变的患者中治疗或预防呼吸道 感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损的方法，所述方法包括施用安全有效量的组合，所 述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种治疗活性剂。
[0167] 根据本发明所使用的某些化合物可表现出对ΡΙ3Κδ高于其它ΡΙ3激酶的选择性。因 此，本发明在另外的方面提供了包含对ΡΙ3Κδ有选择性的式(I)的化合物或其药学上可接受 的盐与对另一种PI3激酶(例如PI3K γ )有选择性的化合物或其药学上可接受的盐的组合， 其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受 损。
[0168] 本发明的一个实施方案涵盖了包含一种或多种其它治疗剂的组合的用途。
[0169] 本领域技术人员将会清楚，在适当的情况下，其它治疗成分可以盐的形式(例如作 为碱金属盐或铵盐)或作为酸式盐或前药或作为酯（例如低级烷基酯)或作为溶剂化物(例 如水合物)使用，以优化治疗成分的活性和/或稳定性和/或物理特性（如溶解度）。还将清 楚，在适当情况下，治疗成分可以光学纯的形式使用。
[0170] 在一个实施方案中，本发明涵盖了包含式（I)的化合物或其药学上可接受的盐与 肾上腺素能受体激动剂的组合，其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感 染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
[0171] 肾上腺素能受体激动剂的实例包括:沙美特罗(其可以是外消旋体或单一对映 体如R-对映体）、沙丁胺醇(其可以是外消旋体或单一对映体如R-对映体）、福莫特罗(其可 以是外消旋体或单一非对映体如R，R_非对映体）、沙甲胺醇、非诺特罗、卡莫特罗、依坦特 罗、那明特罗、克仑特罗、吡布特罗、f I erbutero 1、瑞普特罗、班布特罗、讳达特罗、特布他林 及其盐(例如沙美特罗的昔萘酸盐（1-羟基-2-萘甲酸盐）、沙丁胺醇的硫酸盐或游离碱或福 莫特罗的富马酸盐）。在一个实施方案中，优选长效β 2_肾上腺素能受体激动剂，例如，提供 约12小时或更长时间的有效支气管扩张的化合物。
[0172] 其它肾上腺素能受体激动剂包括在WO 02/066422、W0 02/070490、W0 02/ 076933、W0 03/024439、W0 03/072539、W0 03/091204、W0 04/016578、W0 2004/022547、W0 2004/037807、W0 2004/037773、W0 2004/037768、W0 2004/039762、W0 2004/039766、W001/ 42193和W003/042160中所述的那些。
[0173] β2-肾上腺素能受体激动剂的实例包括： 3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基） 己基]氧基} 丁基)苯磺酰胺； 3- (3_{ [7_( {(2R)_2_羟基_2-[4_羟基_3_轻甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基） 苯磺酰胺； 4- {(lR)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲 基)苯酸； 4- {(lR)-2-[(6-{4-[3-(环戊基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟 甲基)苯酚； N-[2-羟基-5_[(1R)-1-羟基-2-[[2-4-[[(2R)-2-羟基-2-苯乙基]氨基]苯基]乙基]氨 基]乙基]苯基]甲酰胺； N-2{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2_羟基-2-(8-羟基-2(1H)_喹啉-5-基）乙胺;和 5- [(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯氨基]-苯基}-乙基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-IH-喹啉-2-酮。
[0174] 肾上腺素能受体激动剂可以是由选自以下的药学上可接受的酸所形成的盐的 形式:硫酸、盐酸、富马酸、羟萘(例如I -或3-羟基-2-萘）甲酸、肉桂酸、取代肉桂酸、三苯基 乙酸、氨基磺酸、磺胺酸、萘丙烯酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、邻或对羟基苯甲酸、对氯苯甲 酸和对苯基苯甲酸。
[0175]在一个实施方案中，本发明涵盖了包含式（I)的化合物或其药学上可接受的盐与 白三烯拮抗剂的组合，其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道 损伤和/或预防气道受损。合适的白三烯拮抗剂包括，例如，孟鲁斯特。
[0176]合适的抗炎剂包括皮质类固醇。可与式（I)的化合物或其药学上可接受的盐联合 使用的合适的皮质类固醇为那些口服和吸入式皮质类固醇及其具有抗炎活性的前药。实例 包括：甲基泼尼松龙、泼尼松龙、地塞米松、丙酸氟替卡松、6α，9α_二氟-11β_羟基-16α-甲 基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代甲酸S-氟甲 酯、6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-llβ-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-l，4-二烯-l7β-硫代甲酸S-氟甲酯(糠酸氟替卡松）、6α，9α-二氟-llβ-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙 酰氧基-雄留-1，4-二稀-17β_硫代甲酸S_(2-氧-四氢-咲喃-3S-基）酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-(2,2,3,3_四甲基环丙基羰基)氧基-雄留-1，4_二烯-17β_硫代 甲酸S-氰甲酯和6a，9a-二氟-llβ-羟基-16a-甲基-17a-(l-甲基环丙基羰基)氧基-3-氧-雄甾-l，4-二烯-17β-硫代甲酸S-氟甲酯、倍氯米松酯（例如17-丙酸酯或17,21-二丙酸 酯）、布地奈德、氟尼缩松、莫米松酯(例如糠酸莫米松）、曲安奈德、罗氟奈德、环索奈德（16 〇，17-[[(10-环己基亚甲基]双(氧基）]-1比，21-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3,2〇-二酮）、丙酸 布替可特、RPR-106541以及ST-126。优选的皮质类固醇包括:丙酸氟替卡松、6α，9α-二氟-11 β-羟基-16α-甲基-17α-[ (4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧-雄甾-1,4-二烯-17β_硫 代甲酸S-氟甲酯、6α,9α-二氟-17α-[ (2-咲喃基羰基)氧基]-11β_羟基-16α-甲基-3-氧-雄 甾-1，4-二烯-17β_硫代甲酸S-氟甲酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-(2，2， 3,3_四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1，4_二烯-17β_硫代甲酸S-氰甲酯和6α，9α_二氟-11 β-羟基-16α-甲基-17α-(1-甲基环丙基羰基)氧基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β_硫代甲酸S-氟甲酯。在一个实施方案中，皮质类固醇为6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β_ 羟基-16α-甲基-3-氧-雄留-1，4-二烯-17β_硫代甲酸S-氟甲酯。
[0177] 皮质类固醇的实例可包括在 W02002/088167、W02002/100879、W02002/12265、 恥2002/12266、恥2005/005451、恥2005/005452、恥2006/072599和恥2006/072600中所述的 那些。
[0178] 具有糖皮质素激动作用非留体类化合物(其对转录抑制具有高于对转录活化的选 择性并且其可用于组合治疗)包括在以下专利中介绍的那些:W003/082827、W098/54159、 TO04/005229、TO04/009017、TO04/018429、TO03/104195、TO03/082787、TO03/082280、W003/ 059899、TO03/101932、TO02/02565、W001/16128、W000/66590、W003/086294、W004/026248、 W003/061651 和 W003/08277。另外的非留体类化合物在:W02006/000401、W02006/000398 和 W02006/015870 中有介绍。
[0179] 抗炎剂的实例包括非留体类抗炎药(NSAID )。
[0180] NSAID的实例包括:色甘酸钠，奈多罗米钠、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(例如，茶碱、 PDE4抑制剂或混合的PDE3/PDE4抑制剂）、白三烯拮抗剂、白三烯合成抑制剂（例如孟鲁司 特）、类胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂、β-2整合素拮抗剂和腺苷受体激动剂或拮抗剂(例如 腺苷2a激动剂）、细胞因子拮抗剂或细胞因子合成抑制剂或5-脂氧合酶抑制剂。
[0181]在一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物与磷酸二酯酶4(Η)Ε4)抑制剂组 合的用途，尤其是就适于吸入的制剂而言。可用于本发明的这个方面的TOE4特异性抑制剂 可以是已知会抑制TOE4酶的任何化合物，或其被发现可充当TOE4抑制剂并且仅为TOE4抑制 剂，而非会抑制I 3DE家族其它成员（如TOE3和TOE5)以及TOE4的化合物。
[0182] 化合物包括:顺-4-氰基-4-( 3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己基-1-甲酸、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己基-1-酮和顺-[4-氰基-4-(3-环丙基 甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）环己基-1-醇]。以及顺-4-氰基-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯 基]环己基-1-甲酸(也称为西洛司特)及其盐、酯、前药或物理形式，其在于1996年9月3日授 权的美国专利5,552，438中有述;此专利及其所公开的化合物以引用的方式全部并入本文 中。
[0183] 其它化合物包括：来自Elbion的AWD-12-281(Hofgen, N.等人.15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS reference No. 247584020-9);定名为NCS-613 (INSERM)的9-苄基腺嘌呤衍生物；来自Chiroscience和 Schering-Plough 的 D-4418;标示为 CI-1018(ro-168787)并属于 Pfizer 的苯二氮类 PDE4 抑 制剂；由Kyowa Hakko在W099/16766中公开的苯并二噁茂衍生物；来自Kyowa Hakko的K-34; 来自 Napp的V_11294A(LandelIs , L. J.等人.Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl · 28): Abst P2393);罗氟司特（CAS参考 号 162401-32-3)和来自 Byk-Gulden 的二氮杂萘酮(pthalazinone)(W099/47505,其公开内 容以引用方式并入本文）;普马芬群，（_)-p-[ (4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，IOb-六 氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[c][ I，6]萘啶-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺，其为混合的TOE3/ FOE4抑制剂，已由Byk-Gulden(现Al tana)制备并公布;Almiral l-Prodesfarma正在开发的 阿罗茶喊；来自 Vernalis 的 VM554/UM565;或 T_440(Tanabe Seiyaku; Fuji, K.等人.J Pharmacol Exp Ther,1998， 284(1): 162)和T2585。
[0184] 另外的化合物在已公布的国际专利申请W004/024728(Glaxo Group Ltd)、W004/ 056823(Glaxo Group Ltd)和TO04/103998(Glaxo Group Ltd)中有所公开（例如其中公开 的实施例 399 或 544)。另外的化合物还在 W02005/058892、W02005/090348、W02005/090353 和 W02005/090354(均以Glaxo Group Limited的名义）中有所公开。
[0185] 抗胆碱能剂的实例为充当毒蕈碱受体拮抗剂的那些化合物，特别是作为％或此受 体拮抗剂、M1M或M2/M 3受体双重拮抗剂或M1MM受体泛拮抗剂的那些化合物。通过吸入 施用的示例性化合物包括:异丙托品（例如，以溴化物的形式，CAS 22254-24-6，&Atrovent 为名进行销售）、氧托品（例如，以溴化物的形式，CAS 30286-75-0)和噻托品（例如，以溴化 物的形式，CAS 136310-93-5,以Spiriva为名进行销售）。还值得关注的有瑞伐托酯(例如， 以氢溴酸盐的形式，CAS 262586-79-8)和在W001/04118中公开的LAS-34273。用于口服的示 例性化合物包括:哌仑西平(CAS 28797-61-7)、达非那新(CAS 133099-04-4或氢溴酸盐形 式的CAS 133099-07-7,以Enablex为名进行销售）、奥昔布宁（CAS 5633-20-5,以Ditropan 为名进行销售）、特罗地林(CAS 15793-40-5)、托特罗定(CAS 124937-51-5或酒石酸盐形式 的CAS 124937-52-6,以Detrol为名进行销售）、奥替（例如，以溴化物的形式，CAS 26095-59-0,以Spasmomen为名进行销售）、曲司氯铵(CAS 10405-02-4)和索利那新（CAS 242478- 37-1或琥珀酸盐形式的CAS 242478-38-2,也称为YM-905,并以Vesicare为名进行销售）。
[0186] 另外的化合物在WO 2005/037280、W0 2005/046586和WO 2005/104745中有公开， 且以引用方式并入本文中。本发明的组合包括但不限于： (3-内）-3-(2,2-二_2_噻吩基乙烯基)-8，8-二甲基_8_氮鐵二环[3.2.1 ]辛烧鹏化物； (3-内）_3_(2-氛基-2，2-二苯乙基)-8，8-二甲基_8_氮鐵二环[3.2.1 ]辛烧溴化物； 4_[羟基（二苯基）甲基]-1-{2-[(苯甲基)氧基]乙基}-1_氮鑰二环[2.2.2]辛烷溴化 物;和 (IR, 5S)-3_(2_氛基_2，2_二苯乙基)_8_甲基_8-{2_[(苯甲基)氧基]乙基}_8_氣鐵二 环[3.2.1]辛烷溴化物。
[0187] 其它抗胆碱能剂包括在美国专利申请60/487981中所公开的化合物，包括，例如： (3-内）-3-(2，2_二-2-噻吩基乙烯基)_8，8_二甲基-8-氮鐵二环[3.2.1]辛烧溴化物； (3-内）-3-(2,2-二苯乙烯基)-8，8-二甲基_8_氮鐵二环[3.2.1 ]辛烧溴化物； (3_内）_3_(2，2_二苯乙烯基)_8，8_二甲基_8_氣鐵二环[3.2.1]辛烧4_甲基苯横酸盐； (3_内）_8，8_二甲基_3_[ 2_苯基_2_(2_噻吩基)乙烯基]_8_氣鐵二环[3 · 2 · 1 ]辛烧漠化 物;和/或 (3-内）-8，8-二甲基_3_[2-苯基_2_(2-P比啶基)乙烯基]_8_氮鐵二环[3.2.1 ]辛烧溴化 物。
[0188] 另外的抗胆碱能剂包括在美国专利申请60/511009中所公开的化合物，包括，例 如： (内）_3_(2_甲氧基_2，2_二-噻吩_2_基-乙基)_8，8_二甲基_8_氣鐵-二环[3.2.1 ]辛烧 碘化物； 3_((内）-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1 ]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙腈； (内）_8_甲基-3-(2,2,2-二苯基-乙基)_8_氮杂-二环[3.2.1]辛烧； 3_((内）-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1 ]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酰胺； 3_((内）-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1 ]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酸； (内）_3_(2-氛基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基_8_氮鐵-二环[3.2.1 ]辛烧鹏化物； (内）_3_(2-氛基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基_8_氮鐵-二环[3.2.1 ]辛烧溴化物； 3_((内）-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1 ]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙-1-醇； N-苄基-3-((内）-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1 ]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酰胺； (内）_3_(2-氨甲酰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基_8_氮鐵-二环[3.2.1 ]辛烧鹏化 物； 1-苄基-3-[3-((内）-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1 ]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲； 1-乙基-3-[3-((内）-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1 ]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲； N-[3-((内）-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-乙酰胺； N-[3-((内）-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-苯甲酰胺； 3_((内）-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1 ]辛-3-基)-2，2-二-噻吩-2-基-丙腈； (内）-3-(2-