{[(2R，6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-l，3-噁唑-2-基)-lH-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺的药学上可接受的盐的用 途。在另外的实施方案中，本发明提供了 1[5-[4-(5-{[(21?，65)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲 基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺作为游离碱的用 途。
[0036]化合物的制备 根据本发明使用的化合物及其药学上可接受的盐可以通过多种方法(包括标准化学） 制备。例如，6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1_甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑、N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-l，3-噁唑-2-基)-lH-吲唑-6-基]-2-(甲氧基）-3-吡啶基]甲基磺酰胺以及它们的药学上可接受的盐可以如 W02010/125082、W02012/055846 和/或 W02012/032067 中所述而制备。
[0037] 使用方法 本发明的治疗方法包括向有需要的患者施用安全有效量的式(I)的化合物或其药学上 可接受的盐。
[0038] 本发明提供了在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤 和/或预防气道受损。在一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防呼吸道感染。在另一个 实施方案中，本发明提供了治疗气道损伤。在另外的实施方案中，本发明提供了预防气道受 损。
[0039]可通过本领域技术人员已知的方法(例如，涉及聚合酶链式反应(PCR)的方法)来 鉴定具有ΡΙ3Κδ突变的患者。
[0040]在一个实施方案中，本发明提供了式（I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于 治疗呼吸道感染。在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的 盐，其用于预防呼吸道感染。
[0041 ]如本文中所用，关于疾病的"治疗"意指：（1)使疾病好转或改善疾病的一种或多种 生物学临床表现；（2)干预(a)导致疾病或与疾病相关的生物级联中的一个或多个点或(b) 疾病的一种或多种生物学临床表现；（3)缓解与疾病相关的一种或多种症状或效应;或(4) 延缓疾病的进展或疾病的一种或多种生物学临床表现。
[0042]如本文中所用，关于式（I)的化合物或其药学上可接受的盐或其它药物活性剂的 "安全有效量"意指在充分的医学判断的范围内，该化合物的量足以治疗患者病症但又足够 的低以避免严重的副作用（处于合理的效/险比）。化合物的安全有效量将会随所选择的特 定化合物(例如，考虑到化合物的效价、功效和半衰期）;所选择的施用途径;所治疗的疾病； 所治疗疾病的严重程度;所治疗患者的年龄、大小、重量和身体状况;所治疗患者的病史;治 疗的持续时间；同步治疗的性质；期望的疗效等因素而变化，但仍然可由技术人员按常规确 定。
[0043]如本文中所用，"患者"指代人(包括成年人和儿童)或其它动物。在一个实施方案 中，"患者"指代人。
[0044] 具有ΡΙ3Κδ突变的患者可能特别容易发生呼吸道感染和/或呼吸道感染加剧。此类 呼吸道感染可能是以下事件的结果:细菌感染，包括，例如，肺炎链球菌(S. neumoniae)、流 感嗜血杆菌(H. Influenzae)和/或卡他莫拉菌(M. Catarrhal is)感染;病毒感染，包括，例 如，流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞体病毒(RSV)、人类副流感病毒(HPIV)、腺病毒和/或冠状 病毒感染；以及其它非病毒性呼吸道感染，包括曲霉病和/或利什曼病。在一个实施方案中， 呼吸道感染为细菌感染。在另一个实施方案中，具有ΡΙ3Κδ突变的患者可能特别容易因为由 肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和/或卡他莫拉菌造成的细菌感染而发生呼吸道感染和/或呼吸 道感染加剧。
[0045] 可根据本发明治疗的细菌性呼吸道感染包括鼻炎、鼻窦炎、喉炎、支气管炎、细支 气管炎、扁桃体炎、肺炎和/或肺结核。
[0046] 在一个方面，本发明涉及治疗具有ΡΙ3Κδ突变和潜在疾病的患者。此类患者可能具 有以下潜在疾病，如慢性阻塞性肺病(C0PD)、哮喘、支气管扩张、囊性纤维化或特发性纤维 化(IPF)或免疫系统受损。在一个实施方案中，本发明涉及治疗具有ΡΙ3Κδ突变和潜在疾病 的细菌性呼吸道感染患者。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗具有Ρ?3κδ突变和coro的 患者。在另外的实施方案中，本发明涉及治疗具有Ρ?3κδ突变和coro的细菌性呼吸道感染患 者。
[0047]具有ΡΙ3Κδ突变的患者可能特别容易受到呼吸道感染加剧的影响。如本文中所用， 术语"呼吸道感染加剧"指代这样的呼吸道感染，其特征在于潜在的持续性呼吸道感染(包 括细菌感染、病毒感染和/或其它非病毒性呼吸道感染)的恶化。在一个实施方案中，本发明 提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预 防呼吸道感染加剧。
[0048]具有ΡΙ3Κδ突变的患者可能特别容易发生气道损伤和/或气道受损。如本文中所 用，术语"气道损伤"指代对气道壁、大小气道和/或肺实质的损伤，其存在于患者开始治疗 时。气道损伤(如炎症、疤痕形成和/或重塑)可能由，例如，在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中反复 的呼吸道感染所造成。如本文中所用，术语"气道受损"指代对气道壁、大小气道和/或肺实 质的损伤或进一步损伤，如果没有进行治疗，其可能在患者中发生。
[0049] 在一个实施方案中，呼吸道感染为窦肺感染。
[0050] 如本文所述，本发明提供了在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治 疗气道损伤和/或预防气道受损。在一个实施方案中，相比野生型ΡΙ3Κδ，具有ΡΙ3Κδ突变的 患者可能具有一个或多个核苷酸交换。在另一个实施方案中，相比野生型ΡΙ3Κδ，具有ΡΙ3Κδ 突变的患者可能具有一个至三个核苷酸交换。在另一个实施方案中，相比野生型ΡΙ3Κδ，具 有ΡΙ3Κδ突变的患者可能具有一个或两个核苷酸交换。在另外的实施方案中，相比野生型 ΡΙ3Κδ，具有ΡΙ3Κδ突变的患者可能具有一个核苷酸交换。
[00511在一个实施方案中，具有ΡΙ3Κδ突变的患者为杂合子。如本文中所用，关于ΡΙ3Κδ突 变的术语"杂合子"意指突变仅发生在一对等位基因中的一个上。
[0052]在一个实施方案中，ΡΙ3Κδ突变为种系突变。
[0053]在一个实施方案中，ΡΙ3Κδ突变为非同义突变。如本文中所用，"非同义突变"指代 导致ΡΙ3Κδ蛋白质的氨基酸序列相比野生型ΡΙ3Κδ蛋白质发生变化的核苷酸突变。
[0054]在一个实施方案中，ΡΙ3Κδ突变为错义突变。如本文中所用，"错义突变"是一类非 同义突变，其中单个核苷酸的点突变产生了相比野生型ΡΙ3Κδ蛋白质，编码ΡΙ3Κδ蛋白质序 列中不同氨基酸的密码子。
[0055]在一个实施方案中，ΡΙ3Κδ突变导致ΡΙ3Κδ蛋白质的氨基酸序列中一个或多个氨基 酸的置换。在另一个实施方案中，ΡΙ3Κδ突变导致ΡΙ3Κδ蛋白质的氨基酸序列中一个至三个 氨基酸的置换。在另一个实施方案中，ΡΙ3Κδ突变导致ΡΙ3Κδ蛋白质的氨基酸序列中一个或 两个氨基酸的置换。在另外的实施方案中，ΡΙ3Κδ突变导致ΡΙ3Κδ蛋白质的氨基酸序列中一 个氨基酸的置换。
[0056] IA类ΡΙ3Κ分子包含pllO催化亚基和调节亚基。在一个实施方案中，ΡΙ3Κδ突变导致 ρΙΙΟδ催化亚基的氨基酸序列中一个或多个氨基酸的置换。在另一个实施方案中，ΡΙ3Κδ突 变导致调节亚基的氨基酸序列中一个或多个氨基酸的置换。在另外的实施方案中，ΡΙ3Κδ突 变导致ρ85α调节亚基的氨基酸序列中一个或多个氨基酸的置换。
[0057]在一个实施方案中，ΡΙ3Κδ突变导致ΡΙ3Κδ蛋白质的催化功能结构域内部的氨基酸 序列中一个或多个氨基酸的置换。在另一个实施方案中，ΡΙ3Κδ突变导致ΡΙ3Κδ蛋白质的催 化功能结构域内部的氨基酸序列中一个至三个氨基酸的置换。在另一个实施方案中，ΡΙ3Κδ 突变导致ΡΙ3Κδ蛋白质的催化功能结构域内部的氨基酸序列中一个或两个氨基酸的置换。 在另外的实施方案中，ΡΙ3Κδ突变导致ΡΙ3Κδ蛋白质的催化功能结构域内部的氨基酸序列中 一个氨基酸的置换。
[0058]在一个实施方案中，ΡΙ3Κδ突变导致ΡΙ3Κδ蛋白质的催化功能结构域外部的氨基酸 序列中一个或多个氨基酸的置换。在另一个实施方案中，ΡΙ3Κδ突变导致ΡΙ3Κδ蛋白质的催 化功能结构域外部的氨基酸序列中一个至三个氨基酸的置换。在另一个实施方案中，ΡΙ3Κδ 突变导致ΡΙ3Κδ蛋白质的催化功能结构域外部的氨基酸序列中一个或两个氨基酸的置换。 在另外的实施方案中，ΡΙ3Κδ突变导致ΡΙ3Κδ蛋白质的催化功能结构域外部的氨基酸序列中 一个氨基酸的置换。
[0059]在一个实施方案中，ΡΙ3Κδ突变导致ΡΙ3Κδ蛋白质的C2结构域的氨基酸序列中一个 或多个氨基酸的置换。
[0060]在一个实施方案中，ΡΙ3Κδ突变导致ΡΙ3Κδ蛋白质的螺旋结构域的氨基酸序列中一 个或多个氨基酸的置换。
[0061 ]在一个实施方案中，ΡΙ3Κδ突变导致ΡΙ3Κδ蛋白质的激酶结构域C-叶(羧基端小叶） 的氨基酸序列中一个或多个氨基酸的置换。
[0062]在一个实施方案中，ΡΙ3Κδ突变导致谷氨酸被赖氨酸置换。在另一个实施方案中， ΡΙ3Κδ突变导致密码子1021处的谷氨酸被赖氨酸置换(Ε1021Κ)。
[0063] 在一个实施方案中，ΡΙ3Κδ突变导致mRNA中单个碱基对的错义突变m.3256G>A(其 中核苷酸编号基于GenBank: NM_005026的序列数据）。
[0064] 在一个实施方案中，ΡΙ3Κδ突变为c · 3061G>A。
[0065] 在一个实施方案中，ΡΙ3Κδ突变导致天冬酰胺被赖氨酸置换。在另一个实施方案 中，ΡΙ3Κδ突变导致密码子334处的天冬酰胺被赖氨酸置换(Ν334Κ)。
[0066]在一个实施方案中，ΡΙ3Κδ突变导致cDNA位置1002处的C至A的突变(其中核苷酸编 号基于GenBank: ΝΜ_005026的序列数据）。
[0067] 在一个实施方案中，ΡΙ3Κδ突变导致密码子525处的谷氨酸被赖氨酸置换(Ε525Κ)。
[0068]在一个实施方案中，ΡΙ3Κδ突变导致核苷酸1573处的G至A的突变(其中核苷酸编号 基于66111^111<::匪_005026的序列数据）。
[0069] 在一个实施方案中，ΡΙ3Κδ突变导致ΡΙ3Κ催化亚基的突变c.l246T>C，p.C416R。
[0070] 在一个实施方案中，ΡΙ3Κδ突变导致PIK3R1 mRNA剪接突变，其使得外显子10被排 除在外从而导致ρ85α调节亚基的氨基酸残基434-475的缺失。
[0071] ΡΙ3Κδ的突变可能导致不恰当的ΡΙ3Κδ活性。具体地讲，ΡΙ3Κδ突变可以导致ΡΙ3Κδ 活性较野生型ΡΙ3Κδ蛋白质增加(激活突变)或减少(失活突变）。在一个实施方案中，ΡΙ3Κδ 突变为激活突变。在另外的实施方案中，ΡΙ3Κδ突变为失活突变。
[0072] 化合物或其药学上可接受的盐可以通过任何合适的施用途径施用，特别是吸入施 用。
[0073] 化合物或其药学上可接受的盐可以按照给药方案施用，其中在给定的时间段内以 不同的时间间隔施用多个剂量。例如，剂量可以每天施用一次、两次、三次或四次。在一个实 施方案中，每天两次施用剂量(BID)。
[0074] 可施用剂量直到实现期望的疗效或无限期地施用以保持期望的疗效。合适的给药 方案(包括施用此类方案的持续时间）可能取决于所治疗疾病的严重程度、所治疗患者的年 龄和身体状况、待治疗患者的病史、同步治疗的性质、所期望的疗效等在技术人员的知识和 专业技能范围内的因素。此类技术人员还应当理解，合适的给药方案可能需要根据个体患 者对给药方案的应答或个体患者的需要随时间的变化而调整。
[0075] 用于口服的通常的日剂量可在约0· I mg至约20 mg的范围内，例如约0· I mg至约 10 mg如约0.4 mg至约7 mg。例如，可向每名患者以BID施用约0.1 mg至约5 mg的剂量，例如 约0.2 mg至约3.5 mg如约0.25 mg至约3 mg。
[0076] 在一个方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在具有 ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
[0077] 在一个实施方案中，本发明提供了式（I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备 药物上的用途，所述药物用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道 损伤和/或预防气道受损。
[0078] 在另一个实施方案中，本发明提供了在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸 道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损的方法，所述方法包括向有需要的患者施用安全 有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0079] 在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用 于在患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，包括： a) 测定患者样品， b) 确定患者是否具有ΡΙ3Κδ突变，以及 c) 如果其具有ΡΙ3Κδ突变，向患者施用治疗有效量的式（I)的化合物或其药学上可接 受的盐。
[0080] 在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用 于在被归类为应答者的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损， 其中应答者的特征在于存在ΡΙ3Κδ突变。
[0081] 在另一个实施方案中，本发明提供了式（I)的化合物或其药学上可接受的盐在制 备药物上的用途，所述药物用于在被归类为应答者的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗 气道损伤和/或预防气道受损，其中应答者的特征在于存在ΡΙ3Κδ突变。
[0082] 在另外的实施方案中，本发明提供了对使用式（I)的化合物或其药学上可接受的 盐的治疗进行评价的方法，包括： a) 获得患者样品， b) 测试ΡΙ3Κδ突变，以及 c) 如果存在ΡΙ3Κδ突变，则确定该患者是否应当接受使用式（I)的化合物或其药学上 可接受的盐的治疗。
[0083] 在另一个方面，本发明提供了化合物6-(1Η-吲哚-4-基）-4-(5-{[4-(1_甲基乙 基M-哌嗪基]甲基}-1，3_噁唑-2-基）-1Η-吲唑或其药学上可接受的盐，其用于在具有 ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。
[0084] 在一个实施方案中，本发明提供了化合物6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1_甲基 乙基)-1_哌嗪基]甲基}-1，3-噁唑-2-基)-1Η-吲唑或其药学上可接受的盐在制备药物上的 用途，所述药物用于在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/ 或预防气道受损。
[0085] 在另一个实施方案中，本发明提供了在具有ΡΙ3Κδ突变的患者中治疗或预防呼吸 道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损的方法，所述方法包括向有需要的患者施用安全 有效量的6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1_甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)- 1H-吲唑或其药学上可接受的盐。
[0086] 在另一个实施方案中，本发明提供了 6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1_甲基乙 基)-1_哌嗪基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑或其药学上可接受的盐，其用于在患者中 治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，包括： a) 测定患者样品， b) 确定患者是否具有ΡΙ3Κδ突变，以及 c) 如果其具有ΡΙ3Κδ突变，向患者施用治疗有效量的6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4_ (1-甲基乙基)-1_哌嗪基]甲基}-1，3-噁唑-2-基)-1Η-吲唑或其药学上可接受的盐。
[0087] 在另一个实施方案中，本发明提供了 6-(1Η_吲哚-4-基）-4-(5-{[4-(1_甲基乙 基)-1_哌嗪基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑或其药学上可接受的盐，其用于在被归类 为应答者的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，其中应答者 的特征在于存在ΡΙ3Κδ突变。
[0088] 在另一个实施方案中，本发明提供了 6-(1Η-吲哚-4-基）-4-(5-{[4-(1_甲基乙 基)-1_哌嗪基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑或其药学上可接受的盐在制备药物上的用 途，所述药物用于在被归类为应答者的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或 预防气道受损，其中应答者的特征在于存在ΡΙ3Κδ突变。
[0089] 在另外的实施方案中，本发明提供