了对使用6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1_甲 基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑或其药学上可接受的盐的治疗进行评 价的方法，包括： a) 获得患者样品， b) 测试ΡΙ3Κδ突变，以及 c) 如果存在ΡΙ3Κδ突变，则确定该患者是否应当接受使用6-( IH-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-Β引挫或其药学上可接受的盐的 治疗。
[0090] 在另一个方面，本发明提供了化合物6-(1H-吲哚-4-基)- 4-(5-{[4-(1-甲基乙 基)-1_哌嗪基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑的半琥珀酸盐，其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的 患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
[0091] 在一个实施方案中，本发明提供了化合物6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1_甲基 乙基)-1_哌嗪基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑半琥珀酸盐在制备药物上的用途，所述 药物用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道 受损。
[0092] 在另一个实施方案中，本发明提供了在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸 道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损的方法，所述方法包括向有需要的患者施用安全 有效量的6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1_甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)- 1H-吲唑半琥珀酸盐。
[0093] 在另一个实施方案中，本发明提供了 6-(1Η-吲哚-4-基）-4-(5-{[4-(l-甲基乙 基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3-噁唑-2-基)-1Η-吲唑半琥珀酸盐，其用于在患者中治疗或预防 呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，包括： a) 测定患者样品， b) 确定患者是否具有ΡΙ3Κδ突变，以及 c) 如果其具有ΡΙ3Κδ突变，向患者施用治疗有效量的6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4_ (1-甲基乙基)-1_哌嗪基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑半琥珀酸盐。
[0094] 在另一个实施方案中，本发明提供了 6-(1Η-吲哚-4-基）-4-(5-{[4-(1_甲基乙 基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3-噁唑-2-基)-m-吲唑半琥珀酸盐，其用于在被归类为应答者的 患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，其中应答者的特征在于 存在ΡΙ3Κδ突变。
[0095] 在另一个实施方案中，本发明提供了 6-(1Η_吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1_甲基乙 基)-1_哌嗪基]甲基}-1，3-噁唑-2-基)-1Η-吲唑半琥珀酸盐在制备药物上的用途，所述药 物用于在被归类为应答者的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道 受损，其中应答者的特征在于存在ΡΙ3Κδ突变。
[0096] 在另外的实施方案中，本发明提供了对使用6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1_甲 基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑半琥珀酸盐的治疗进行评价的方法， 包括： a) 获得患者样品， b) 测试ΡΙ3Κδ突变，以及 c) 如果存在ΡΙ3Κδ突变，则确定该患者是否应当接受使用6-( IH-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑半琥珀酸盐的治疗。
[0097]在另一个方面，本发明提供了化合物N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2,6-二甲基-4-吗 啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1Η-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺或其药 学上可接受的盐，其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤 和/或预防气道受损。
[0098]在一个实施方案中，本发明提供了化合物N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺或 其药学上可接受的盐在制备药物上的用途，所述药物用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗 或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
[0099]在另一个实施方案中，本发明提供了在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸 道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损的方法，所述方法包括向有需要的患者施用安全 有效量的^[5-[4-(5-{[(21?，63)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1，3-噁唑-2-基)-1!1-剛 唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
[0100] 在另一个实施方案中，本发明提供了 N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2,6-二甲基-4-吗 啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1Η-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺或其药 学上可接受的盐，其用于在患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受 损，包括： a)测定患者样品， b) 确定患者是否具有ΡΙ3Κδ突变，以及 c) 如果其具有ΡΙ3Κδ突变，向患者施用治疗有效量的N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2,6-二 甲基-4-吗啉基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰 胺或其药学上可接受的盐。
[0101]在另一个实施方案中，本发明提供了 N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2,6-二甲基-4-吗 啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1Η-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺或其药 学上可接受的盐，其用于在被归类为应答者的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损 伤和/或预防气道受损，其中应答者的特征在于存在ΡΙ3Κδ突变。
[0102] 在另一个实施方案中，本发明提供了 N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2,6-二甲基-4-吗 啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1Η-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺或其药 学上可接受的盐在制备药物上的用途，所述药物用于在被归类为应答者的患者中治疗或预 防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，其中应答者的特征在于存在ΡΙ3Κδ突变。
[0103] 在另外的实施方案中，本发明提供了对使用N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-l，3-噁唑-2-基)-lH-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺或 其药学上可接受的盐的治疗进行评价的方法，包括： a) 获得患者样品， b) 测试ΡΙ3Κδ突变，以及 c) 如果存在ΡΙ3Κδ突变，则确定该患者是否应当接受使用N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2， 6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1，3-噁唑-2-基)-1Η-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基 磺酰胺或其药学上可接受的盐的治疗。
[0104] 在另外的方面，本发明提供了化合物N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2,6-二甲基-4-吗 啉基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-Β引挫-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺，其用于 在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。 [0105]在一个实施方案中，本发明提供了化合物N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺在 制备药物上的用途，所述药物用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗 气道损伤和/或预防气道受损。
[0106] 在另一个实施方案中，本发明提供了在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸 道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损的方法，所述方法包括向有需要的患者施用安全 有效量的^[5-[4-(5-{[(21?，63)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1，3-噁唑-2-基)-1!1-剛 唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺。
[0107] 在另一个实施方案中，本发明提供了 N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2,6-二甲基-4-吗 啉基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-Β引挫-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺，其用于 在患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，包括： a) 测定患者样品， b) 确定患者是否具有ΡΙ3Κδ突变，以及 c) 如果其具有ΡΙ3Κδ突变，向患者施用治疗有效量的N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2,6-二 甲基-4-吗啉基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰 胺。
[0108] 在另一个实施方案中，本发明提供了 N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2,6-二甲基-4-吗 啉基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-Β引挫-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺，其用于 在被归类为应答者的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，其 中应答者的特征在于存在ΡΙ3Κδ突变。
[0109]在另一个实施方案中，本发明提供了 N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2,6-二甲基-4-吗 啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1Η-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺在制备 药物上的用途，所述药物用于在被归类为应答者的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气 道损伤和/或预防气道受损，其中应答者的特征在于存在ΡΙ3Κδ突变。
[0110]在另外的实施方案中，本发明提供了对使用N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-l，3-噁唑-2-基)-lH-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺的 治疗进行评价的方法，包括： a) 获得患者样品， b) 测试ΡΙ3Κδ突变，以及 c) 如果存在ΡΙ3Κδ突变，则确定该患者是否应当接受使用N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2， 6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-1，3-噁唑-2-基)-1Η-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基 磺酰胺的治疗。
[0川]组合物 在向患者施用前，式（I)的化合物及其药学上可接受的盐将通常但不是必需地被配制 成药物组合物。因此，在另一个方面，本发明涉及包含式（I)的化合物或其药学上可接受的 盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物，其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治 疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
[0112]根据本发明使用的药物组合物可以块状形式制备和包装，其中安全有效量的式 (I)的化合物或其药学上可接受的盐可被提取并随后比如与粉末或糖浆一起给予患者。或 者，根据本发明使用的药物组合物可以单位剂型的形式制备和包装，其中每个物理上分离 的单元均含有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。当以单位剂型的形式制备时，根据本 发明使用的药物组合物通常可含有，例如，0.5 mg至I g或I mg至700 mg或5 mg至100 mg的 式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0113]根据本发明使用的药物组合物通常含有一种式（I)的化合物或其药学上可接受的 盐。
[0114] 如本文中所用，"药学上可接受的赋形剂"意指涉及赋予药物组合物外形或一致性 的药学上可接受的材料、组合物或媒介物。在混合时，每种赋形剂均必须与药物组合物的其 它成分相容，从而避免：当向患者施用时将会大幅减少式(I)的化合物或其药学上可接受的 盐的功效的相互作用以及将导致药物组合物在药学上不可接受的相互作用。此外，每种赋 形剂当然均必须是药学上可接受的，例如，具有足够高的纯度。
[0115] 式（I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂通常将被配制 成适合于通过所需施用途径向患者施用的剂型。例如，剂型包括那些适合于（1) 口服施用， 如片剂、胶囊、囊片剂、丸剂、口含片、粉剂、糖浆、酏剂、悬浮剂、溶液剂、乳剂、袋剂和扁囊 剂；（2)肠道外施用，如无菌溶液、悬浮液和重构粉末；（3)透皮施用，如透皮贴剂；（4)直肠施 用，如栓剂；（5)吸入，如气雾剂、溶液剂和干粉剂；以及(6)局部施用，如霜剂、软膏、洗剂、溶 液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶。
[0116] 合适的药学上可接受的赋形剂将根据所选的特定剂型而变化。此外，可针对其在 组合物中发挥的特定功能来选择合适的药学上可接受的赋形剂。例如，可针对其有利于生 产均一剂型的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可针对其有利于生产稳定剂型的能 力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可针对一旦向患者施用，其有利于将式(I)的化合物 或其药学上可接受的盐从一个器官或身体的一部分携带或转运到另一个器官或身体的另 一部分的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可针对其提高患者依从性的能力来选择 某些药学上可接受的赋形剂。
[0117] 合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂:稀释剂、填充剂、粘合剂、 崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、涂层剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、调 味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂(hemectant)、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、 防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员将认识到，某些药学上可接受的赋形剂可 起到不止一种作用并且可根据制剂中该赋形剂的多少以及存在何种其它赋形剂而起到别 的作用。
[0118]技术人员具备本领域的知识和技能从而使其能够选择合适的药学上可接受的赋 形剂并以适当的量用于本发明。此外，存在许多对技术人员而言是现成的资源，这些资源描 述了药学上可接受的赋形剂并可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括： Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)和The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)〇
[0119] 根据本发明所使用的药物组合物是使用本领域技术人员已知的技术和方法制备 的。一些本令页域常用的方法在 Remington's Pharmaceutical SciencesCMack Publishing Company)中有述。
[0120] 因此，在另一个方面，本发明涉及制备根据本发明所使用的药物组合物的方法，所 述药物组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的 赋形剂，所述方法包括将这些成分混合。包含式（I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物 组合物可以通过，例如，在环境温度和大气压下混合来制备。
[0121] 在一个实施方案中，式（I)的化合物或其药学上可接受的盐将被配制成用于口服 施用。在另一个实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐将被配制成用于吸入施 用。在另外的实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐将被配制成用于鼻腔内施 用。
[0122] 在一个方面，本发明涉及包含安全有效量的式（I)的化合物或其药学上可接受的 盐以及稀释剂或填充剂的固体口服剂型（如片剂或胶囊)的用途。合适的稀释剂和填充剂包 括:乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预糊化淀粉）、 纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素）、硫酸钙和磷酸氢钙。口服施用固体剂型还可包含粘 合剂。合适的粘合剂包括:淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预糊化淀粉）、明胶、阿拉伯树 胶、海藻酸钠、海藻酸、西黄蓍胶、瓜尔豆胶、聚维酮和纤维素及其衍生物（例如微晶纤维 素）。口服固体剂型还可包含崩解剂。合适的崩解剂包括:交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联 羧甲基纤维素 (croscarmelose)、藻酸和羧甲基纤维素。口服固体剂型还可包含润滑剂。合 适的润滑剂包括:硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石粉。
[0123] 在适当情况下，可以将用于口服的剂量单位制剂微胶囊化。还可以，例如通过将颗 粒材料包覆或嵌入聚合物、蜡等来制备组合物以延长或维持释放。
[0124] 式(I)的化合物或其药学上可接受的盐还可以与作为可靶向药物载体的可溶性聚 合物结合在一起。此类聚合物可包括:聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰 胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或由棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，式（I) 的化合物或其药学上可接受的盐可以与可用于实现药物控释的一类可生物降解的聚合物 结合在一起，例如，聚乳酸、聚ε_己内酯