的溶解度小于1%。为了增加右 旋美托咪晚溶解度，使用了酸官能化的丙締酸醋聚合物(例如Dur〇-Tak2353)、油酸和乙酷 丙酸。右旋美托咪晚在Dur〇-Tak2353、油酸和乙酷丙酸中的溶解度分别是约10%-15%、 40%和60%。在所述制剂中添加的酸的量根据所述制剂中的每种组分的溶解度进行调整。
[0241] 在制备之后，使用显微镜检查晶体存在。从所述显微镜检查获得的结果指示所有 制剂(制剂41至4 8)都不含有晶体。
[0242] 所有制剂（制剂41至48)的流量分布显示在最初24小时流量随时间推移的明显增 加趋势（图16至18)。在此之后流量随时间推移逐渐减少。因而，在某些实例中，在最初24小 时期间的流量增加可适用于实现体内的快速较高初始治疗剂浓度。在存在流量随时间推移 减少的情况下，流量的减少可能是由于由贴片中所吸收的水诱导的药物在粘合剂中的结晶 所致。
[02创实施例14
[0244] 从不同背衬获得的体外流量
[0245] 用于此实施例中的压敏粘合剂是聚异下締/聚下締(PIB/PB)粘合剂。PIB/PB粘合 剂是高分子量PIB(5%0ppanol B100)、低分子量PIB(25%0ppanol B12)W及聚下締增粘剂 (例如Indopol H1900或化nalane H-300e)(20%)于有机溶剂（例如庚烧）（50%)中的混合 物。将所述组合混合约3天，直到混合物均匀。示例性右旋美托咪晚经皮组合物制剂在表21 中示出。将同一制剂涂覆在释放衬垫上但层压有=种不同的背衬材料:背衬1具有约10的 MVTR值(g/m 2/24hr)，背衬2具有约50(g/m2/24hr)的MVTR值，并且背衬3具有约150(g/mV 24虹）的MVTR值。
[0246] 相对于时间的平均右旋美托咪晚体外皮肤流量在图19中示出。如在图19中所描 绘，右旋美托咪晚体外皮肤流量对于背衬1和2是相似的。但在背衬3的情况下右旋美托咪晚 体外皮肤流量显著较低。
[0247] 表21
[0249] 实施例15
[0250] 从具有乳酸月桂醋作为增强剂的制剂获得的体外流量
[0251] 右旋美托咪晚经皮制剂的另一组实例包括具有2-4%w/w右旋美托咪晚与增强剂 的经皮组合物，所述增强剂用于改进皮肤渗透性。在运些制剂中，采用了乳酸月桂醋化U和 Duro-Tak 87-2287。所述制剂组合物在表22中示出。经皮组合物的体外流量分布。图20和21 示出在两种不同皮肤样品上的流量。从所述体外流量分布，IX显示器皮肤渗透性增强作用。 所述流量还与API负载成比例。
[0巧2] 表22
[0254] 尽管具有随附条款，但本文提出的公开内容也由W下条款限定：
[0255] 1. -种治疗受试者的戒断综合征的方法，所述方法包括向被诊断为具有所述戒断 综合征的非镇静受试者的皮肤表面施加经皮递送装置，所述经皮递送装置包括：
[0256] 右旋美托咪晚组合物，所述右旋美托咪晚组合物包含：
[0257] 右旋美托咪晚；W及
[0258] 压敏粘合剂；W及
[0259] 背衬层，
[0260] 其中所述右旋美托咪晚组合物被配制成递送非镇静量的右旋美托咪晚W治疗所 述受试者的所述戒断综合征。
[0261] 2.根据条款1所述的方法，其中所述戒断综合征选自由W下组成的组:酒精戒断综 合征、苯并二氮杂覃戒断综合征、阿片样物质成癒、大麻戒断综合征、新生儿戒断综合征、烟 碱戒断综合征、抗抑郁剂戒断综合征。
[0262] 3.根据条款2所述的方法，其中所述戒断综合征是阿片样物质成癒。
[0263] 4.根据条款2所述的方法，其中所述戒断综合征是酒精戒断综合征。
[0264] 5.根据条款2所述的方法，其中所述戒断综合征是苯并二氮杂覃戒断综合征。
[0265] 6.根据条款1所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者递送非镇静量的右旋 美托咪晚持续1天或更长。
[0266] 7.根据条款1所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者递送非镇静量的右旋 美托咪晚持续3天或更长。
[0267] 8.根据条款1所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者递送非镇静量的右旋 美托咪晚持续7天或更长。
[0268] 9.根据条款1所述的方法，其中所述方法包括W足W在所述受试者中维持不大于3 的Ramsay评分的方式向所述受试者递送非镇静量的右旋美托咪晚。
[0269] 10.根据条款1所述的方法，其中所述方法包括W足W在所述受试者中维持不大于 2的Ramsay评分的方式向所述受试者递送非镇静量的右旋美托咪晚。
[0270] 11.根据条款1所述的方法，其中所述受试者是警觉的且能够对口头指令有反应。
[0271] 12.根据条款1所述的方法，其中所述方法包括用所述经皮递送装置W约扣g/天至 约50化g/天范围内的速率向所述受试者递送右旋美托咪晚。
[0272] 13.根据条款12所述的方法，其中所述方法包括用所述经皮递送装置W约14扣g/ 天至约30化g/天范围内的速率向所述受试者递送右旋美托咪晚。
[0273] 14.根据条款1所述的方法，其中所述方法包括W足W在所述受试者中维持约 0.0 lng/mL至约0.4ng/mL的平均血浆浓度的方式向所述受试者递送右旋美托咪晚。
[0274] 15.根据条款1所述的方法，其中所述压敏粘合剂包含乙締基聚合物。
[0275] 16.根据条款15所述的方法，其中所述乙締基聚合物选自由W下组成的组：聚乙 締、聚丙締、聚异下締、聚下締、聚苯乙締、聚氯乙締、聚乙酸乙締醋、聚乙締醇W及有机娃酬 及其组合。
[0276] 17.根据条款15所述的方法，其中所述压敏粘合剂包含聚异下締或聚下締及其组 厶 1=1 O
[0277] 18.根据条款17所述的方法，其中所述压敏粘合剂包含饱和的聚下締。
[0278] 19.根据条款17所述的方法，其中所述压敏粘合剂包含不饱和的聚下締。
[0279] 20.根据条款1所述的方法，其中所述压敏粘合剂包含丙締酸聚合物、丙締酸醋共 聚物、丙締酸醋-乙酸乙締醋共聚物或聚丙締腊W及其组合。
[0280] 21.根据条款1所述的方法，其中所述压敏粘合剂包含非官能化的聚合物。
[0281] 22.根据条款21所述的方法，其中所述压敏粘合剂包含非官能化的丙締酸醋聚合 物。
[0282] 23.根据条款1所述的方法，其中所述压敏粘合剂包含簇酸或径基官能化的聚合物 W及其组合。
[0283] 24.根据条款23所述的方法，其中所述压敏粘合剂包含簇酸官能化的聚合物。
[0284] 25.根据条款24所述的方法，其中所述压敏粘合剂包含簇酸官能化的丙締酸醋聚 合物。
[0285] 26.根据条款23所述的方法，其中所述压敏粘合剂包含径基官能化的聚合物。
[0286] 27.根据条款26所述的方法，其中所述压敏粘合剂包含径基官能化的丙締酸醋聚 合物。
[0287] 28.根据条款1所述的方法，其中所述压敏粘合剂包含径基官能化的聚合物与簇酸 官能化的聚合物的混合物。
[0288] 29.根据条款28所述的方法，其中所述压敏粘合剂包含径基官能化的丙締酸醋聚 合物与簇酸官能化的丙締酸醋聚合物的混合物。
[0289] 30.根据条款1所述的方法，其中所述压敏粘合剂与W下各项大致上相同或选自由 W下各项组成的组：DuroJak?87-9301、Diiru-Tak?87-2353、Diiro-Tak液87-2510、 0un)-Tak@87-2516 和 Dm-O-Tak 饭 87-4287。Duro-T过 k衝87-2052、Duro-Tak潑 87-2194、 Duro-Tak愈 87-2677、Diiro-Tak?;87-201A、Duro-Tak汲87-2979 W 及 Duro-Tak饭 87-2074。
[0290] 31.根据条款1所述的方法，其中所述压敏粘合剂包含交联的聚乙締化咯烧酬或交 联的聚丙締酸。
[0291] 32.根据条款I所述的方法，其中所述经皮递送装置包括单层基质，所述单层基质 包含所述右旋美托咪晚组合物，所述单层基质被配制成将非镇静量的右旋美托咪晚递送至 所述受试者。
[0292] 33.根据条款1所述的方法，其中所述经皮递送装置被配置成递送所述右旋美托咪 晚组合物中的30%或更多的右旋美托咪晚。
[0293] 34.根据条款1所述的方法，其中所述经皮递送装置被配置成递送所述右旋美托咪 晚组合物中的50%或更多的右旋美托咪晚。
[0294] 35.根据条款1所述的方法，其中所述组合物中的右旋美托咪晚的量是3%w/w或更 少。
[02%] 36.根据条款1所述的方法，其中所述右旋美托咪晚组合物由右旋美托咪晚和所述 压敏粘合剂组成。
[0296] 37.-种用于针对戒断综合征治疗受试者的经皮递送装置，所述经皮递送装置包 括：
[0297] 被配制成将非镇静量的右旋美托咪晚递送至受试者的右旋美托咪晚组合物，其中 所述右旋美托咪晚组合物包含：
[029引右旋美托咪晚；W及
[0299] 压敏粘合剂；W及
[0300] 背衬层。
[0301] 38.根据条款37所述的经皮递送装置，其中所述右旋美托咪晚组合物被配制成将 右旋美托咪晚递送至受试者持续6小时或更长。
[0302] 39.根据条款37所述的经皮递送装置，其中所述右旋美托咪晚组合物被配制成将 右旋美托咪晚递送至受试者持续1天或更长。
[0303] 40.根据条款37所述的经皮递送装置，其中所述右旋美托咪晚组合物被配制成将 右旋美托咪晚递送至受试者持续7天或更长。
[0304] 41.根据条款37所述的经皮递送装置，其中所述组合物中的右旋美托咪晚的量是 20%w/w或更少。
[0305] 42.根据条款37所述的经皮递送装置，其中所述组合物中的右旋美托咪晚的量是 10%w/w或更少。
[0306] 43.根据条款37所述的经皮递送装置，其中所述右旋美托咪晚组合物包含饱和量 的右旋美托咪晚。
[0307] 44.根据条款37所述的经皮递送装置，其中所述右旋美托咪晚组合物包含过饱和 量的右旋美托咪晚。
[0308] 45.根据条款37所述的经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被配置成W约IOiig/ 天至约1000 iig/天范围内的速率将非镇静量的右旋美托咪晚递送至受试者。
[0309] 46.根据条款37所述的经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被配置成W约14扣 g/天至约30化g/天范围内的速率将非镇静量的右旋美托咪晚递送至受试者。
[0310] 47.根据条款37所述的经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被配置成W足W在 受试者中维持约0.0 lng/mL至约0.4ng/mL的平均血浆浓度的方式递送右旋美托咪晚。
[0311] 48.根据条款37所述的经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被配置成W足W在 受试者中维持不大于2或3的Ramsay评分分配的方式向所述受试者递送右旋美托咪晚。
[0312] 49.根据条款48所述的经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被配置成W足W维 持不大于2的Ramsay评分分配的方式向受试者递送右旋美托咪晚。
[0313] 50.根据条款48所述的经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被配置成W足W维 持不大于3的Ramsay评分分配的方式向受试者递送右旋美托咪晚。
[0314] 51.根据条款37所述的经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被配置成在延长的 时间段内将30%或更多的所述右旋美托咪晚递送至所述受试者。
[0315] 52.根据条款37所述的经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被配置成在延长的 时间段内将90%或更多的所述右旋美托咪晚递送至所述受试者。
[0316] 53.根据条款37所述的经皮递送装置，其中所述压敏粘合剂包含乙締基聚合物。
[0317] 54.根据条款53所述的经皮递送装置，其中所述乙締基聚合物选自由W下组成的 组：聚乙締、聚丙締、聚异下締、聚下締、聚苯乙締、聚氯乙締、聚乙酸乙締醋、聚乙締醇W及 有机娃酬及其组合。
[0318] 55.根据条款54所述的经皮递送装置，其中所述压敏粘合剂包含聚异下締或聚下 締W及其组合。
[0319] 56.根据条款55所述的经皮递送装置，其中所述压敏粘合剂包含饱和的聚下締。
[0320] 57.根据条款55所述的经皮递送装置，其中所述压敏粘合剂包含不饱和的聚下締。
[0321 ] 58.根据条款37所述的经皮递送装置，其中所述压敏粘合剂包含丙締酸聚合物、丙 締酸醋共聚物、丙締酸醋-乙酸乙締醋共聚物或聚丙締腊W及其组合。
[0322] 59.根据条款58所述的经皮递送装置，其中所述压敏粘合剂包含非官能化的聚合 物。
[0323] 60.根据条款59所述的经皮递送装置，其中所述压敏粘合剂包含非官能化的丙締 酸醋聚合物。
[0324] 61.根据条款58所述的经皮递送装置，其中所述压敏粘合剂包含簇酸或径基官能 化的聚合物W及其组合。
[0325] 62.根据条款61所述的经皮递送装置，其中所述压敏粘合剂包含簇酸官能化的聚 合物。
[0326] 63.根据条款62所述的经皮递送装置，其中所述压敏粘合剂包含簇酸官能化的丙 締酸醋聚合物。
[0327] 64.根据条款61所述的经皮递送装置，其中所述压敏粘合剂包含径基官能化的聚 合物。
[0328] 65.根据条款64所述的经皮递送装置，其中所述压敏粘合剂包含径基官能化的丙 締酸醋聚合物。
[0329] 66.根据条款58所述的经皮递送装置，其中所述压敏粘合剂包含径基官能化的聚 合物与簇酸官能化的聚合物的混合物。
[0330] 67.根据条款58所述的经皮递送装置，其中所述压敏粘合剂包含径基官能化的丙 締酸醋聚合物与簇酸官能化的丙締酸醋聚合物的混合物。
[0331] 68.根据条款37所述的经皮递送装置，其中所述压敏粘合剂与W下各项大致上相 同或选自由 W 下各项组成的组:DufO-Takt) 87-9301、Duro-Tak骇87-2353、Duro-Tak 饭 87- 2510、Duro-Tak愈87-2516、Duro-Tak液87-4287、Duro-Tak饭:87-2287、Duro-Tak饭87-2052、Duro-Tak?i87-2194、Duro-Tak?;87-2677、Duro-TTak?:87-20 IA、Duro-Tak? 87-2979? 及 Dui-O-Tak敏87-2074。
[0332] 69.根据条款37所述的经皮递送装置，其中所述压敏粘合剂包含交联的聚乙締化 咯烧酬或交联的聚丙締酸。
[0333] 70.根据条款37所述的经皮递送装置，其中所述右旋美托咪晚组合物包含聚乙締 化咯烧酬、PVP K90、乙酷丙酸、油酸、PGML、乳酸月桂醋或其混合物。
[0334] 71.根据条款37所述的经皮递送装置，其中所述经皮递送装置包括单层基质右旋 美托咪晚组合物。
[0335] 72.根据条款37所述的经皮递送装置，其中所述右旋美托咪晚组合物由右旋美托 咪晚和所述压敏粘合剂组成。
[0336] 73.-种试剂盒，其包括：
[0337] 两个或更多个经皮递送装置，其中每个经皮递送装置包括:被配制成将非镇静量 的右旋美托咪晚递送至受试者的右旋美托咪晚组合物，所述右旋美托咪晚组合物包含：右 旋美托咪晚；W及压敏粘合剂；W及背衬层。
[0338] 虽然为了清楚理解的目的，已经通过说明和实施例较详细地描述了上述发明，但 是对一般技术人员来说容易显而易见的是，根据本发明的教义，可W对其进行某些改变和 修改而不脱离所附权利要求书的精神或范围。
[0339] 因此，W上仅仅说明本发明的原理。应了解，本领域的技术人员将能够设想各种安 排，虽然运些安排未在本文中明确地描述或展示，但是它们体现了本发明的原理并且包括 在其精神和范围内。此外，本文所引用的所有实施例和条件语言主要意图帮助读者理解本 发明的原理和由发明人提供的促进技术的构想，并且应解释为不对此类特别引用的实施例 和条件构成限制。此外，本文中引述本发明的原理、方面和实施方案W及其特定实施例的所 有陈述均意图涵盖其结构等效物和功能等效物。此外，意图此类等效物包括目前已知的等 效物和未来开发出来的等效物，即不管结构如何，所开发的执行相同功能的任何元件。因 此，本发明的范围并非意图限于本文所示和描述的示例性实施方案。相反，本发明的范围和 精神由所附权利要求书体现。
【主权项】
1. 一种治疗受试者的戒断综合征的方法，所述方法包括向被诊断为具有所述戒断综合 征的非镇静受试者的皮肤表面施加经皮递送装置，所述经皮递送装置包括： 右旋美托咪啶组合物，所述右旋美托咪啶组合物包含： 右旋美托咪啶；以及 压敏粘合剂；以及 背衬层， 其中所述右旋美托咪啶组合物被配制成递送非镇静量的右旋美托咪啶以治疗所述受 试者的所述戒断综合征。2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述戒断综合征选自由以下组成的组:酒精戒断综 合征、苯并二氮杂草戒断综合征、阿片样物质成瘾、大麻戒断综合征、新生儿戒断综合征、烟 碱戒断综合征、抗抑郁剂戒断综合征。3. 根据权利要求2所述的方法，其中所述戒断综合征是阿片样物质成瘾。4. 根据权利要求2所述的方法，其中所述戒断综合征是酒精戒断综合征。5. 根据权利要求2所述的方法，其中所述戒断综合征是苯并二氮杂草戒断综合征。6. 根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者递送非镇静量的右旋 美托咪啶持续1天或更长。7. 根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者递送非镇静量的右旋 美托咪啶持续3天或更长。8. 根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者递送非镇静量的右旋 美托咪啶持续7天或更长。9. 根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括以足以在所述受试者中维持不大于3 的Ramsay评分的方式向所述受试者递送非镇静量的右旋美托咪啶。10. 根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括以足以在所述受试者中维持不大于 2的Ramsay评分的方式向所述受试者递送非镇静量的右旋美托咪啶。11. 根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者是警觉的且能够对口头指令有反应。12. 根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括用所述经皮递送装置以约5yg/天至 约500yg/天范围内的速率向所述受试者递送右旋美托咪啶。13. 根据权利要求1所述的方法，其中所述压敏粘合剂包含乙烯基聚合物。14. 一种经皮递送装置，所述经皮递送装置被配置用于根据权利要求1至13中任一项的 方法中。15. -种试剂盒，所述试剂盒包括被配置用于根据权利要求1至13中任一项的方法中的 两个或更多个经皮递送装置。
【专利摘要】本发明的各方面包括通过施加经皮递送装置治疗戒断综合征的方法，所述经皮递送装置含有被配制为将非镇静量的右旋美托咪啶递送至被诊断为具有戒断综合征的受试者的右旋美托咪啶组合物。在实践根据某些实施方案的方法中，具有右旋美托咪啶组合物的经皮递送装置被施加至受试者并且以足以递送非镇静量的右旋美托咪啶以治疗所述受试者的戒断综合征的方式维持与所述受试者相接触。还提供被配置成递送足以用于实践主题方法的非镇静量的右旋美托咪啶的经皮递送装置以及含有所述经皮递送装置的试剂盒。
【IPC分类】A61P25/36, A61K31/417, A61K31/415, A61K9/70
【公开号】CN105682650
【申请号】
【发明人】阿德查拉·蓬皮拉帕特, 阿米特·杰恩, 布雷特·伯纳, 温建业, 首藤十太郎
【申请人】帝国制药美国公司
【公开日】2016年6月15日
【申请日】2014年10月3日