氰基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮鑰-二环[3.2.1 ]辛烷碘 化物； N-[3-((内）-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-苯磺酰胺；
[3-((内）-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1 ]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲； N-[3-((内）-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-甲基磺酰胺； 和/或 (内）-3-{2,2_二苯基-3-[(l-苯基-甲酰氧基)-氨基]-丙基}-8,8_二甲基-8-氮鑰-二 环[3.2.1]辛烷溴化物。
[0189] 另外的化合物包括： (内）_3_(2_甲氧基_2，2_二-噻吩_2_基-乙基)_8，8_二甲基_8_氣鐵-二环[3.2.1 ]辛烧 碘化物； (内）_3_(2-氛基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基_8_氮鐵-二环[3.2.1 ]辛烧鹏化物； (内）_3_(2-氛基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基_8_氮鐵-二环[3.2.1 ]辛烧溴化物； (内）_3_(2-氨甲酰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基_8_氮鐵-二环[3.2.1 ]辛烧鹏化 物； (内）-3-(2-氰基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮鑰-二环[3.2.1 ]辛烷碘 化物;和/或 (内）-3-{2,2_二苯基-3-[(l-苯基-甲酰氧基)-氨基]-丙基}-8,8_二甲基-8-氮鑰-二 环[3.2.1]辛烷溴化物。
[0190] 在一个实施方案中，本发明提供了包含式（I)的化合物或其药学上可接受的盐与 Hl拮抗剂的组合，其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤 和/或预防气道受损。Hl拮抗剂的实例包括但不限于:氨来占诺、阿司咪唑、阿扎他啶、氮卓 斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏、西替利嗪、左西替利嗪、乙氟利嗪、扑尔敏、克立马丁、苯甲嗪、 卡瑞斯汀、赛庚啶、卡比沙明、地洛他定（descarboethoxyloratadine)、多西拉敏、二甲[!比 茚、依巴斯汀、依匹斯汀、乙氟利嗪、非索非那定、羟嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、咪唑 斯汀、美喹他嗪、米安色林、诺拉斯汀、氯苯甲嗪、诺司咪唑、奥洛他定、匹库马特、美啦拉敏、 普鲁米近、特非那定、曲比那敏、替美斯汀、异丁嗪和曲普利啶，特别是西替利嗪、左西替利 嗪、乙氟利嗪和非索非那定。在另外的实施方案中，本发明提供了包含式（I)的化合物或其 药学上可接受的盐与H3拮抗剂(和/或反向激动剂）的组合。H3拮抗剂的实例包括，例如，在 W02004/035556和W02006/045416中所公开的那些化合物。可与本发明的化合物联合使用的 其它组胺受体诘抗剂包括H4受体诘抗剂(和/或反向激动剂），例如，在Jablonowski等人， J · Med .Chem.46:3957-3960 (2003)中所公开的化合物。
[0191] 在一个实施方案中，本发明提供了包含式（I)的化合物或其药学上可接受的盐与 抗感染剂的组合，其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤 和/或预防气道受损。抗感染剂可以是抗生素、抗病毒素或抗真菌素。合适的抗生素的实例 可包括阿莫西林/克拉维、氟氯西林、头孢氨苄、头孢克肟、红霉素、环丙沙星和妥布霉素。合 适的抗病毒素的实例可包括奥司他韦、扎那米韦和利巴韦林。合适的抗真菌素的实例可包 括氟康唑和伊曲康唑。
[0192] 在一个实施方案中，可通过吸入施用包含式（I)的化合物或其药学上可接受的盐 与抗感染剂的组合，用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤 和/或预防气道受损。特别适于吸入的抗感染剂的实例包括可被吸入或喷雾的那些，例如， 抗生素(如妥布霉素或环丙沙星)和抗病毒素(如扎那米韦或利巴韦林）。
[0193] 在一个实施方案中，本发明提供了包含式（I)的化合物或其药学上可接受的盐与 抗感染剂的组合，所述抗感染剂具有与所述式(I)的化合物一致的作用持续时间。如本文中 所用，所谓术语"一致的作用持续时间"是指该作用持续时间使得可以同时施用两种化合物 来治疗特定的患者，例如，可以每天将它们施用相同次数，如每日一次或2、3、4或8次。
[0194] 因此，在另外的方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与 TOE4抑制剂的组合，其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损 伤和/或预防气道受损。
[0195] 因此，在另外的方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与 肾上腺素能受体激动剂的组合，其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感 染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
[0196] 因此，在另外的方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与 白三烯拮抗剂的组合，其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道 损伤和/或预防气道受损。
[0197] 因此，在另外的方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与 皮质类固醇的组合，其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损 伤和/或预防气道受损。
[0198] 因此，在另外的方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与 非甾体类GR激动剂的组合，其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗 气道损伤和/或预防气道受损。
[0199] 因此，在另外的方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与 抗胆碱能剂的组合，其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损 伤和/或预防气道受损。
[0200]因此，在另外的方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与 抗组胺药的组合，其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤 和/或预防气道受损。
[0201]因此，在另外的方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与 TOE4抑制剂和β2-肾上腺素能受体激动剂的组合，其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或 预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
[0202]因此，在另外的方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与 抗胆碱能剂和TOE-4抑制剂的组合，其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感 染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
[0203]因此，在另外的方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与 抗感染剂的组合，其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤 和/或预防气道受损。
[0204] 可以方便地将以上提到的组合以药物组合物的形式提供并使用，因此包含如上所 定义的组合以及药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物代表了本发明的另外的方面。
[0205] 此类组合的各个化合物可在单独的或组合的药物制剂中依序或同时施用。在一个 实施方案中，各个化合物将在组合的药物制剂中同时施用。本领域技术人员将容易认识到 已知治疗剂的合理剂量。
[0206]因此，在另外的方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与 另一种治疗活性剂的组合的药物组合物，其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼 吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
[0207]因此，在另外的方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与 PDE4抑制剂的组合的药物组合物，其用于在具有P13Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感 染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
[0208]因此，在另外的方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与 肾上腺素能受体激动剂的组合的药物组合物，其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或 预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
[0209]因此，在另外的方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与 白三烯拮抗剂的组合的药物组合物，其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道 感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
[0210]因此，在另外的方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与 皮质类固醇的组合的药物组合物，其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感 染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
[0211]因此，在另外的方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与 非甾体类GR激动剂的组合的药物组合物，其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼 吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
[0212] 因此，在另外的方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与 抗胆碱能剂的组合的药物组合物，其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感 染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
[0213] 因此，在另外的方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与 抗组胺药的组合的药物组合物，其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、 治疗气道损伤和/或预防气道受损。
[0214]因此，在另外的方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与 TOE4抑制剂和β2-肾上腺素能受体激动剂的组合的药物组合物，其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的 患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
[0215] 因此，在另外的方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与 抗胆碱能剂和PDE4抑制剂的组合的药物组合物，其用于在具有PI 3Κδ突变的患者中治疗或 预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
[0216] 因此，在另外的方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与 抗感染剂的组合的药物组合物，其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、 治疗气道损伤和/或预防气道受损。 实施例
[0217] 实施例1: 6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1_甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑盐酸盐用于治疗肺炎链球菌 向10-12周龄的无菌C57BL/6雄性和雌性小鼠经鼻腔内施用0.2% Tween-80/生理盐水 媒介物或在相同媒介物中的0.2 mg/kg微粉化的6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(l-甲基乙 基)-1_哌嗪基]甲基}-1，3-噁唑-2-基)-1Η-吲唑盐酸盐。于麻醉状态下(使用3%异氟烷诱导 并用2%异氟烷维持），在11天内每日两次进行化合物给药。在第2天初始并于施用了 6-(1Η-叼丨噪-4-基)-4-(5-{[4-(l-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-l，3-噁唑-2-基)-1Η-吲唑盐酸盐 或媒介物的一小时后，如上使用异氟烷将小鼠麻醉，并用I X IO7 CFU的肺炎链球菌菌株 T I G R 4经鼻腔内将其感染。如前所述获得并制备肺炎链球菌（参见，例如， Infect.Immun.Dec 2011; 79(12): 4965-4976)，并于50μ1 PBS/小鼠的接种物中使用。每 日三次监测小鼠并使用限定的死亡率端值进行评估，并从中剔除掉表现出三种或以上Home Office Project Licence PPL 70/7661中所述的限制性临床征象的小鼠。
[0218]图1 (包括图IA和IB)证明，在被肺炎链球菌感染的小鼠中，相比媒介物对照，6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1_甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-Β引挫盐 酸盐减少了限定的死亡率端值并改变了肺部基因表达。
[0219] 图IA示出了使用化合物6-(1Η-Β引噪-4-基)-4-(5-{[4-α_甲基乙基)-卜哌嗪基] 甲基}-1，3-噁唑-2-基)-1Η-吲唑盐酸盐（白色圆圈）和媒介物（黑色圆圈）治疗的被肺炎链 球菌感染的小鼠基于限定的死亡率端值(η=60)的存活百分比，采用了Mantel-Cox检验(** ρ〈0.005)和中位存活进行分析。
[0220]图IB是Affymetrix GeneChip热图，其描绘了在被肺炎链球菌感染后的各个时间 点上(η=6)，相比媒介物对照，在使用6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1_甲基乙基)-1-哌嗪 基]甲基}-1，3-噁唑-2-基)-IH-吲唑盐酸盐治疗的小鼠的肺部被显著改变的基因（最少有 1.5倍的变化;p〈0.05)。如图例中所标示的，每条带对应单个探针而强度表示倍数变化。
【主权项】
1. 式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在具有PI3KS突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治 疗气道损伤和/或预防气道受损。2. 根据权利要求1所使用的化合物，所述化合物为： 6-(1护吗|噪-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-赃嗦基]甲基}-1，3-嗯挫-2-基)-1护 吗I挫或其药学上可接受的盐。3. 根据权利要求1使用的化合物，所述化合物为： N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2,6-二甲基-4-吗嘟基]甲基}-l，3-嗯挫-2-基）-lH-吗|挫-6-基]-2-(甲氧基)-3-化晚基]甲基横酷胺 或其药学上可接受的盐。4. 根据权利要求1或权利要求2使用的化合物，所述化合物为6-(lH-吗I噪-4-基)-4- (5-{ [4-( I-甲基乙基)-1-赃嗦基]甲基}-1，3-嗯挫-2-基)-lH-吗I挫半班巧酸盐。5. 根据权利要求1或权利要求3使用的化合物，所述化合物为N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2,6-二甲基-4-吗嘟基]甲基}-l，3-嗯挫-2-基)-lH-吗階-6-基]-2-(甲氧基)-3-化晚基]甲 基横酷胺。6. 根据权利要求1至5中任一项使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述在具有 PI3KS突变的患者中治疗或预防呼吸道感染是治疗或预防呼吸道感染的加剧。7. 根据权利要求1至6中任一项使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述PI3K5 突变导致PI3KS蛋白质的氨基酸序列中的一个或多个氨基酸的置换。8. 根据权利要求1至7中任一项使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述PI3K5 突变导致PI3KS蛋白质的催化功能结构域内部的氨基酸序列中的一个或多个氨基酸的置 换。9. 根据权利要求1至8中任一项使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述PI3K5 突变为激活突变。10. 如权利要求1至5中任一项定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物上的用 途，所述药物用于在具有PI3KS突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或 预防气道受损。11. 在具有PI3KS突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道 受损的方法，所述方法包括向有需要的患者施用安全有效量的如权利要求1至5中任一项所 定义的化合物或其药学上可接受的盐。12. 如权利要求1至5中任一项定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在 患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，包括： a) 测定患者样品， b) 确定患者是否具有PI3KS突变，W及 C)如果其具有PI3KS突变，向患者施用治疗有效量的如权利要求1至5中任一项所定义 的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。13. 如权利要求1至5中任一项定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在 被归类为应答者的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，其中 应答者的特征在于存在PI3KS突变。14. 如权利要求1至5中任一项定义的式（I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药 物上的用途，所述药物用于在被归类为应答者的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道 损伤和/或预防气道受损，其中应答者的特征在于存在PI3KS突变。15. 对使用如权利要求1至5中任一项定义的式（I)的化合物或其药学上可接受的盐的 治疗进行评价的方法，包括： a) 获得患者样品， b) 测试PI3KS突变，从及 C)如果存在PI3KS突变，则确定该患者是否应当接受使用如权利要求1至5中任一项所 定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的治疗。
【专利摘要】本发明涉及作为磷酸肌醇3’OH激酶家族（以下为PI3K）的活性或功能的抑制剂的化合物及其药学上可接受的盐，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
【IPC分类】A61P11/00, A61K31/553, A61K31/497
【公开号】CN105658218
【申请号】
【发明人】A.阿莫尔, J.N.汉布林, E.赫塞尔, D.米夏洛维奇, S.斯里斯坎塔拉雅
【申请人】葛兰素史克知识产权开发有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2014年10月15日