、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰 基丙烯酸酯以及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
[0125] 在另一个方面，本发明涉及液体口服剂型的用途。可以将口服液体(如溶液剂、糖 浆和酏剂）制备成剂量单位形式以使得给定数量含有预定量的式（I)的化合物或其药学上 可接受的盐。可以通过将式（I)的化合物或其药学上可接受的盐溶于经适当调味的水溶液 中来制备糖浆，而酏剂则是通过使用无毒的酒精媒介物而制备的。可以通过将式(I)的化合 物或其药学上可接受的盐分散到无毒的媒介物中来配制悬浮剂。还可以加入增溶剂和乳化 剂(如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚）、防腐剂、风味添加剂(如薄荷油或天然甜 味剂或糖精或其它人造甜味剂)等。
[0126] 在另一个方面，本发明涉及适于通过吸入而向患者施用的剂型的用途。例如，作为 干粉剂、气雾剂、悬浮剂或溶液组合物。
[0127] 通过吸入而递送至肺部的干粉组合物通常包含细粉形式的式（I)的化合物或其药 学上可接受的盐连同细粉形式的一种或多种药学上可接受的赋形剂。特别适用于干粉剂的 药学上可接受的赋形剂是本领域技术人员已知的，其包括乳糖、淀粉、甘露糖醇以及单糖、 二糖和多糖。可通过，例如，微粉化和研磨来制备细粉。一般来讲，小型化的（例如微粉化的） 化合物可被定义成D 5q值为约1至约10微米(例如使用激光衍射所测）。
[0128] 可通过贮存式干粉吸入器(RDPI)向患者施用干粉剂，所述贮存式干粉吸入器具有 适于以干粉形式保存多个(未计量的剂量)药物的贮存器。RDPI通常包括用于计量从贮存器 到递送位置的每个药物剂量的装置。例如，计量装置可包括计量杯，其可以从第一位置移动 到第二位置，在所述第一位置，杯子可装满来自贮存器的药物，而在所述第二位置，量好的 药物剂量被提供给患者用于吸入。
[0129] 可选地，干粉剂可以胶囊(例如明胶或塑料）、滤筒或泡罩包装方式提供以用于多 剂量干粉吸入器(MDPI) JDPI是这样一种吸入器，其中药物被包括在多剂量包装内，所述多 剂量包装含有(或另外携带)多个确定剂量(或其份数)的药物。当干粉剂以泡罩包装的方式 提供时，其包括多个泡罩以容纳干粉形式的药物。泡罩通常以规则方式排列以便于药物从 中释放。例如，泡罩可以大致圆环状排列在碟形的泡罩包装上，或泡罩可以例如包括扁条或 条带的形式延长。每个胶囊、滤筒或泡罩可以，例如，含有20yg - 10 mg式（I)的化合物或 其药学上可接受的盐。
[0130] 可以通过将式（I)的化合物或其药学上可接受的盐悬浮或溶解到无毒的液化推进 剂中来配制气雾剂。合适的推进剂包括：卤代烃、烃和其它液化气体。具有代表性的推进剂 包括:三氯氟甲烷(推进剂11)、二氯氟甲烷(推进剂12)、二氯四氟乙烷(推进剂114)、四氟乙 烷(HFA-134a)、I，1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙 烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、异丁烷和戊烷。通常将通过计量剂量 吸入器(MDI)向患者施用包含式（I)的化合物或其药学上可接受的盐的气雾剂。此类装置是 本领域技术人员已知的。
[0131] 气雾剂可含有通常与MDI-起使用的额外的药学上可接受的赋形剂（如表面活性 剂、润滑剂、共溶剂和其它赋形剂）以改善制剂的物理稳定性、气阀性能、溶解性或口味。
[0132] 因此，作为本发明的另外的方面，提供了药物气雾剂制剂的用途，所述药物气雾剂 制剂包含式（I)的化合物或其药学上可接受的盐和作为推进剂的氟烃或含氢的氯氟烃，任 选地与表面活性剂和/或共溶剂组合。
[0133] 根据本发明的另一个方面，提供了药物气雾剂制剂的用途，其中推进剂选自1，1， 1，2-四氟乙烷、I，I，1，2，3，3，3-七氟-η-丙烷及其混合物。
[0134] 根据本发明所使用的制剂可通过加入合适的缓冲剂进行缓冲。
[0135] 用于吸入器或吹入器的（例如明胶的）胶囊和滤筒可经配制而含有用于吸入的式 (I)的化合物或其药学上可接受的盐与合适的粉末基料(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。每 个胶囊或滤筒通常可含有20yg - 10 mg式（I)的化合物或其药学上可接受的盐。可选地， 可提供不含赋形剂(如乳糖)的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0136] 有活性的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在根据本发明的实际组合物中所 占比例取决于待制备的制剂的准确类型，但通常将在按重量计0.001至10%的范围内。一般 来讲，对于大多数制备物类型，所用比例将在0.005至1%的范围内，例如0.01至0.5%。然而， 在用于吸入或吹入的粉剂中，所用比例通常将在0.1至0.5%的范围内。
[0137] 优选地，气雾剂制剂经排列使得每个计量剂量或气雾剂的每次"喷射"均含有20 μ g至10 mg、优选20yg至2000yg、更优选约20yg至500yg的式（I)的化合物。施用可以是每日一 次或每日数次，例如2、3、4或8次，每次给予例如1、2或3个剂量。气雾剂的总的日剂量将在 IOOyg至10 mg的范围内，优选200yg至2000yg。通过吸入器或吹入器中的胶囊和滤筒所递送 的总的日剂量和计量剂量通常将是通过气雾剂制剂所递送的两倍。
[0138] 就悬浮气雾剂制剂而言，在施用该气雾剂制剂时，颗粒状(例如，微粉化的）药物的 粒径应当使得基本上所有药物被吸入肺部，并因此将小于100微米、理想地小于20微米并特 别是在1至10微米的范围内，如1至5微米、更优选2至3微米。
[0139] 根据本发明所使用的制剂是通过在适当的容器中将药物和式(I)的化合物或其药 学上可接受的盐分散或溶解到选定的推进剂中（例如，借助于超声处理或高剪切搅拌器)而 制备的。理想地，此过程在湿度控制条件下进行。
[0140] 可通过本领域技术人员已知的技术来确定根据本发明的气雾剂制剂的化学和物 理稳定性以及药物可接受性。因此，例如，化合物的化学稳定性可例如，在产品经长期贮存 后，通过HPLC测定来确定。物理稳定性数据可从其它常规分析技术中如，例如，通过渗漏测 试、通过气阀递送测定(每次驱动的平均喷射重量）、通过剂量可重复性测定(每次驱动的活 性成分)和喷雾分布分析而获得。
[0141] 根据本发明所使用的悬浮气雾剂制剂的稳定性可通过常规技术来测量，例如，通 过使用后向光散射仪器测量絮凝粒径分布或通过级联冲击或"二室碰撞取样器"分析方法 来测量粒径分布。如本文中所用，关于"二室碰撞取样器"测定指的是"在使用装置A的加压 吸入中发射剂量沉积的测定"，如英国药典（1988)，第A204-207页，附录XVII C中所定义。此 类技术使得能够计算气雾剂制剂的"可呼吸级分"。用于计算"可呼吸级分"的一种方法是参 照"细小颗粒比率"，所述"细小颗粒比率"是使用上述的二室碰撞取样器方法，于每次驱动 时在下撞击室中收集到的活性成分的量（以占每次驱动所递送的活性成分的总量的百分数 表不）。
[0142] 术语"计量剂量吸入器"或MDI意指包括罐子、覆盖该罐子的固定的盖子和位于该 盖子中的制剂计量阀的装置。MDI系统包括合适的输送装置。合适的输送装置包括例如，阀 门驱动器和柱状或锥样通道，药物可通过该通道从填满的罐中经由计量阀被递送到患者的 鼻或口（如吹嘴驱动器）。
[0143] MDI罐通常包括能够承受所用推进剂的蒸汽压的容器，如塑料或涂塑玻璃瓶或优 选地金属罐，例如，铝或其合金，其可任选地为电镀的、涂漆的和/或涂塑的（例如以引用的 方式并入本文的W096/32099,其中一部分或整个内表面涂有一种或多种碳氟聚合物，任选 地结合一种或多种非氟碳聚合物），所述容器由计量阀封闭。可以通过超声焊接、螺纹接头 或压接将盖子固定到罐子上。本文所教导的MDI可以通过本领域的方法制备（例如参见 Byron，如上和W096/32099 )。优选地，罐子配有盖组件，其中药物计量阀位于盖子中，并且所 述盖子被压接到合适位置。
[0144] 在本发明的一个实施方案中，罐子的金属内表面涂有含氟聚合物，更优选地混合 进了非含氟聚合物。在本发明的另一个实施方案中，罐子的金属内表面涂有聚四氟乙烯 (PTFE)和聚醚砜(PES)的聚合物共混物。在本发明的另外的实施方案中，罐子的整个金属内 表面涂有聚四氟乙烯(PTFE)和聚醚砜(PES)的聚合物共混物。
[0145] 计量阀经过设计以在每次驱动时递送计量的制剂并且配有垫圈以防止推进剂经 阀门泄露。垫圈可包含任何合适的弹性体材料如，例如，低密度聚乙烯、氯化丁基橡胶、溴化 丁基橡胶、EPDM、黑和白丁二烯-丙烯腈橡胶、丁基橡胶以及氯丁橡胶。合适的阀门可从气雾 剂行业熟知的制备商处商购获得，例如，Valois，France(例如DFlO、DF30、DF60)，Bespak plc, Uk(例如 BK300、BK357)和3M_Neotechnic Ltd, Uk(例如 Spraymiser?)。
[0146] 在各种实施方案中，MDI还可与其它结构结合使用，如但不限于，保存和盛放MDI的 外包裹包装，包括在美国专利 Ν〇·6，119,853、6，179，118、6,315，112、6,352，152、6,390,291 和6，679，374中所述的那些，以及剂量计数单元如但不限于，在美国专利No. 6，360，739和6， 431，168中所述的那些。
[0147] 可采用药物气雾剂制备领域的技术人员熟知的常规批量制备方法和机械，来制备 大规模批量以用于满装罐的商业生产。因此，例如，在制备悬浮气雾剂制剂的一种批量制备 方法中，计量阀被压接到铝罐上以构成空罐。将颗粒状药物加入发料罐中，并将液化推进剂 连同任选的赋形剂经过发料罐加压填充到制备容器中。在再循环至灌装机之前将药物悬浮 液混合，而后将药物悬浮液的等分试样通过计量阀填充到罐中。在制备溶液气雾剂制剂的 一种示例性批量制备方法中，计量阀被压接到铝罐上以构成空罐。将液化推进剂连同任选 的赋形剂以及溶解的药物经过发料罐加压填充到制备容器中。
[0148] 在可选方法中，在冷到足以确保制剂不会汽化的条件下，将液化制剂的等分试样 添加到敞开的罐中，而后将计量阀压接到罐上。
[0149] 通常，在为药物用途而制备的批次中，每个满装罐在出厂测试前均经过验重、批号 编码并装入托盘贮存。
[0150] 还可以通过喷雾器向患者施用包含式（I)的化合物或其药学上可接受的盐的悬浮 液和溶液。用于喷雾的溶剂或悬浮剂可以是任何药学上可接受的液体如水、生理盐水、酒精 或二醇（例如，乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等）或其混合物。生理盐水溶液使用在 施用后显示出少量药理活性或无药理活性的盐。两类有机盐如碱金属盐或铵卤盐(例如，氯 化钠、氯化钾或有机盐，如钾、钠和铵盐)或有机酸（例如，抗坏血酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸 等)均可用于此目的。
[0151] 其它的药学上可接受的赋形剂可被添加到悬浮液或溶液中。式（I)的化合物或其 药学上可接受的盐可通过加入以下物质来稳定:无机酸，例如，盐酸、硝酸、硫酸和/或磷酸； 有机酸，例如，抗坏血酸、柠檬酸、乙酸和酒石酸等;络合剂如EDTA或柠檬酸及其盐;或抗氧 化剂如维生素E或抗坏血酸。可以单独或同时使用这些物质以稳定式(I)的化合物或其药学 上可接受的盐。可添加防腐剂如苯扎氯铵或苯甲酸及其盐。可添加表面活性剂以特别改善 悬浮液的物理稳定性。其包括卵磷脂、二辛基磺基琥珀酸二钠、油酸和失水山梨醇酯。
[0152] 在另外的方面，本发明涉及适于鼻腔内施用的剂型的用途。
[0153] 用于向鼻部施用的制剂可包括加压气雾剂制剂和通过加压栗向鼻部施用的液体 制剂。非加压并适于向鼻腔局部施用的制剂尤其值得关注。出于此目的，合适的制剂含有水 作为稀释剂或载体。用于向肺部或鼻部施用的液体制剂可含有常规的赋形剂如缓冲剂、张 力调节剂等。还可以通过喷雾向鼻部施用液体制剂。
[0154] 式（I)的化合物或其药学上可接受的盐可被配制成用于从流体分配器(例如具有 分配喷嘴或分配孔口的流体分配器)递送的流体制剂，当向流体分配器的栗机构施加一个 使用者施加的力时，计量剂量的流体制剂通过所述流体分配器被喷洒出去。此类流体分配 器通常设置有存放多个计量的流体制剂的贮存器，这些剂量可经依序的栗驱动而被喷洒出 去。分配喷嘴或孔口可配置成插入使用者鼻孔以将流体制剂喷雾分散至鼻腔内。在W005/ 044354中描述和说明了上述类型的流体分配器，其全文以引用的方式并入本文。分配器具 有容纳流体排出装置的壳体，所述流体排出装置具有安装在用于盛放流体制剂的容器上的 压缩栗。壳体具有至少可一根手指操作的侧杆，其可相对于壳体向内移动以将容器在壳体 内部顶起从而引起栗压缩并将定量的制剂经过壳体的鼻腔喷嘴从栗干中栗出。在一个实施 方案中，流体分配器为W005/044354的图30-40中所示的一般类型。
[0155] 适于鼻腔内施用的药物组合物(其中载体为固体)包含粒径在例如20至500微米的 范围内的粗粉，所述药物组合物是通过从举到鼻子边上的粉剂容器中经鼻道快速吸入而施 用的。适于作为鼻喷剂或鼻滴剂施用的组合物(其中载体为液体)包含式（I)的化合物或其 药学上可接受的盐的水性或油性溶液。
[0156] 适于透皮施用的药物组合物可以独立贴剂的形式提供，旨在与患者表皮长时间保 持紧密接触。例如，活性成分可以通过离子电渗治疗经贴剂递送（如Pharmaceutical Research, 3(6)，318 (1986)中所概述）。
[0157] 适于局部施用的药物组合物可以被配制成软膏、霜剂、悬浮剂、洗剂、粉剂、溶液 剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油。
[0158] 软膏、霜剂和凝胶可以，例如，与水性或油性基料一起配制，并加入合适的增稠剂 和/或胶凝剂和/或溶剂。因此，此类基料可以，例如，包括水和/或油(如液体石蜡)或植物油 (如花生油或蓖麻油）或溶剂（如聚乙二醇）。可根据基料性质而使用的增稠剂和胶凝剂包 括:软石蜡、硬脂酸铝、棕榈醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、羧聚乙烯以及纤维素衍生物和/或 单硬脂酸甘油酯和/或非离子型乳化剂。
[0159] 洗剂可与水性或油性基料一起配制，并且通常还将含有一种或多种乳化剂、稳定 剂、分散剂、悬浮剂或增稠剂。
[0160] 用于外部应用的粉剂可借助任何合适的粉末基料(例如，滑石粉、乳糖或淀粉)来 配制。滴剂可与水性或油性基料一起配制，其还包含一种或多种分散剂、增溶剂、悬浮剂或 防腐剂。
[0161 ]局部制剂可通过向患病区域每日应用一次或多次来施用;可在皮肤上有利地使用 封闭性敷料。可通过粘附性贮存系统实现连续或延长的递送。
[0162] 为了治疗眼部或其它外部组织(例如口和皮肤），可将组合物作为局部软膏或霜剂 进行涂敷。当被配制成软膏时，式（I)的化合物或其药学上可接受的盐可与石蜡基的或可与 水混溶的软膏基料一起采用。可选地，式（I)的化合物或其药学上可接受的盐可与水包油的 霜剂基料或油包水的基料一起被配制成霜剂。
[0163] 适于肠道外施用的药物组合物包括:水性和非水性的无菌注射溶液，所述注射溶 液可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使得制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性 和非水性的无菌悬浮液，其可包含悬浮剂和增稠剂。组合物可以单位剂量或多剂量容器的 形式(例如密闭的安瓿和小瓶)提供，并且可保存在冷冻干燥的（冻干的）条件下，仅需在即 将使用前加入无菌液体载体(例如水）用于注射即可。临时注射溶液和悬浮液可由无菌粉 剂、颗粒剂和片剂制备。
[0164] 根据本发明，式（I)的化合物或其药学上可接受的盐可与一种或多种其它治疗剂 联合用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道 受损。
[0165] 与式（I)的化合物或其药学上可接受的盐组合使用的合适的治疗剂包括一种或多 种，例如，选自抗炎剂、抗胆碱能剂(尤其是此鳥/%受体拮抗剂）、β 2_肾上腺素能受体激动 剂、白三烯拮抗剂、抗感染剂(如抗生素或抗病毒素)或抗组胺药的其它治疗剂。因此，本发 明在另外的方面提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其它治疗 活性剂的组合，其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤 和/或预防气道受损，所述治疗活性剂例如选自：抗炎剂(如皮质类固醇或NSAID)、抗胆碱能 剂、肾上腺素能受体激动剂、白三烯拮抗剂、抗感染剂（如抗生素或抗病毒素)或抗组胺 药。本发明的一个实施方案涵盖了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与β 2_肾上腺 素能受体激动剂和/或白三烯拮抗剂和/或抗胆碱能剂和/或PDE-4抑制剂和/或抗组胺药 和/或DP2拮抗剂和/或ρ38-激酶抑制剂和/或DMARD(疾病修饰型抗风湿药物）（例如，甲氨 蝶呤）的组合，其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/ 或预防气道受损。
[0166] 在一个实施方案中，本发明涵盖了在具有ΡΙ3Κδ突