用于治疗呼吸疾病的pi3k抑制剂的利记博彩app

文档序号:9892657阅读:250来源:国知局
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【专利说明】用于治疗呼吸疾病的P13K抑制剂 发明领域
[0001 ]本发明涉及作为磷酸肌醇3 ' OH激酶家族(以下为PI3Κ)(特别是PI 3Κδ )的活性或功 能的抑制剂的化合物及其药学上可接受的盐,其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预 防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
[0002] 发明背景 I类ΡΙ3激酶家族包括4种分别的同种型(α、β、γ和δ),它们通过pi 10催化亚基的序列和 结构进行区分。已经观测到了多个不同的ΡΙ3Κδ遗传变体(J〇u等人,International Journal of Immunogenetics, 2006, 33,361 to 369; Angulo 等人,Science DOI: 10.1126/science. 1243292; Lucas 等人,Nature Immunology DOI: 10.1038/ni. 2271; Crank 等人,J. Clin. Immunol·, DOI 10.1007/s 10875-014-0012-9;以及 Deau 等人, J. Cl in. Invest.,DOI: 10.1172/JCI75746)。一些遗传变体可能引起沉默的核苷酸交换, 其不会导致氨基酸置换,然而其它的遗传变体则会在催化中心的外部区域导致氨基酸置 换,例如在Ras结合结构域中的密码子253处的天冬酰胺被置换为丝氨酸,而在外显子11中 的丙氨酸被置换为苏氨酸。其它突变包括:在负责催化功能的结构域中高度保守位置处观 测到的突变(m.3256G>A),其导致谷氨酸被置换为赖氨酸(E1021K);在cDNA位置1002处C至A 的突变,其导致C2结构域中的氨基酸置换N334K;在核苷酸1573处G至A的突变,其导致螺旋 结构域中的E525K置换;PIK3CD的功能获得型突变c.l246T>C,p.C416R;以及PIK3R1 mRNA 剪接突变,其使得外显子10被排除在外从而导致ρ85α调节亚基的氨基酸残基434-475的缺 失。
[0003] 尽管ΡΙ3Κδ突变活化的机制在分子水平上尚不清楚,但是ΡΙ3Κ是通过与其它蛋白 质靶标的相互作用以及还通过蛋白质自身内部的结构域-结构域相互作用而被活化的。因 此,改变PI 3Κδ功能的突变可能同时出现在催化功能结构域的内部和外部。此类突变可能导 致折叠的蛋白质稳定性的变化、表达水平的变化和/或与其它蛋白质相互作用的变化。因 此,ΡΙ3Κδ的突变可能导致不恰当的ΡΙ3Κδ活性,其可能较野生型蛋白质增加或减少。
[0004] 已经报道了ΡΙ3Κδ突变在免疫缺陷中的作用(Jou等人,International Journal of Immunogenetics,2006,33,361 to 369; Angulo 等人,Science DOI: 10.1126/ science.1243292;以及 Lucas 等人,Nature Immunology D0I: 10.1038/ni.2271)。具有 ΡΙ3Κδ突变的患者可能特别容易发展呼吸道感染和/或呼吸道感染加剧以及对气道壁、大小 气道和肺实质的损伤。因此,存在对具有PI 3Κδ突变的患者提供新型的治疗的需求。
[0005] 本发明提供了作为ΡΙ3Κδ的活性或功能的抑制剂的化合物及其药学上可接受的 盐,其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气 道受损。
[0006] 发明概述 本发明提供了式(I)的化合物
(I) (其中R1和R2定义如下)及其药学上可接受的盐,其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中 治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
[0007] 在一个实施方案中,本发明提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其用于 在患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损,包括:测定患者样品, 确定患者是否具有ΡΙ3Κδ突变,以及向具有ΡΙ3Κδ突变的患者施用治疗有效量的式(I)的化 合物或其药学上可接受的盐。
[0008] 在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其用 于在被归类为应答者(responder)的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预 防气道受损,其中应答者的特征在于存在ΡΙ3Κδ突变。
[0009] 在另外的实施方案中,本发明提供了对使用式(I)的化合物及其药学上可接受的 盐的治疗进行评价的方法,包括:获得患者样品、测试ΡΙ3Κδ突变以及如果存在ΡΙ3Κδ突变, 则确定该患者是否应当接受使用式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的治疗。
[0010] 附图简述 图IA示出了使用化合物6-( IH-吲哚-4-基)-4-(5-{ [4-α-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲 基} -1,3-噁唑-2-基)-I H-吲唑盐酸盐(白色圆圈)和媒介物(黑色圆圈)治疗的被肺炎链球 菌(S. Pneumoniae)感染的小鼠基于限定的死亡率端值(n=60)的存活百分比,其使用了 Mantel-Cox检验(**p〈0.005)和中位存活进行分析。
[0011 ] 图IB是Affymetrix GeneChip热图,其描绘了在被肺炎链球菌(S. Pneumoniae)感 染后的各个时间点上(n=6),相比媒介物对照,在使用6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1 -甲 基乙基)-1_哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1Η-吲唑盐酸盐治疗的小鼠的肺部被显著改变 的基因(最少1.5倍变化;p〈0.05)。如图例中所标示的,每条带对应单个探针且强度表示倍 数变化。
[0012]发明详述 在一个方面,本发明提供了式(I)的化合物
及其药学上可接受的盐,其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治 疗气道损伤和/或预防气道受损。
[0013] 在一个实施方案中,本发明提供了化合物6-(1Η-Β引噪-4-基)-4-(5-{[4-α_甲基 乙基)-1_哌嗪基]甲基}-1,3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑:
或其药学上可接受的盐,其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治 疗气道损伤和/或预防气道受损。
[0014]在另一个实施方案中,本发明提供了化合物6-(m-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲 基乙基)-1_哌嗪基]甲基}-1,3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑半琥珀酸盐, 其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气 道受损。
[0015]在另一个实施方案中,本发明提供了化合物N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲 基-4-吗啉基]甲基}-1,3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰 胺: 或其药学上可接受的益,共用丁仕共犬戈;tf」忠百T治疗或预防呼吸道感染、治 疗气道损伤和/或预防气道受损。
[0016] 在另一个实施方案中,本发明提供了化合物N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲 基-4-吗啉基]甲基}-1,3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰 胺,其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气 道受损。
[0017] 在另一个方面,本发明提供了如上所定义的式(I)的化合物及其药学上可接受的 盐,其用于在患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损,包括: a) 测定患者样品, b) 确定患者是否具有ΡΙ3Κδ突变,以及 C)如果其具有ΡΙ3Κδ突变,向患者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接 受的盐。
[0018] 在一个实施方案中,本发明提供了化合物6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基 乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑或其药学上可接受的盐,其用于在患者 中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损,包括: a) 测定患者样品, b) 确定患者是否具有ΡΙ3Κδ突变,以及 c) 如果其具有ΡΙ3Κδ突变,向患者施用治疗有效量的6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4_ (1-甲基乙基)-1_哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1Η-吲唑或其药学上可接受的盐。
[0019] 在另一个实施方案中,本发明提供了化合物6-(lH-R引噪-4-基)-4-(5-{[4-(1_甲 基乙基)-1_哌嗪基]甲基}-1,3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑半琥珀酸盐,其用于在患者中治疗或 预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损,包括: a) 测定患者样品, b) 确定患者是否具有ΡΙ3Κδ突变,以及 向具有ΡΙ3Κδ突变的患者施用治疗有效量的6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1_甲基乙 基)-1_哌嗪基]甲基}-1,3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑半琥珀酸盐。
[0020] 在另一个实施方案中,本发明提供了化合物N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲 基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-IH-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺 或其药学上可接受的盐,其用于在患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防 气道受损,包括: a) 测定患者样品, b) 确定患者是否具有ΡΙ3Κδ突变,以及 c) 如果其具有ΡΙ3Κδ突变,向患者施用治疗有效量的6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4_ (1-甲基乙基)-1_哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1Η-吲唑或其药学上可接受的盐。
[0021] 在另外的实施方案中,本发明提供了化合物N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲 基-4-吗啉基]甲基}-1,3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰 胺,其用于在患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损,包括: a) 测定患者样品, b) 确定患者是否具有ΡΙ3Κδ突变,以及 c) 如果其具有ΡΙ3Κδ突变,向患者施用治疗有效量的N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二 甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰 胺或其药学上可接受的盐。
[0022] 在另一个方面,本发明提供了如上所定义的式(I)的化合物及其药学上可接受的 盐,其用于在被归类为应答者的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气 道受损,其中应答者的特征在于存在ΡΙ3Κδ突变。
[0023] 在一个实施方案中,本发明提供了化合物6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1_甲基 乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑或其药学上可接受的盐,其用于在被归 类为应答者的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损,其中应答 者的特征在于存在ΡΙ3Κδ突变。
[0024]在另一个实施方案中,本发明提供了化合物6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(l-甲 基乙基)-1_哌嗪基]甲基}-1,3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑半琥珀酸盐,其用于在被归类为应答 者的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损,其中应答者的特征 在于存在ΡΙ3Κδ突变。
[0025]在另一个实施方案中,本发明提供了化合物N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲 基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-IH-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺 或其药学上可接受的盐,其用于在被归类为应答者的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗 气道损伤和/或预防气道受损,其中应答者的特征在于存在ΡΙ3Κδ突变。
[0026]在另外的实施方案中,本发明提供了化合物N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲 基-4-吗啉基]甲基}-1,3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰 胺,其用于在被归类为应答者的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气 道受损,其中应答者的特征在于存在ΡΙ3Κδ突变。
[0027] 如本文中所用,术语"应答者"意指被(使用特定测试或方法)鉴定为更有可能从对 治疗的应答中受益(例如,对药物的积极应答、不良反应减少等)的人。应当理解,并非所有 已经被鉴定为应答者的人都将必然受益,但作为一种患者类别,他们更有可能如此。例如, 有可能在总的未测试的患病人群中,其有大约80%受益于一种药物,而在"应答者"(即已经 过测试并根据设定的标准被鉴定为应答者的那些个体)的组中,其有大约99%将会受益。
[0028] 在另外的方面,本发明提供了对使用如上所定义的式(I)的化合物及其药学上可 接受的盐的治疗进行评价的方法,包括: a) 获得患者样品, b) 测试ΡΙ3Κδ突变,以及 c) 如果存在ΡΙ3Κδ突变,则确定该患者是否应当接受使用如上所定义的式(I)的化合 物或其药学上可接受的盐的治疗。
[0029] 在一个实施方案中,本发明提供了对使用6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1_甲基 乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑或其药学上可接受的盐的治疗进行评价 的方法,包括: a) 获得患者样品, b) 测试ΡΙ3Κδ突变,以及 c) 如果存在ΡΙ3Κδ突变,则确定该患者是否应当接受使用6-( IH-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3_噁唑-2-基)-1Η-Β引挫或其药学上可接受的盐的 治疗。
[0030] 在另一个实施方案中,本发明提供了对使用6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1_甲 基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑半琥珀酸盐的治疗进行评价的方法, 包括: a) 获得患者样品, b) 测试ΡΙ3Κδ突变,以及 c) 如果存在ΡΙ3Κδ突变,则确定该患者是否应当接受使用6-( IH-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑半琥珀酸盐的治疗。
[0031] 在另一个实施方案中,本发明提供了对使用1[5-[4-(5-{[(21?,65)-2,6-二甲基- 4-吗啉基]甲基}-l,3-噁唑-2-基)-1Η-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺或 其药学上可接受的盐的治疗进行评价的方法,包括: a) 获得患者样品, b) 测试ΡΙ3Κδ突变,以及 c) 如果存在ΡΙ3Κδ突变,则确定该患者是否应当接受使用N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2, 6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1Η-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基 磺酰胺或其药学上可接受的盐的治疗。
[0032]在另外的实施方案中,本发明提供了对使用N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-l,3-噁唑-2-基)-lH-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺的 治疗进行评价的方法,包括: a) 获得患者样品, b) 测试ΡΙ3Κδ突变,以及 c) 如果存在ΡΙ3Κδ突变,则确定该患者是否应当接受使用N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2, 6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1Η-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基 磺酰胺的治疗。
[0033] 如本文中所用,术语"对治疗进行评价"意指确定使用式(I)的化合物或其药学上 可接受的盐的治疗是否将对患者有益。
[0034] 式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的所有溶剂化物(包括水合物)、复合物、多 晶型物、前药和经放射标记的衍生物的用途均包括在本发明的范围之内。
[0035]式(I)的化合物可能以药学上可接受的盐施用。如本文中所用,术语"药学上可接 受的盐"指代保持期望的化合物生物学活性并展现出最小的不期望的毒理作用的盐。可使 用化合物的药学上可接受的盐赋予分子更高的稳定性或溶解度,从而便于配制成剂型。这 些药学上可接受的盐可在化合物最终分离和纯化的过程中原位制备,或通过使经纯化的化 合物或其非药学上可接受的盐与合适的碱或酸单独反应而制备。有关合适的盐的综述,参 见Berge等人.,J. Pharm.Sci., 1977,66,1-19。在一个实施方案中,本发明提供了6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1_甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑的 药学上可接受的盐的用途。在另一个实施方案中,本发明提供了 6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑半琥珀酸盐的用途。在另一 个实施方案中,本发明提供了N-[5-[4-(5-
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