目标单层基质的厚 度可变化，在一些实例中厚度在10至260微米，如15至250微米、如25至225微米、如50至200 微米、如75至175微米且包括20至130微米如35至110微米的范围内。
[0124] 主题经皮递送装置的大小可变化，在一些实例中大小被设定为覆盖受试者上的整 个施加部位。因而，经皮递送装置可具有在1至100cm，如1至60cm范围内的长度和在1至 100cm，如1至60cm范围内的宽度。因而，经皮递送装置的面积可在4cm 2至10,000cm2,如5cm2 至1000cm2、如IOcm2至100cm2、如15cm2至50cm 2且包括20cm2至40cm2的范围内。在某些实施方 案中，经皮递送装置的大小被设定为具有30cm 2的面积。在某些实例中，所述经皮递送装置 不溶于水。不溶于水意指所述经皮递送装置可浸入水中持续1天或更长的时间段，如1周或 更长，包括1个月或更长，并且表现出很少的溶解(如果有的话），例如，无可观察到的溶解。
[0125] 在某些实施方案中，如上所述的经皮递送装置还包括覆盖背衬层。覆盖背衬可W 是柔性的，如W使得所述覆盖背衬能够与受试者上的所需施加部位进行紧密接触。覆盖背 衬可从不会吸收右旋美托咪晚且不允许右旋美托咪晚从基质浸出的材料制成。目标覆盖背 衬层可包括但不限于非织造织物、织造织物、薄膜(包括片材）、多孔体、泡沫体、纸、通过在 非织造织物或织造织物上层压薄膜获得的复合材料W及其组合。
[0126] 非织造织物可包括聚締控树脂，如聚乙締和聚丙締;聚醋树脂，如聚对苯二甲酸乙 二醇醋、聚对苯二甲酸下二醇醋和聚糞二甲酸乙二醇醋；人造丝、聚酷胺、聚（醋酸）、聚氨 醋、聚丙締酸树脂、聚乙締醇、苯乙締-异戊二締-苯乙締共聚物，W及苯乙締-乙締-丙締-苯 乙締共聚物;及其组合。织物可包括棉花、人造丝、聚丙締酸树脂、聚醋树脂、聚乙締醇W及 其组合。薄膜可包括聚締控树脂，如聚乙締和聚丙締;聚丙締酸树脂，如聚甲基丙締酸甲醋 和聚甲基丙締酸乙醋;聚醋树脂，如聚对苯二甲酸乙二醇醋、聚对苯二甲酸下二醇醋和聚糞 二甲酸乙二醇醋；此外，还有玻璃纸、聚乙締醇、乙締-乙締醇共聚物、聚氯乙締、聚苯乙締、 聚氨醋、聚丙締腊、氣树脂、苯乙締-异戊二締-苯乙締共聚物、下苯橡胶、聚下二締、乙締-乙 酸乙締醋共聚物、聚酷胺W及聚讽;及其组合。纸可包括浸溃纸、涂覆纸、无木纸、牛皮纸、日 本纸、玻璃纸、合成纸W及其组合。
[0127] 取决于剂量间隔和所需的祀剂量，覆盖背衬的大小可变化，并且在一些实例中大 小被设定为覆盖受试者上的整个施加部位。因而，背衬层可具有在2至100cm，如4至60cm范 围内的长度和在2至100cm，如4至60cm范围内的宽度。在某些实例中，覆盖背衬层可不溶于 水。不溶于水意指背衬层可浸入水中持续1天或更长的时间段，如1周或更长，包括1个月或 更长，并且表现出很少的溶解(如果有的话），例如，无可观察到的溶解。
[0128] 具有根据本发明的实施方案的右旋美托咪晚组合物的经皮递送装置对受试者的 施加部位处的皮肤无刺激。皮肤刺激在本文中在其一般意义上是指不利作用、变色或对皮 肤的损伤，例如像发红、疼痛、肿胀或干燥。因而，在用主题经皮递送装置实践方法中，皮肤 的质量保持正常并且经皮递送在整个剂量间隔过程中是一致的。
[0129] 在一些实施方案中，评价皮肤刺激W确定在施加部位处的皮肤的质量和颜色并且 确定任何损伤、疼痛、肿胀或干燥是否由于维持经皮组合物与受试者相接触而产生。可通过 任何方便的方案，例如像使用化ai Ze评分来针对刺激评价皮肤，如在化ai Ze，J . H .， Appraisal of the Safety of Chemicals in Foods,Drugs and Cosmetics,第46-49页， The Association of Food and Drug Officials of the United States:Austin,Texas 中所公开，所述文献的公开内容^引用的方式并入本文。具体地说，可针对红斑或水肿评价 经皮施加部位处的皮肤。例如，可基于视觉观察或触诊来分配红斑和水肿的等级：
[0130] 红斑:0 =无可见的发红；1=非常轻微的发红(仅可感知的）；2二轻微但清晰的发 红;3 =中等强度发红;4 =严重红斑(皮肤的深红色变色)5二焦挪形成
[0131] 水肿:0 =无可见反应或肿胀；1 =非常轻微的水肿(仅可感知的肿胀）；2 =轻微水 肿（区域的角部由于肿胀而轮廓分明）；3 =中度水肿(达Imm肿胀M =严重水肿(超过Imm肿 胀)。
[0132] 可在主题方法期间的任何时间针对皮肤刺激评价施加部位。在一些实例中，在维 持经皮递送装置与受试者相接触时通过在定期间隔，例如每0.25小时、每0.5小时、每1小 时、每2小时、每4小时、每12小时、每24小时、包括每72小时或一些其他间隔观察或触诊皮肤 来针对刺激评价皮肤。例如，可在维持经皮递送装置与受试者相接触时，如在将经皮递送装 置施加至受试者之后15分钟、在施加经皮递送装置之后30分钟、在施加经皮递送装置之后1 小时、在施加经皮递送装置之后2小时、在施加经皮递送装置之后4小时、在施加经皮递送装 置之后8小时、在施加经皮递送装置之后12小时、在施加经皮递送装置之后24小时、在施加 经皮递送装置之后48小时、在施加经皮递送装置之后72小时、在施加经皮递送装置之后76 小时、在施加经皮递送装置之后80小时、在施加经皮递送装置之后84小时、在施加经皮递送 装置之后96小时、在施加经皮递送装置之后120小时、包括在施加经皮递送装置之后168小 时针对皮肤刺激评价施加部位。
[0133] 在其他实施方案中，在已经去除经皮递送装置与受试者的接触之后针对皮肤刺激 评价经皮施加部位。例如，可在去除经皮递送装置之后30分钟，如在去除经皮递送装置之后 1小时、如在去除经皮递送装置之后2小时、如在去除经皮递送装置之后4小时、如在去除经 皮递送装置之后8小时、如在去除经皮递送装置之后12小时、如在去除经皮递送装置之后24 小时、如在去除经皮递送装置之后48小时、包括在去除经皮递送装置之后72小时针对皮肤 刺激评价施加部位。
[0134] 在一些实施方案中，在将经皮递送装置施加至受试者之前针对皮肤刺激评价经皮 施加部位，W便记录在开始剂量间隔之前的皮肤颜色和纹理。例如，可在施加经皮递送装置 之前5分钟，如10分钟、如30分钟、如60分钟、如120分钟、如240分钟且包括在施加经皮递送 装置之前480分钟针对皮肤刺激评价施加部位。在方法包括顺序施加的多个剂量间隔的情 况下，可在去除每个经皮递送装置之后且在施加随后经皮递送装置之前针对皮肤刺激评价 施加部位。例如，当去除第一经皮递送装置时，可在去除之后2小时、24小时和48小时且在施 加第二经皮递送装置之前针对皮肤刺激评价施加部位。随后经皮递送装置可在针对刺激评 价皮肤之后立即施加至先前施加部位，或可在针对刺激评价皮肤之后的预定时间，如在针 对刺激评价皮肤之后4小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时或 168小时之后施加。
[0135] 可在剂量间隔之前、期间或之后一次或多次，如2次或更多次、如3次或更多次，包 括在剂量间隔之前、期间或之后5次或更多次针对皮肤刺激评价施加部位。可在剂量间隔之 前、期间或之后针对皮肤刺激评价施加部位的次数的上限在一些实例中是10次或更少次， 如7次或更少次，如5次或更少次，如3次或更少次且包括2次或更少次。在某些实施方案中， 可在剂量间隔之前、期间或之后针对皮肤刺激评价施加部位的次数在如2次至10次、如3次 至9次、如4次至8次且包括5次至7次的范围内。在某些实施方案中，可在维持经皮递送装置 与受试者相接触的整个时间过程中监测(如通过视频监测)皮肤刺激。
[0136] 试剂盒
[0137] 还提供用于实践本文所述的某些方法的试剂盒。在某些实施方案中，所述试剂盒 包括一个或多个含有右旋美托咪晚组合物的经皮递送装置，所述右旋美托咪晚组合物具有 一定量的右旋美托咪晚和压敏粘合剂，如上所述。在某些实施方案中，所述试剂盒包括如上 所述的粘合剂覆盖物。在包括两个或更多个主题经皮递送装置的给定的试剂盒中，所述组 合物可单独地包装或存在于共同的容器内。
[0138] 在某些实施方案中，所述试剂盒将进一步包括用于实践主题方法的说明书或用于 获得主题方法的手段(例如，引导使用者至提供所述说明书的网页的网站URL)，其中运些说 明书可被打印在基材上，其中所述基材可W是W下中的一个或多个:包装说明书、包装材 料、试剂容器等。在主题试剂盒中，在可能方便或需要的情况下，所述一种或多种组分存在 于相同或不同容器中。
[0139] W说明而非限制的方式提供W下实施例。具体地说，W下实施例是用于进行本发 明的具体实施方案。所述实施例仅用于示例目的，并且不意图W任何方式限制本发明的范 围。对于所使用的数字(例如，量、溫度等），已尽力确保精确度，但是当然应该允许一些实验 误差和偏差。
[0140] 实验
[0141] 材料和方法
[01创示例性右旋美托咪晚经皮制剂的制备
[0143] 通过将右旋美托咪晚和压敏粘合剂在有机溶剂（例如，于乙酸乙醋、异丙醇、己烧 或庚烧中30-60wt%固体含量）中混合、接着混合来制备制剂。一旦形成均匀混合物，就将所 述溶液诱注在释放衬垫(2-3密耳的娃化聚醋或氣聚合物涂覆的聚醋片材)上并且在60°C-8(TC下干燥10-90分钟。然后将所述单层粘合剂薄膜层压至PET背衬，切割成所需大小且放 入袋中。在一些实例中，交联的聚乙締化咯烧酬(PVP-CLM)、聚乙締化咯烧酬K90(PVP脚0)、 乙酷丙酸(LA)、油酸(OA)、乳酸月桂醋化L)和丙二醇单月桂酸醋(PGML)被添加至粘合剂组 合物。
[0144] 经皮流量测试
[0145] 使用人尸体皮肤并且将表皮层(角质层和活表皮)从如皮肤膜的全厚皮肤分离。将 样品用拱形打桐器冲切至大约2.Ocm2的最终直径。移除释放衬垫并且将所述系统放置在所 述表皮/角质层的顶部，其中右旋美托咪晚粘合剂层面向所述角质层的外表面。施加轻微压 力W在所述粘合剂层与角质层之间产生良好接触。将弗朗茨细胞的供体侧和受体侧夹紧在 一起并且将含有憐酸盐缓冲液(pH 6.5)和0.Ol%庆大霉素的受体溶液添加至弗朗茨细胞。 对于实验的持续时间，将所述细胞保持在32°C-35°C。在定期间隔获得所述受体溶液的样品 并且通过HPLC测量活性剂浓度。用新鲜的溶液代替去除的受体溶液W维持漏槽状态。从渗 透至接收室中的药物的累积量的斜率对时间曲线图计算流量。 实施例
[0146] 实施例1
[0147] 从PIB/PB聚合物中的右旋美托咪晚经皮组合物制剂获得的体外流量
[0148] 用于此实施例中的压敏粘合剂是聚异下締/聚下締(PIB/PB)粘合剂。PIB/PB粘合 剂是高分子量PIB(5%0ppanol B100)、低分子量PIB(25%0ppanol B12)W及聚下締增粘剂 (例如Indopol H1900或化nalane H-300e)(20%)于有机溶剂（例如庚烧）（50%)中的混合 物。将所述组合混合约3天，直到混合物均匀。示例性右旋美托咪晚经皮组合物制剂在表1和 表2中示出。
[0149] 如上所述用具有如在表1中所示的不同浓度的右旋美托咪晚的经皮递送装置进行 体外皮肤流量研究。相对于时间的平均右旋美托咪晚体外皮肤流量在图1中示出。如图1中 所描绘，相较于更高药物负载(制剂2和3)，右旋美托咪晚体外皮肤流量在1%制剂(制剂1) 的情况下在最初几小时中较高。制剂2和3被发现具有右旋美托咪晚的针状晶体，因此流量 分布是恒定的且不随药物负载变化。然而，未在制剂1中观察到晶体。制剂1包含饱和或过饱 和量的右旋美托咪晚。
[0150] 还使用从Indopol H1900制备的PIB来制备右旋美托咪晚经皮制剂，如表2中所示。 在图2中示出来自用20 % PVP-CLM于PIB/PB粘合剂中制备的1 %右旋美托咪晚制剂(制剂4) 穿过具有不同皮肤渗透性的皮肤的右旋美托咪晚体外渗透的结果。图2(A)示出随时间推移 的累积右旋美托咪晚递送量。右旋美托咪晚的体外渗透取决于皮肤的渗透性而有偏差。体 外右旋美托咪晚递送量可在第8小时4-35ug/cm2和在第24小时15-67ug/cm2变化。图2(B)示 出相对于时间的累积药物递送量的流量或导数。来自制剂2的右旋美托咪晚的递送速率在 约第5-7小时达到最大值，然后维持恒定持续至少24小时。在高渗透皮肤(皮肤#14)的情况 下，流量可能由于消耗而降低。图2(C)示出随时间推移贴片中剩余的药物％。如在图2(C)中 所描绘，在施加贴片持续24小时之后，从制剂4获得的右旋美托咪晚的利用率是20%-70%。
[0156] 从非官能化的丙締酸醋聚合物中的右旋美托咪晚经皮组合物制剂获得的体外流 量
[0157] 使用非官能化的丙締酸醋粘合剂测量右旋美托咪晚体外流量。实验上使用的非官 能化的丙締酸醋粘合剂的实例包括非官能化的丙締酸醋聚合物Duro-Tak 87-9301。如上所 述用具有在非官能化的Duro-Tak 87-9301中的不同浓度的右旋美托咪晚的经皮递送装置 进行体外皮肤流量研究。右旋美托咪晚经皮组合物制剂在表3中示出。相对于时间的平均右 旋美托咪晚体外流量在图3中示出。如在图3中所描绘，较高右旋美托咪晚负载得到增加的 体外皮肤流量。
[015引 表3
[0161] 实施例3
[0162] 从径基(-OH)官能化的丙締酸醋聚合物中的右旋美托咪晚经皮组合物制剂获得的 体外流量
[0163] 使用径基(-OH)官能化的丙締酸醋粘合剂测量右旋美托咪晚体外流量。实验上使 用的径基官能化的丙締酸醋粘合剂的实例包括径基官能化的丙締酸醋聚合物，例如〇11'〇-hk 87-4287、Dur〇-Tak 387/87-2510、0脚〇-化1^ 387/87-2287和Duro-Tak 387/87-2516。 如上所述用具有不同浓度的右旋美托咪晚与不同的径基官能化的丙締酸醋粘合剂的经皮 递送装置进行体外皮肤流量研究。
[0164] 表4和表5示出具有在Duro-Tak 87-4287(丙締酸醋-乙酸乙締醋聚合物）或Duro-化k 387/87-2510(丙締酸醋聚合物）中的不同浓度的右旋美托咪晚的右旋美托咪晚组合物 制剂。平均右旋美托咪晚体外流量在图4和图5中示出。如图4和图5中所描绘，右旋美托咪晚 体外流量随制剂中的右旋美托咪晚负载而增加。
[01化]表4
[0167]表5
[0169] 表6示出含有在另一种含乙酸乙締醋的径基官能化的丙締酸醋聚合物，例如Duro-化k 87-2287(未添加交联剂的聚合物）和Duro-Tak 87-2516(添加交联剂的聚合物）中的 1 %右旋美托咪晚的右旋美托咪晚经皮组合物制剂。平均右旋美托咪晚体外流量在图6中示 出。如图6中所描绘，从Duro-Tak 387/87-2287获得的体外流量稍微高于从Duro-Tak 387/ 87-2516获得的体外流量，运可能是由于Duro-Tak 387/87-2287相较于Duro-Tak 387/87-2516的更高粘合特性所产生。
[0170] 表6
[017。实施例4
[0173] 从非官能化的或径基(-OH)官能化的丙締酸醋聚合物中的1%右旋美托咪晚经皮 组合物制剂获得的体外流量
[0174] 右旋美托咪晚经皮制剂的另一组实例是经皮组合物，所述经皮组合物包含l%w/w 右旋美托咪晚与非官能化的丙締酸醋聚合物(Duro-化k 87-9301，制剂5)、径基官能化的丙 締酸醋聚合物(Duro-化k 387/87-2510,制剂11)和含有乙酸乙締醋的径基官能化的丙締酸 醋聚合物(Duro-化k 87-4287,制剂8)。体外流量实验进行3天和1天，并且结果分别在图7A 和7B中示出。如在图7A和7B中所描绘，相较于具有相同药物负载的径基官能化的粘合剂，右 旋美托咪晚体外流量在非官能化粘合剂中较小。
[01巧]实施例5
[0176] 从酸(-C00H)官能化的或酸/径基(-C00H/0H)官能化的丙締酸醋聚合物中的右旋 美托咪晚经皮组合物制剂获得的体外流量
[0177] 使用酸(-C00H)官能化的或酸/径基(-C00H/0H)官能化的丙締酸醋粘合剂测量右 旋美托咪晚体外流量。在此研究中使用的酸（-C00H)官能化的丙締酸醋粘合剂的实例是 Duro-化k 387/87-2353(未添加交联剂的丙締酸醋聚合物）。在此研究中使用的酸/径基(- COOH/OH)官能化的丙締酸醋粘合剂是Duro-Tak 87-2979(添加交联剂的丙締酸醋-乙酸乙 締醋聚合物）。
[0178] 表7和表8示出具有不同酸(-C00H)官能化的或酸/径基(-C00H/0H)_官能化的丙締 酸醋聚合物的右旋美托咪晚经皮组合物制剂。）所述制剂中的右旋美托咪晚的浓度是基于 右旋美托咪晚在每种粘合剂中的溶解度选择的。右旋美托咪晚在Duro-Tak 387/87-2353中 的溶解度据发现是约1〇%-15%，而右旋美托咪晚在Duro-Tak 87-2979中的溶解度据发现 小于2%。药物在酸官能化的丙締酸醋粘合剂中的溶解度大于药物在非官能化的或径基官 能化的丙締酸醋粘合剂中的溶解度。
[0179] 如上所述进行体外皮肤流量研究。平均右旋美托咪晚体外流量在图8和图9中示 出。
[0184] 实施例6
[0185] 从含有PVP-化M和Duro-Tak 387/87-2353的PIB/PB聚合物中的右旋美托咪晚经皮 组合物制剂获得的体外流量
[0186] 右旋美托咪晚经皮组合物制剂的另一个实例在表9中示出。为了增加药物在PIB/ PB (例如Indopo 1 H-1900)粘合剂中的溶解度，使用了 PVP-化M和酸(-COOH)官能化的丙締酸 醋聚合物（Duro-Tak 387/87-2353)。用不同的Duro-Tak 387/87-2353负载制备制剂18至 21。
[0187] 如在图10中所描绘，含有酸(-C00H)官能化的丙締酸醋聚合物(Duro-化k 387/87-2353)的制剂（制剂19、20和21)相较于无Duro-Tak 2353的制剂（制剂18)具有较低初始流 量。右旋美托咪晚的体外流量在3%和6%的酸官能化的粘合剂情况下未改变，然而在9%酸 官能化的粘合剂下，观察到体外流量的稍微减少。
[018引 表9
[0191] 实施例7
[0192] 从含有PVP-CLM和乙酷丙酸的PIB/PB聚合物中的右旋美托咪晚经皮组合物制剂获 得的体外流量
[0193] 右旋美托咪晚经皮组合物制剂的另一个实例在表10中示出。为了增加药物在20% PVP-CLM存在下在PIB/PB(例如，Indopol H-1900)粘合剂中的溶解度，不同浓度的酸用于测 试增加的右旋美托咪晚溶解度。用不同的乙酷丙酸负载制备制剂22至25。
[0194] 表10
[0196]如在图11中所描绘，右旋美托咪晚的体外流量显著降低，其中所述制剂包含6.9% 的乙酷丙酸。然而，在1.75%乙酷丙酸的浓度下，体外流量可比得上更低浓度的乙酷丙酸 (即，0.6%和0.9% )下的体外流量。从含有乙酷丙酸的制剂（制剂22、23、24和25)获得的初 始流量低于从无乙酷丙酸的制剂(制剂18)获得的初始流量。然而，在24小时之后，从含有乙 酷丙酸的制剂（制剂22、23、24和25)获得的流量似乎高于从无乙酷丙酸的制剂（制剂17)获 得的流量。在1.75%和更低的乙酷丙酸浓度下观察到右旋美托咪晚晶体。
[0197] 实施例8
[0198] 从含有PVP-CLM和乳酸月桂醋或丙二醇单月桂酸醋的PIB/PB聚合物中的右旋美托 咪晚经皮组合物制剂获得的体外流量
[0199] 右旋美托咪晚经皮组合物制剂的另一个实例在表11和表12中示出。右旋美托咪晚 在乳酸月桂醋和丙二醇单月桂酸醋中具有5%至10%的溶解度。乳酸月桂醋和丙二醇单月 桂酸醋中的每种增加主题制剂中的右旋美托咪晚在PIB/PB粘合剂中的溶解度。制剂26至28 的体外流量分布在图12中示出。制剂29至31的体外流量分布在图13中示出。制剂26至31据 发现具有右旋美托咪晚的针状晶体。
[0204] 实施例9
[0205]从含有乙酷丙酸、PVP K90或Duro-Tak 387/87-2353的Duro-Tak 387/87-2287聚 合物中的右旋美托咪晚经皮组合物制剂获得的体外流量
[0206]右旋美托咪晚经皮制剂的另一组实例包括具有l%w/w右旋美托咪晚与增溶剂的 经皮组合物，所述增溶剂用于改进所述组合物的物理稳定性。在运些制剂中，采用了乙酷丙 酸、PVP K90和Duro-Tak 87-2353。所述制剂组合物在表13、14和15中示出。具有1 %右旋美 托咪晚与0.3%和0.6%乙酷丙酸的经皮组合物的体外流量分布在图14(A)中示出。具有1 % 右旋美托咪晚与5%和10%PVP K90的经皮组合物的体外流量分布在图14(B)中示出。具有 I %右旋美托咪晚与2%或3%Dur〇-Tak 387/87-2353的经皮组合物的体外流量分布在图14 (C)中示出。从所述体外流量分布，乙酷丙酸在施加持续15小时之后增强渗透，PVP K90延迟 右旋美托咪晚的经皮流量，而Duro-Tak 2353稍微减少经皮流量。
[021；3] 实施例10
[0214] 从含有乳酸月桂醋、油酸或Duro-Tak 387/87-2353的Duro-Tak 87-9301聚合物中 的右旋美托咪晚经皮组合物制剂获得的体外流量
[0215] 右旋美托咪晚经皮制剂的另一组实例包括具有3%w/w右旋美托咪晚和非官能化 的丙締酸醋聚合物〇11'〇-1日4 87-9301与3.3%乙酷丙酸、5%油酸或15%〇11'〇-1日4387/87-2353的组合物的经皮组合物。所述制剂组合物在表16中示出。运些制剂(制剂38、39和40)相 较于无添加剂的非官能化的丙締酸醋聚合物Duro-Tak 87-9301中的3%右旋美托咪晚（审U 剂7)的体外流量分布在图15中示出。具有仅3%右旋美托咪晚和非官能化的丙締酸醋聚合 物Duro-Tak 87-9301的组合物是过饱和的。乙酷丙酸和油酸用作增溶剂和渗透增强剂，并 且在体外流量的开始时增加流量，但随时间推移下降。与1 %右旋美托咪晚组合物相似， Duro-Tak 87-2353降低流量。
[0216]表16
[021引实施