用于使用非镇静性右旋美托咪啶经皮组合物治疗戒断综合征的方法和组合物的利记博彩app

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【专利说明】用于使用非镇静性右旋美托咪暗经皮组合物治疗戒断综合征 的方法和组合物
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 按照美国法典第35篇第119条(e)款，本申请要求2013年10月7日提交的美国临时 申请序列号61/887,871的提交日期的优先权，所述申请的公开内容W引用的方式并入本 文。
[0003] 引言
[0004] 戒断综合征是停止或减少使用已经重复服用（通常持续延长的时期或W高剂量） 的生理活性(例如精神活性)物质时发生的一组症状。戒断综合征通常伴有生理性病害的迹 象。戒断综合征的发作和过程是有时间限制的，并且与就在停止或减少使用之前正在服用 的物质和剂量的类型相关。多次，戒断综合征的特征是急性中毒的那些特征的相反，例如像 震颤、出汗、焦虑、躁动、抑郁、恶屯、、不适、檐妄、疼痛、肌肉抽摇、知觉扭曲、腹部疫李W及屯、 理的相对不稳定。在临床上戒断综合征的管理包括镇静诱导剂量的镇静剂或催眠药W及身 体约束W控制精神错乱、檐妄、精神病W及躁动。
[0005] 右旋美托咪晚是美托咪晚的S-对映体并且是用作重症监护病房中的镇静药物且 由麻醉师用于需要针对手术或短期程序的镇静的插管或非插管患者的02肾上腺素能受体 的躁动剂。02肾上腺素能受体是与包含=个高度同源的亚型的Gi异=聚体G蛋白相关的G蛋 白偶联受体，包括日23、日化和日2。肾上腺素能受体。曰2-肾上腺素能受体的躁动剂通过对中枢神 经系统的作用牵设在镇静、肌肉松弛和镇痛中。
[0006] 右旋美托咪晚在临床上用作通过胃肠外、静脉和口服施用的镇静剂，并且因此需 要医院的专业医护人员的密切监督。右旋美托咪晚目前在临床(例如医院）中用于插管或机 械通气受试者的镇静W及用于非插管受试者的镇静作为在手术、射线照相术或诊断程序期 间的监测麻醉的一部分。右旋美托咪晚还被批准用于在非插管受试者中连续静脉内输注， 因为它不会不利地影响呼吸。
[0007] 概述
[000引本发明的各方面包括通过施加经皮递送装置治疗戒断综合征的方法，所述经皮递 送装置含有被配制为将非镇静量的右旋美托咪晚递送至被诊断为具有戒断综合征的受试 者的右旋美托咪晚组合物。在实践根据某些实施方案的方法中，具有右旋美托咪晚组合物 的经皮递送装置被施加至受试者并且W足W递送非镇静量的右旋美托咪晚W治疗所述受 试者的戒断综合征的方式维持与所述受试者相接触。还提供被配置成递送足W用于实践主 题方法的非镇静量的右旋美托咪晚的经皮递送装置W及含有所述经皮递送装置的试剂盒。
[0009] 附图简述
[0010] 图1示出根据一个实施方案，随具有聚异下締/聚下締和交联的聚乙締化咯烧酬粘 合剂的右旋美托咪晚经皮组合物的经皮递送装置施加时间变化的平均右旋美托咪晚流量 的曲线的实例。
[0011] 图2A示出根据一个实施方案随时间推移的累积右旋美托咪晚递送量的实例。图2B 示出根据一个实施方案，随具有非官能化的丙締酸醋粘合剂的右旋美托咪晚经皮组合物的 经皮递送装置施加时间变化的平均右旋美托咪晚流量的曲线的实例。图2C示出根据一个实 施方案随时间推移的右旋美托咪晚利用的实例。
[0012] 图3示出根据一个实施方案，随具有非官能化的丙締酸醋粘合剂的右旋美托咪晚 经皮组合物的经皮递送装置施加时间变化的平均右旋美托咪晚流量的曲线的实例。
[0013] 图4示出根据一个实施方案，随具有含有乙酸乙締醋的径基官能化的丙締酸醋粘 合剂的右旋美托咪晚经皮组合物的经皮递送装置施加时间变化的平均右旋美托咪晚流量 的曲线的实例。
[0014] 图5示出根据另一个实施方案，随具有径基官能化的丙締酸醋粘合剂的右旋美托 咪晚经皮组合物的经皮递送装置施加时间变化的平均右旋美托咪晚流量的曲线的实例。
[0015] 图6示出根据另一个实施方案，随具有径基官能化的丙締酸醋粘合剂和含有乙酸 乙締醋的径基官能化的丙締酸醋粘合剂的右旋美托咪晚经皮组合物的经皮递送装置施加 时间变化的平均右旋美托咪晚流量的曲线的实例。
[0016] 图7A-7B示出根据一个实施方案，随具有非官能化的丙締酸醋粘合剂、径基官能化 的丙締酸醋粘合剂和含有乙酸乙締醋的径基官能化的丙締酸醋粘合剂的右旋美托咪晚经 皮组合物的经皮递送装置施加时间变化的平均右旋美托咪晚流量的曲线的实例。
[0017] 图8示出根据另一个实施方案，随具有簇酸官能化的丙締酸醋粘合剂的右旋美托 咪晚经皮组合物的经皮递送装置施加时间变化的平均右旋美托咪晚流量的曲线的实例。
[0018] 图9示出根据另一个实施方案，随具有含有乙酸乙締醋的具有簇基和径基作为官 能团的丙締酸粘合剂的右旋美托咪晚经皮组合物的经皮递送装置施加时间变化的平均右 旋美托咪晚流量的曲线的实例。
[0019] 图10示出根据一个实施方案，随具有聚异下締/聚下締粘合剂与簇酸官能化的丙 締酸醋粘合剂的右旋美托咪晚经皮组合物的经皮递送装置施加时间变化的平均右旋美托 咪晚流量的曲线的实例。
[0020] 图11示出根据一个实施方案，随具有聚异下締/聚下締粘合剂与增溶剂乙酷丙酸 的右旋美托咪晚经皮组合物的经皮递送装置施加时间变化的平均右旋美托咪晚流量的曲 线的实例。
[0021] 图12示出根据一个实施方案，随具有聚异下締/聚下締粘合剂与增溶剂乳酸月桂 醋的右旋美托咪晚经皮组合物的经皮递送装置施加时间变化的平均右旋美托咪晚流量的 曲线的实例。
[0022] 图13示出根据一个实施方案，随具有聚异下締/聚下締粘合剂与增溶剂丙二醇单 月桂酸醋的右旋美托咪晚经皮组合物的经皮递送装置施加时间变化的平均右旋美托咪晚 流量的曲线的实例。
[0023] 图14A示出根据一个实施方案，随具有含有乙酸乙締醋的径基官能化的丙締酸醋 粘合剂与乙酷丙酸的右旋美托咪晚经皮组合物的经皮递送装置施加时间变化的平均右旋 美托咪晚流量的曲线的实例。
[0024] 图14B示出根据一个实施方案，随具有含有乙酸乙締醋的径基官能化的丙締酸醋 粘合剂与聚乙締化咯烧酬的右旋美托咪晚经皮组合物的经皮递送装置施加时间变化的平 均右旋美托咪晚流量的曲线的实例。
[0025] 图14C示出根据一个实施方案，随具有含有乙酸乙締醋的径基官能化的丙締酸醋 粘合剂与簇酸官能化的丙締酸醋粘合剂的右旋美托咪晚经皮组合物的经皮递送装置施加 时间变化的平均右旋美托咪晚流量的曲线的实例。
[0026] 图15示出根据一个实施方案，随在乙酷丙酸、油酸或簇酸官能化的丙締酸醋粘合 剂不存在和存在下具有丙締酸醋压敏粘合剂的右旋美托咪晚经皮组合物的经皮递送装置 施加时间变化的平均右旋美托咪晚流量的曲线的实例。
[0027] 图16示出根据另一个实施方案，随具有含有乙酸乙締醋的径基官能化的丙締酸醋 粘合剂与簇酸官能化的丙締酸醋粘合剂的右旋美托咪晚经皮组合物的经皮递送装置施加 时间变化的平均右旋美托咪晚流量的曲线的实例。
[0028] 图17示出根据另一个实施方案，随具有含有乙酸乙締醋的径基官能化的丙締酸醋 粘合剂与油酸或簇酸官能化的丙締酸醋粘合剂的右旋美托咪晚经皮组合物的经皮递送装 置施加时间变化的平均右旋美托咪晚流量的曲线的实例。
[0029] 图18示出根据另一个实施方案，随具有含有乙酸乙締醋的径基官能化的丙締酸醋 粘合剂与增溶剂如簇酸官能化的丙締酸醋粘合剂、乳酸月桂醋或油酸的右旋美托咪晚经皮 组合物的经皮递送装置施加时间变化的平均右旋美托咪晚流量的曲线的实例。
[0030] 图19示出来自各种制剂的相对于时间的平均右旋美托咪晚体外皮肤流量。
[0031] 图20和21示出来自各种制剂的在两种不同皮肤样品上的流量。
[0032] 详述
[0033] 本发明的方面包括通过施加经皮递送装置治疗戒断综合征的方法，所述经皮递送 装置含有被配制为将非镇静量的右旋美托咪晚递送至被诊断为具有戒断综合征的受试者 的右旋美托咪晚组合物。在实践根据某些实施方案的方法中，具有右旋美托咪晚组合物的 经皮递送装置被施加至受试者并且W足W递送非镇静量的右旋美托咪晚W治疗所述受试 者的戒断综合征的方式维持与所述受试者相接触。还提供被配置成递送足W用于实践主题 方法的非镇静量的右旋美托咪晚的经皮递送装置W及含有所述经皮递送装置的试剂盒。
[0034] 在更详细地描述本发明之前，应理解本发明不限于所描述的特定实施方案，因为 此类实施方案当然可变化。还应理解，本文所用的术语仅为出于描述特定实施方案的目的， 并且不意图为限制性的，因为本发明的范围将仅受所附权利要求书限制。
[0035] 在提供值的范围的情况下，应理解除非上下文另外清楚指示，否则本发明内涵盖 所述范围的上限与下限之间的各插入值(至下限单位的十分之一）W及在所陈述范围内的 任何其他陈述值或插入值。运些较小范围的上限和下限可独立地被包括在运些较小范围内 并且也涵盖于本发明内，从属于所陈述范围内的任何特定排除的限值。在所陈述范围包括 所述限值中的一个或两个的情况下，本发明中还包括排除那些所包括的限值中的任一个或 两个的范围。
[0036] 本文中提供的某些范围中数值前面有术语"约"。术语"约"在本文用于准确地指示 它后面的确切数字W及与此术语后面的数字接近或近似的数字。在确定数值是接近还是近 似具体列举的数值时，接近或近似的未列举的数值可W是在其出现的上下文中提供与具体 列举的数值大致等同的数值。
[0037] 除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属领域 中的普通技术人员通常理解的相同的含义。虽然与本文中所述的那些方法和材料相似或相 等的任何方法和材料也可用于实践或测试本发明，但是现在描述代表性例示方法和材料。
[0038] 本说明书中所引用的所有公布和专利均W引用的方式并入本文中，就如同各个别 公布或专利特定地且个别地被指示为W引用的方式并入，并且W引用的方式并入本文中W 公开并且描述引用所述公布时所设及的方法和/或材料。对任何公布的引用都是针对其在 申请日之前的公开内容并且不应被解释为承认本发明由于先前发明而无权先于所述公布。 此外，所提供的公布日期可能不同于可能需要独立确认的实际公布日期。
[0039] 应注意，如本文中和所附权利要求书中所用，除非上下文另外清楚指示，否则单数 形式"一个"、"一种"和"所述"包括复数个指示物。此外应注意，可起草权利要求书W排除任 何可选要素。因而，对于使用如"唯一"、"仅"等与权利要求书要素的叙述相关的排他性术语 或使用"负面"限制来说，运一陈述意图起到前提基础的作用。
[0040] 本领域技术人员在阅读本公开时将显而易见的是，本文所描述且说明的各个个别 实施方案具有离散的组分和特征，所述组分和特征可容易地与任何其他若干实施方案的特 征分离或组合而不偏离本发明的范围或精神。任何所陈述方法均可W所陈述事件的顺序或 W逻辑上可能的任何其他顺序进行。
[0041] 在进一步描述本发明的各种实施方案中，首先更详细地综述用于将具有右旋美托 咪晚组合物的经皮递送装置施加至被诊断为具有戒断综合征的受试者并且W足W将非镇 静量的右旋美托咪晚递送至所述受试者的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者相接 触的方法。接着，描述适合用于实践主题方法的经皮递送装置。然后综述包括目标经皮递送 装置的试剂盒。
[0042] 用具有被配制为递送非镇静量的右旋美托咪晚的右旋美托咪晚组合物的经皮递 送装置治疗戒断综合征的方法
[0043] 本发明的各方面包括通过施加经皮递送装置治疗戒断综合征的方法，所述经皮递 送装置含有被配制为将非镇静量的右旋美托咪晚递送至被诊断为具有戒断综合征的受试 者的右旋美托咪晚组合物。在实践根据本发明的实施方案的方法中，具有右旋美托咪晚组 合物的经皮递送装置被施加至受试者并且W足W将非镇静量的右旋美托咪晚递送至所述 受试者的方式维持与所述受试者相接触。术语"经皮"在其常规意义上用于指活性剂（即药 物)被递送穿过皮肤(例如局部施用)或粘膜W用于系统分布的施用途径。因而，如本文所述 的经皮右旋美托咪晚组合物包括通过皮下组织、真皮和表皮，包括角质层、生发层、棘层W 及基底层中的一个或多个递送至受试者的组合物。因此，含有经皮右旋美托咪晚组合物的 延长的经皮递送装置可被施加在任何方便的位置处，例如像手臂、腿、臀部、腹部、背部、颈 部、阴囊、阴道、面部、耳朵后面、经颊W及舌下。在描述本发明的方法时，术语"受试者"意指 经皮组合物所施加至且维持相接触的人或生物体。因而，本发明的受试者可包括但不限于 哺乳动物，例如，人和其他灵长类动物，如黑猩猩W及其他猿和猴物种等，其中在某些实施 方案中受试者是人。术语受试者还意指包括任何年龄、体重或其他身体特征的人或生物体， 其中受试者可W是成人、儿童、幼儿或新生儿。
[0044] 经皮施用右旋美托咪晚可W是被动或主动。"被动"运输意指右旋美托咪晚组合物 在不存在所施加能量(例如，摩擦或热量)的情况下被递送穿过皮肤或粘膜并且主要依赖于 屏障(例如，皮肤或粘膜)的渗透性且通过递送赌。然而，根据某些实施方案的经皮施用还可 包括右旋美托咪晚组合物主动运输穿过皮肤或粘膜。主动运输可W是足W结合所施加的能 量将组合物运输穿过皮肤或粘膜的任何方便的方案并且可包括但不限于微型针递送、易化 扩散、电化学产生的梯度、离子电渗系统，W及其他方案。
[0045] 在本发明的实施方案中，方法包括将具有右旋美托咪晚组合物的经皮递送装置施 加至被诊断为具有戒断综合征的受试者并且W足W将非镇静量的右旋美托咪晚递送至所 述受试者的方式维持所述经皮递送装置与所述受试者相接触。"非镇静"意指右旋美托咪晚 组合物被配制成将不会造成受试者的完全镇静的量的右旋美托咪晚递送至受试者。换言 之，受试者在将右旋美托咪晚经皮施用至所述受试者的整个时间过程中保持神志清醒且有 反应。在某些实例中，在施用右旋美托咪晚经皮组合物的过程中，受试者保持处于合作、定 向和安宁状态。在其他实例中，在施用右旋美托咪晚经皮组合物的过程中，受试者保持警觉 且能够对指令(例如，口头或书面指令)有反应。在其他实例中，在施用右旋美托咪晚经皮组 合物的过程中，受试者处于警觉、合作、定向和安宁状态且能够对指令(例如，口头或书面指 令)有反应。
[0046] 用于测定镇静水平的适合的方案可包括但不限于Ramsay镇静评分、Vancouver镇 静恢复评分、由Cook和化Ima修改的Glasgow昏迷评分、舒适评分、New Sheffield镇静评分、 镇静-躁动评分、W及运动活动评价评分(Motor Activity Assessment Scale), W及用于 测定镇静水平的其他方便的方案。
[0047] 在一些实施方案中，方法还可包括评价受试者的镇静水平W测定反应性或认知或 运动活动的任何减少是否由于施用被配制成递送非镇静量的右旋美托咪晚的经皮递送装 置引起。镇静水平可通过任何方便的方案评价，如用W上所提及的那些方案。在某些实施方 案中，使用Ramsey镇静评分（如Ramsay等人Controlled sedation with alphaxalone-alphadolone ,British Med Jou;rnall974; 2:656-659中所公开，其公开内容 W 引用的方式 并入本文)评价镇静水平。例如，每个受试者可通过有资格的专业医护人员评价并且根据W 下总结的Rams ey镇静评分针对镇静水平分配评分。
[004引 Ramsay镇静评分
[0050] 在一些实施方案中，在施用主题右旋美托咪晚经皮组合物期间，评价受试者的镇 静水平并且将受试者分配4或更少的Ramsey评分，如3或更少的Ramsey评分，如2或更少的 Rams巧评分，并且包括其中受试者被分配1的Rams巧评分。在某些实例中，在施用右旋美托 咪晚经皮组合物过程中，受试者对轻叩眉间或大听觉刺激表现出敏捷反应。在其他实例中， 在施用右旋美托咪晚经皮组合物过程中，受试者对口头指令有反应。在其他实例中，在施用 右旋美托咪晚经皮组合物的过程中，受试者合作、定向和安宁。在其他实例中，在施用右旋 美托咪晚经皮组合物的过程中，受试者焦虑、躁动或焦躁不安。
[0051] 可在所述方法期间的任何时间处评价受试者的镇静水平。在一些实例中，在定期 间隔，例如每0.2 5小时、每0.5小时、每I小时、每2小时、每4小时或一些其他间隔维持延长的 经皮递送装置与受试者相接触时评价镇静水平。例如，可在维持经皮递送装置与受试者相 接触时，如在将所述经皮递送装置施加至所述受试者之后15分钟、在施加所述经皮递送装 置之后30分钟、在施加所述经皮递送装置之后1小时、在施加所述经皮递送装置之后2小时、 在施加所述经皮递送装置之后4小时，包括在施加经皮递送装置之后8小时评价镇静水平。
[0052] 可在剂量间隔期间一次或多次，如在剂量间隔之前、期间或之后2次或更多次、如3 次或更多次、包括5次或更多次评价受试者的镇静水平。可在剂量间隔期间评价受试者的次 数的上限在一些实例中是10次或更少次，如7次或更少次，如5次或更少次，如3次或更少次 且包括2次或更少次。在某些实施方案中，可在剂量间隔期间评价的次数在如2次至10次、如 3次至9次、如4次至8次且包括5次至7次的范围内。
[0053] 在某些实施方案中，可在维持经皮递送装置与受试者相接触的整个时间过程中监 测镇静水平，如通过屯、率监测器、呼吸监测器或通过视觉观察，包括在视频监测器帮助下监 测。
[0054] 在一些实施方案中，所治疗的受试者处于非镇静状态，并且是清醒、警觉、定向、相 干的，且能够对口头或书面指令(包括问题或要求)有反应。例如，当施用开始时，受试者可 处于非镇静状态。在其他实施方案中，受试者当施用开始时处于非镇静状态并且在一个或 多个剂量间隔过程中（即目标右旋美托咪晚经皮递送装置与受试者维持相接触的时间段） 保持处于非镇静状态。在其他实施方案中，受试者在施用开始时处于非镇静状态并且在整 个治疗方案过程中保持处于非镇静状态。
[0055] 如W上所总结，在实践根据本发明的实施方案的方法中，具有右旋美托咪晚组合 物的经皮递送装置被施加至受试者并且W足W递送非镇静量的右旋美托咪晚W治疗所述 受试者的戒断综合征的方式维持与所述受试者相接触。术语"戒断综合征"在其常规意义上 用于指在停止或减少使用已经重复服用(通常持续延长的时期或W高剂量）的生理活性(例 如精神活性)物质时发生的一组症状。戒断可W是生理依赖性，如其中身体已调整至将所述 物质并入正常功能，从而产生受试者的增加的戒断耐受性和感受。同样，戒断综合征还可W 是屯、理的，如其中依赖性是行为成癒。根据本发明的实施方案的戒断综合征可包括但不限 于，酒精戒断综合征、苯并二氮杂草戒断综合征、阿片样物质成癒、大麻戒断综合征、新生儿 戒断综合征、烟碱戒断综合征W及抗抑郁剂(例如，选择性血清素再摄取抑制剂)戒断综合 征。
[0056] 在某些实施方案中，方法包括针对酒精戒断综合征治疗受试者。
[0化7]在其他实施方案中，方法包括针对苯并二氮杂罩戒断综合征治疗受试者。术语"苯 并二氮杂草"在其常规意义上用于指通过增强GABAa受体处的丫-氨基下酸(GABA)来施加药 理作用的具有稠合的苯和二氮杂草环结构的一类精神活性药物。示例性苯并二氮杂草包 括但不限于，阿普挫仑(Alpraz01 am)、漠他西尼（Bretazeni 1)、漠西泮（Bromaz邱am)、漠替 挫仑（BrotiZOlam)、利眠宁（ChIordiazepoxide )、西诺西泮（Cino Iazepam)、氯己占 (Clobazam)、氯硝西泮（Clonaz邱am)、氯拉罩酸（Cloraz邱ate)、氯嚷西泮（Clotiazepam)、 氯嗯挫仑（Cloxazolam)、地洛西泮（DeIorazepam)、地西泮（Diazepam)、DMCM(6,7-二甲氧 基-4-乙基-0-R卡嘟-3-甲酸甲醋）、艾司挫仑化stazolam)、厄挫匹隆巧szopiclone)、依替挫 仑化tizolam)、氯氣草乙醋化thyl Iof Iazepate)、氣马西尼（Flumazenil )、氣硝西泮 (Flunitrazepam)、5-(2-漠苯基）-7-氣-IH-苯并[e] [ I，4]二氮杂-2(3H)-酬、氣西泮 (Flurazepam)、氣托西泮化Iutoprazepam)、哈拉西泮巧alazepam)、凯他挫仑化etazolam)、 氯普挫仑化oprazolam)、劳拉西泮化orazepam)、氯甲西泮化ormetazepam)、美达西泮 (Medazepam)、咪达挫仑（Midazolam)、硝甲西泮（化me tazepam)、硝西泮（化traz邱am)、去甲 西泮（Nordazepam)、奥沙西泮（Oxaz邱am)、芬纳西泮（Phenazepam)、匹那西泮（Pinazepam)、 普拉西泮（Prazepam)、普瑞西泮（Premazepam)、Pyrazolam、夸西泮（Quazepam)、替马西泮 (Temaz邱am)、四氨西泮（Tetraz邱am)、S挫仑（Triazolam)、扎来普隆（Zaleplon)、挫[I比坦 (Zolpidem)、佐匹克隆（Zopiclone)，W及其他苯并二氮杂罩。
[0058] 在某些实施方案中，方法包括针对阿片样物质成癒治疗受试者。术语"阿片样物质 成癒"在其常规意义上用于指W下医疗诊断，其特征在于受试者不能停止使用来自阿片类 化合物的化合物，即使当持续使用将对受试者产生不利生理或屯、理作用时。根据本发明的 实施方案的阿片样物质成癒可W是生理依赖性，如其中身体已调整至将阿片并样物质入正 常功能，从而产生受试者的增加的阿片样物质戒断耐受性和感受。同样，阿片样物质成癒还 可W是屯、理的，如其中阿片样物质依赖性是行为成癒。
[0059] 术语"阿片样物质"在本文中在其常规意义上用于指通过在阿片样物质受体（即， y、K和阿片样物质受体)处的相互作用施加药理作用的天然存在的或合成的化学物质。在某 些实施方案中，阿片样物质是生物合成的苄基异哇嘟生物碱并且可W是阿片样物质受体激 动剂、括抗剂和反向激动剂。示例性阿片样物质可包括但不限于可待因、吗啡、东磐粟碱、伪 吗啡、蒂己因、14-径基吗啡、2,4-二硝基苯基吗啡、6-甲基二氨吗啡、6-亚甲基二氨脱氧吗 啡、6-乙酷基二氨吗啡、叠氮吗啡、氯代纳曲胺、chloroxymorphamine、地索吗啡(二氨脱氧 吗啡）、二氨吗啡、乙基二氨吗啡、氨吗啡醇、甲地索啡、N-苯乙基去甲吗啡、RAM-378、6-烟酷 二氨吗啡、乙酷丙酷吗啡、二乙酷二氨吗啡(二氨海洛因、乙酷吗啡醇）、二下酷吗啡、二苯甲 酷吗啡、二甲酯吗啡、二丙酷吗啡、海洛因（二乙