体积（1.0vo 1)，其余体积类推。
[0188]控温30 °C，搅拌下向反应瓶中加入67.2g粗品N-( 3-氯-4-( 3-氟苯甲氧基）苯基)- 6-(5-((2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物11，0· 103 .mol) 和无水甲醇（10 .Ovol .)体系升温至60°C，向体系中加入氯化氢醇溶液（0.5equiv.， 0.052.mol)加完后体系降温至25°C，然后体系继续降温至0°C，搅拌lh后抽滤，滤饼用甲醇 (2￥〇1.)淋洗;滤饼烘干后得到1'1-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲基璜酰基） 乙基胺基）甲基）呋喃-2-基）喹唑啉-4-胺盐酸盐（化合物12)59.6g;收率88.7%，纯度为 99.1% ；
[0189] 步骤4):该步骤中以59.6mL作为1倍体积(1.0vo 1)，其余体积类推。
[0190] 控温15~30°C，向反应瓶中搅拌下加入59.6g N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基）呋喃-2-基）喹唑啉-4-胺盐酸盐（化合物12， 1 .Oequiv.，0.091 .mol)和甲醇（lO.Ovol ·)，向体系中滴加碳酸钾至pH=7,最后加入纯化水 (20vol.)。抽滤，滤饼用混合溶剂（乙醇/水=1:1，2vol.)淋洗;滤饼烘干后得到N-(3-氯-4-( 3-氟苯甲 氧基) 苯基) -6-( 5- ((2- ( 甲基璜酰基） 乙基胺基） 甲基) 呋喃-2-基) 喹唑啉-4-胺 (化合物11) 49 · 0g，收率92 · 3 %，纯度为99 · 3 % ;
[0191] 步骤5):该步骤中以49. OmL作为1倍体积（1.0vo 1)，其余体积类推。
[0192] 向反应瓶中加入49.0g化合物11(0.084mol)以及无水甲醇(35vol.)体系升温至55 °C，滴加对甲苯磺酸(0.5equiv.，0.042.mol)的甲醇(5.0vol.)溶液，保温搅拌2h，然后降温 至5°C搅拌lh后抽滤，滤饼用甲醇（2.0vol.)淋洗;滤饼烘干后得到拉帕替尼56.9g，收率 49.7g，纯度为99.5%，单项杂质为0.05%。
[0193] 对上述实施例12至16中得到的拉帕替尼的结构都进行了质谱检测，检测结果显示 所合成的化合物为目的产物拉帕替尼。其中，实施例12中得到的拉帕替尼的质谱检测具体 参数如下 ^HHOOMHzds-DMSO,三甲氧基苯为内标物 W(ppm):11.50(s，lH)，9.07(s，lH)， 8.95(s，lH)，8.43(d，J = 8.0Hz，lH)，7.91(d，J = 8.0Hz，lH)，7.83(s，lH)，7.61(d，J = 8.0Hz，lH)，7.55(d，J = 4.0Hz，4H)，7.61(dd，Ji = 10.0Hz，j2 = 6.0Hz，lH)，7.28~7.35(m， 4H)，7.19(t，J = 8.0Hz，lH)，7.11(d，J = 4.0Hz，lH)，6.88(s，lH)，5.29(s，2H)，4.52(s，2H)， 3.61 ~3.64(m，4H)，3.50 ~3.54(111，4!〇,3.13(8,3!〇,2.27(8,6!〇，其结构如图2所示。从图2 可以看出，该实施例所合成的化合物即为目的产物拉帕替尼。
[0194] 从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果:本发明通 过以2-胺基-5-溴苯甲腈和甲酰基呋喃硼酸及其酯为起始原料，通过镍催化的偶联反应，经 过进一步还原胺化、保护、合环、脱保护、成盐以及游离、再次成盐等步骤即可得到拉帕替 尼。该方法所用原料成本较低，简单易得，尤其是偶联步骤使用较少催化用量、廉价易得的 镍络合物（比如附(：1 2(??113)2，附(：12((^^)(：12，附(？?11 3)4或附(：12等）即可高效催化溴代物和 芳基硼酸及其酯的偶联反应。另外，该路线后处理操作简单，易于分离纯化较高纯度的产 品，能够应用于工业化生产。
[0195] 以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技 术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修 改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种取代的邻胺基苯甲腊化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如(I)所示，其中，R为C广Cio的直链烷基、Ci-Cio的支链烷基、Ci-Ci日的环状烷基、烷氧基乙基、芳基W 及芳基烷基中的任意一种。2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述Ci-Cio的直链烷基为甲基、乙基、丙 基W及正下基中的任意一种，所述Ci-Cio的支链烷基为异丙基、异下基或叔下基，所述Ci-Cio 的环状烷基为环己基，所述烷氧基乙基为甲氧基乙基，所述芳基烷基为苄基。3. -种权利要求1或2所述的取代的邻胺基苯甲腊化合物的制备方法，其特征在于，所 述制备方法包括： 步骤SI,将2-(5-甲酯基巧喃-2-基）的棚化物与2-胺基-5-漠苯甲腊进行偶联反应，得 到偶联产物;其中，所述棚化物为棚酸、=氣棚酸盐或者棚酸醋，所述棚酸醋为烧控醋、烧氧 控醋、频哪醋、乙二醇醋、丙二醇醋或者下二醇醋； 步骤S2，将所述偶联产物与2-(甲讽基）乙胺或2-(甲讽基）乙胺盐酸盐W及氨供体进行还原胺化反应，得到 W及 ，' 步骤S3,将所述进行胺基保护反应，得到所述4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤Sl包括： 将所述2-胺基-5-漠苯甲腊、碱和所述2-(5-甲酯基巧喃-2-基）的棚化物溶于有机溶剂 中，并在催化剂条件下进行偶联反应得到所述偶联产物。5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤Sl中， 所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、乙腊、甲醇、乙醇、丙醇、正下醇、四氨巧喃、2-甲基四 氨巧喃，甲基叔下基酸、1，4-二氧六环、乙二醇二甲酸、正庚烧、二甲基亚讽、环下讽、N，N-二 甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、N-甲基化咯烧酬W及N-乙基化咯烧酬中的任意一种或多 种； 所述碱为有机碱或无机碱，所述无机碱选自氨氧化钢、氨氧化钟、氨氧化裡、碳酸钢、碳 酸钟、憐酸钟、碳酸氨钟、碳酸氨钢、碳酸氨飽、碳酸氨裡、碳酸氨钟、憐酸氨钟、憐酸氨二钟 W及憐酸二氨钟中的任意一种或多种;所述有机碱选自乙酸钢、乙酸钟、叔下醇钢、叔下醇 钟、S乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲胺基化晚、1,8-二氮杂二环十一碳-7-締、2,6-二甲基赃 晚、赃晚、赃嗦W及咪挫中的任意一种或多种； 所述偶联催化剂为儀基催化剂，所述儀基催化剂由Ni2+中屯、离子、第一配体W及第二配 体组成，所述第一配体选自环辛二締、cr、Br\舰离子r、N〇3^W及S氣横酸根离子中的任意 一种，所述第二配体选自N，N-亚乙基-二(水杨基亚胺)二（亚水杨基）乙二胺、S苯基麟、1， 2-二（二苯基憐基）乙烧、1,3-二（二苯基憐基）丙烷、I，r-二(二苯基憐基）二茂铁、四甲基 乙二胺、=环己基憐、4,5-双二苯基麟-9,9-二甲基氧杂蔥、糞基、肉桂基、邻甲苯基W及均 二甲苯基中的任意一种。6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤Sl中， 所述2-胺基-5-漠苯甲腊和所述有机溶剂的质量体积比Wg:mL计为1:1.0~100.0;优 选为 1:5.0-15.0; 所述2-胺基-5-漠苯甲腊与所述碱的摩尔比为1:0.1~50.0,优选为1:1.0~10.0; 所述2-胺基-5-漠苯甲腊与所述偶联催化剂的摩尔比为1:0.OOl~0.2,优选为1:0.005 ~0.05; 所述2-胺基-5-漠苯甲腊与所述2-(5-甲酯基巧喃-2-基）的棚化物的摩尔比为1:0.1~ 50.0,优选为 1:0.5 ~5.0。7. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2包括： 向所述偶联产物中分批加入所述2-(甲讽基）乙胺或所述2-(甲讽基）乙胺盐酸盐进行 胺化反应，得到偶联-胺化产物；W及 向所述偶联-胺化产物中加入所述氨供体进行还原反应，得到所述8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在向所述偶联-胺化产物中加入所述 氨供体之前，所述步骤S2还包括将所述偶联-胺化产物降溫到10°C~30°C的步骤。9. 根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述氨供体选自棚氨化钢、棚氨化 钟、棚氨化裡、=乙酷氧基棚氨化钢W及氯基棚氨化钢中的任意一种。10. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述2-胺基-5-漠苯甲腊与所述2-(甲讽基）乙胺或2-(甲讽基）乙胺盐酸盐的摩尔数的摩尔数之比为1:0.1~20.0,优选为1: 0.5~5.0;所述2-胺基-5-漠苯甲腊与所述氨供体的摩尔数之比为1:0.1~10.0,优选为1: 0.2~5.0。11. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤S3中，所述胺基保护反应 步骤中所采用的胺基保护试剂选自氯甲酸甲醋、氯甲酸乙醋、氯甲酸丙醋、氯甲酸正下醋、 氯甲酸异下醋、二碳酸二叔下醋、氯甲酸节醋、氯甲酸对硝基节醋、氯甲酸芳基醋W及氯甲 酸芳基烷基醋中的任意一种。12. -种拉帕替尼的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括： 步骤A，将具有式(I)结构的化合物、反应试剂与3-氯-4-(3-氣苯甲氧基)苯胺进行合环 反应，得到化合物a;其中，所述反应试剂为N，N-二甲基甲酯胺二甲基缩醒、4-(二甲氧基甲 基)吗嘟或4-(二乙氧基甲基)吗嘟； 步骤B，将所述化合物a进行脱氨基保护，得到拉帕替尼游离碱；W及 步骤C，将所述拉帕替尼游离碱与对甲苯横酸反应，得到所述拉帕替尼； 其中，所述式(I)结构的化合物为：其中，R为C广Cio的直链烷基、Ci-Cio的支链烷基、Ci-Ci日的环状烷基、烷氧基乙基、芳基W 及芳基烷基中的任意一种； 所述化合物a的结构式为：13. 根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A包括： 步骤Al,将具有所述式（I)结构的化合物与所述反应试剂置于溶剂中，然后向所述溶剂 中滴加乙酸，得到第一中间产物； 步骤A2，向所述第一中间产物中加入所述3-氯-4-(3-氣苯甲氧基)苯胺，升溫回流进行 所述合环反应，得到合环粗产物；W及 步骤A3,将所述合环粗产物进行降溫到10~30°C之后，依次进行抽滤、淋洗W及烘干， 得到所述化合物a。14. 根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于， 所述步骤Al中的所述溶剂选自乙醇、正下醇、正庚烧、甲基叔下基酸、1,4-二氧六环甲 苯、苯、二甲苯W及乙二醇二甲酸中的任意一种或多种； 所述步骤A3中的所述抽滤采用乙腊、甲醇、乙醇、正丙醇、水、丙酬、异丙醇、异戊醇、下 醇W及叔下醇中的任意一种或多种对所述合环粗产物进行洗涂抽滤。15. 根据权利要求13或14所述的制备方法，其特征在于， 具有所述式（I)结构的化合物与所述步骤Al中的所述溶剂的质量体积比Wg:mL计为1: 1.0~100.0，优选为1:3.0~30.0; 具有所述式（I)结构的化合物与所述步骤Al中的所述反应试剂的摩尔比为1:0.1~ 50.0, 优选为 1:0.2 ~5.0; 具有所述式（I)结构的化合物与所述乙酸的摩尔比为1:0.1~50.0,优选为1:0.5~ 10.0; 具有所述式（I)结构的化合物与所述3-氯-4-(3-氣苯甲氧基)苯胺的摩尔比为1:0.1~ 50.0, 优选为 1:0.5 ~5.0。16. 根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B包括： 步骤Bl，向所述化合物a中滴加碱或酸进行反应，得到拉帕替尼游离碱粗品； 步骤B2,向所述拉帕替尼游离碱粗品中滴加所述酸进行反应，得到拉帕替尼盐；W及 步骤B3,将所述拉帕替尼盐中再次滴加所述碱W将抑调节至7~14,得到所述拉帕替尼 游离碱。17. 根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于， 所述步骤BI、所述步骤B2 W及所述步骤B3都是在溶剂环境下进行的，所述步骤BI、所述 步骤B2W及所述步骤B3的所述溶剂各自独立地选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇，正下醇、乙 腊、丙酬、异戊醇、叔下醇W及水中的任意一种或多种； 所述酸选自氯化氨醇溶液、氯化氨醇酸溶液、甲横酸、苯甲酸、班巧酸、草酸、苹果酸W 及对甲基苯横酸中的任意一种或者多种； 所述步骤Bl和所述步骤B3中的所述碱各自独立地选自氨水、氨氧化钟、氨氧化裡、氨氧 化钢、碳酸裡、碳酸钟、碳酸钢、碳酸飽W及憐酸钟中的任意一种或多种。18. 根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于， 所述化合物a与所述步骤Bl中的所述溶剂的质量体积比Wg :mL计为1:1.0~100.0，优 选为 1:5.0 ~15.0; 所述拉帕替尼游离碱粗品与所述步骤B2中的所述溶剂的质量体积比Wg:mL计为1:5.0 ~500.0，优选为 1:10.0 ~80.0; 所述拉帕替尼盐与所述步骤B3中的所述溶剂的质量体积比Wg :mL计为1:5.0~500.0， 优选为1:10.0~100.0; 所述拉帕替尼游离碱粗品与所述步骤B2中的所述酸的摩尔比为1:0.1~50.0,优选为 1:0.5~5.0〇19. 根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述步骤C中，所述拉帕替尼游离碱 与所述对甲苯横酸的摩尔比为1:0.1~50.0，优选为1:0.5~3.0。
【专利摘要】本发明提供了一种取代的邻胺基苯甲腈化合物、其制备方法及拉帕替尼的制备方法。该化合物的结构式如(I)所示，R为C1-C10的直链烷基、C1-C10的支链烷基、C1-C10的环状烷基、烷氧基乙基、芳基以及芳基烷基中的任意一种。以上述取代的邻胺基苯甲腈化合物为原料制备拉帕替尼仅需通过与3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺进行合环反应后、再经脱胺基保护即可获得拉帕替尼的游离碱粗品，再经提纯即可得到目的产物拉帕替尼，能够简化拉帕替尼的合成路线，降低合成成本，且所得产物容易纯化，目的产物的纯度高，适用于工业化生产。
【IPC分类】C07D307/54, C07D405/04
【公开号】CN105646405
【申请号】
【发明人】洪浩, 詹姆斯·盖吉, 卢江平, 李九远, 申理滔, 朱自力, 王泽东
【申请人】凯莱英医药集团（天津）股份有限公司, 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司, 天津凯莱英制药有限公司, 凯莱英医药化学（阜新）技术有限公司, 吉林凯莱英医药化学有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年1月28日