(50.0equiv.，6.6mol)加完后体系 降温至35°C，然后体系继续降温至0°C，搅拌lh后抽滤，滤饼用甲醇（2.0vol.)淋洗;滤饼烘 干后得到N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基）苯基）-6-(5-((2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基）呋 喃-2-基)喹唑啉-4-胺草酸酸盐84.7g(化合物12);收率95.3%，纯度为99.5%;
[0155] 步骤4):该步骤中以84.7mL作为1倍体积(1.0vo 1)，其余体积类推。
[0156] 控温30°C，向反应瓶中搅拌下加入84.7g N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基）苯基）-6-(5-((2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基）呋喃-2-基）喹唑啉-4-胺草酸盐（化合物12， 1.0equiv，0.126. .mol)和甲醇（5·0νο1 ·)，向体系中滴加氨水至pH = 8,最后加入纯化水 (20vol.)。抽滤，滤饼用混合溶剂（乙醇/水=1:1，2. Ovol.)淋洗;滤饼烘干后得至ljN-(3-氯-4_(3-氟苯甲氧基）苯基)-6-(5-( (2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物11) 69.3g，收率为94.7 %，纯度为99.5 % ;
[0157] 步骤5):
[0158] 该步骤中以69.3mL作为1倍体积（lvol)，其余体积类推。
[0159] 向反应瓶中加入69.3g化合物11 (0.119 .mol)以及无水丙醇（35 . Ovol.)体系升温 至65°C，滴加对甲苯磺酸（50.0equiv.，5.95mol)的甲醇（5·0νο1 ·)溶液，保温搅拌2h，然后 降温至15°C搅拌lh后抽滤，滤饼用甲醇(2.Ovol.)淋洗;滤饼烘干后得到拉帕替尼107. lg， 收率97.1 %，纯度为99.6%，单项杂质为0.05%。
[0160] 实施例14
[0161] 步骤1):该步骤中以100.0ml作为1倍体积(1. Ονο 1 )，其余体积以此类推。
[0162] 向反应瓶中加入二甲苯（100.0vol.)，搅拌下加入100.0g正丁基(5-(4-胺基-3-腈 基苯基)呋喃-2-基）甲基(2_(甲基璜酰基）乙基)碳酸酯(化合物7，1.0equiv.，0.238molMP 4_(二乙氧基甲基）吗啉（50.0equiv.，11.9mol)，然后加乙酸（50.0equiv.，11.9mol)，滴毕， TLC跟踪至原料基本反应完全;加入乙酸(3.0vol.)，然后加入3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺 (化合物9,0· lequiv.，0.024mol);体系升温至108°C，跟踪中间体(E)-正丁基(5-(3-腈基-4_((二甲胺基）亚甲胺基）苯基)呋喃-2-基）甲基（2-(甲基璜酰基）乙基)碳酸酯（化合物8) 反应完毕后，降温至20°C，搅拌下向体系中加入乙腈（10.0vol.);控温10°C，向体系中滴加 6N盐酸溶液(4vol.)，搅拌lh后抽滤，滤饼用乙腈(2vol.)淋洗;滤饼烘干后得到正丁基(δ-Η- (3-氯-4- (3-氟苯甲 氧基） 苯胺基 ） 喹唑啉-6-基） 呋喃-2-基） 甲基 （ 2- ( 甲基璜酰基） 乙 基)碳酸酯盐酸盐(化合物1 〇) 1 〇〇. 9g;收率53.7 %，纯度为96.7 % ;
[0163] 步骤2):该步骤中以100.0 mL作为1倍体积(1.0vo 1)，其余体积类推。
[0164] 向反应瓶中搅拌下加入100.0g正丁基(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺基)喹 唑啉-6-基）呋喃-2-基）甲基(2_(甲基璜酰基）乙基)碳酸酯盐酸盐(化合物10，1.0equiv.， 0 · 133mol)和无水乙醇（1 · Ovol ·)，然后滴加40wt %氢氧化钾溶液(30 · Ovol ·)。体系升温至 65°C，跟踪至原料消失，降温至35°C，加入5wt%活性炭，搅拌30min，抽滤;滤液滴加入到装 有纯化水(30.0 vol.)的反应釜中搅拌30min，控温10°C向体系中滴加浓盐酸溶液，调节pH= 7,滴加完毕后搅搅拌lh，抽滤，滤饼用混合溶剂（乙醇/水= 1:1，2.0vol.)淋洗;滤饼烘干后 得到粗品N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基）苯基）-6-(5-((2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基）呋 喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物11) 79.1 g收率91.5 %，纯度为94.7 % ;
[0165] 步骤3):该步骤中以79. lmL作为1倍体积(1 .Ovol)，其余体积类推。
[0166] 控温20°C，搅拌下向反应瓶中加入79. lg粗品N_(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)_ 6-(5-((2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物11，0.121. mo 1) 和异丙醇(500 .Ovol ·)体系升温至60°C，向体系中加入苯甲酸(0 · lequiv.，0.012 .mol)加完 后体系降温至35°C，然后体系继续降温至0°C，搅拌lh后抽滤，滤饼用甲醇（2vol.)淋洗;滤 饼烘干后得到N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基） 呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺苯甲酸盐(化合物12)89.9g;收率90.0%，纯度为99.6% ;
[0167] 步骤4):该步骤中以89.2mL作为1倍体积(1 vo 1)，其余体积类推。
[0168] 控温15~30°C，向反应瓶中搅拌下加入89.2g N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)- 6-(5-( (2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基）呋喃-2-基）喹唑啉-4-胺苯甲酸盐（化合物12， 1 .Oequiv.，0· 109mol)和甲醇(500·0νο1 ·)，向体系中滴加氢氧化钠至pH=8,最后加入纯化 水(20.Ovol.)。抽滤，滤饼用混合溶剂（乙醇/水=1:1，2vol.)淋洗;滤饼烘干后得到N-(3-氯-4-( 3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-( (2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4_胺(化合物11) 59.7g，收率94.3 %，纯度为99.4 % ;
[0169]步骤5):该步骤中以59.7mL作为1倍体积(1.0vo 1)，其余体积类推。
[0170]向反应瓶中加入59.7g化合物11(0.103mol)以及无水甲醇(35.Ovol.)体系升温至 60<€，滴加对甲苯磺酸(0.]^11；^.，0.1541]1〇1)的甲醇(5.〇￥〇1.)溶液，保温搅拌211，然后降 温至10°C搅拌lh后抽滤，滤饼用甲醇(2.Ovol.)淋洗;滤饼烘干后得到拉帕替尼24.6g，收率 25.9%，纯度为99.6%，单项杂质为0.04%。
[0171] 实施例15
[0172] 步骤1):该步骤中以100.0 mL作为1倍体积(1. Ονο 1 )，其余体积以此类推。
[0173] 向反应瓶中加入1，4_二氧六环(30.0vol.)，搅拌下加入100.0g邻甲基苄基(5-(4-胺基-3-腈基苯基）呋喃-2-基）甲基（2_(甲基璜酰基）乙基)碳酸酯（化合物7，1. Oequiv.， 0· 214mol)和DMF_DMA(5·Oequiv·，1 ·07mol)，然后加乙酸（10·Oequiv·，2· 14mol)，滴毕，TLC 跟踪至原料基本反应完全;加入乙酸(5.0vol.)，然后加入3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺(化 合物9,5.06911丨￥.，1.07111〇1) ;体系升温至105~110°(：，跟踪中间体化)-邻甲基苄基(5-(3-腈基-4-((二甲胺基)亚甲胺基)苯基)呋喃-2-基）甲基(2-(甲基璜酰基）乙基)碳酸酯(化合 物8)反应完毕后，降温20°C，搅拌下向体系中加入乙腈（10.0 vol.);控温20°C，向体系中滴 加6N盐酸溶液(4vol.)，搅拌lh后抽滤，滤饼用乙腈(2.0vol.)淋洗;滤饼烘干后得到邻甲基 苄基(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基）甲基(2-(甲基璜酰 基）乙基)碳酸酯盐酸盐(化合物10) 147.0g，收率85.7 %，纯度为96.6 % ;
[0174]步骤2):该步骤中以100.0 mL作为1倍体积(1. Ονο 1 )，其余体积类推。
[0175] 向反应瓶中搅拌下加入100.0g邻甲基苄基(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺 基）喹唑啉-6-基）呋喃-2-基）甲基（2-(甲基璜酰基）乙基）碳酸酯盐酸盐（化合物10， 1 · Oequiv ·，0 · 125mol)和无水乙醇（15 · 0vol.)，然后滴加 40wt % 氢氧化钾溶液（50 · Ovol ·)。 体系升温至65°C，跟踪至原料消失，降温至35°C，加入5wt%活性炭，搅拌30min，抽滤;滤液 滴加入到装有纯化水(30vo 1.)的反应釜中搅拌30min，控温10~20°C向体系中滴加浓盐酸 溶液，调节pH = 6，滴加完毕后搅搅拌1 h，抽滤，滤饼用混合溶剂（乙醇/水=1:1，2vo 1.)淋 洗;滤饼烘干后得到粗品N_(3-氯_4_(3-氣苯甲氧基)苯基)_6_(5-((2-(甲基環酰基）乙基 胺基）甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物11)72.6g，收率89.3%，纯度为93.1%;
[0176] 步骤3):该步骤中以72.6mL作为1倍体积(1 .Ovol)，其余体积类推。
[0177] 控温20 °C，搅拌下向反应瓶中加入72.6g粗品N_( 3-氯-4-( 3-氟苯甲氧基）苯基)_ 6-(5-((2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物11，0. 111.mo 1) 和无水甲醇（80 .Ovol .)体系升温至60 °C，向体系中加入对甲基苯磺酸（5 .Oequiv.， .556mol)加完后体系降温至25°C，然后体系继续降温至0~10°C，搅拌lh后抽滤，滤饼用甲 醇（2vol.)淋洗;滤饼烘干后得到N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲基璜酰 基）乙基胺基）甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐(化合物12)92 · 7g;收率90 · 0 %， 纯度为99.5%;
[0178] 步骤4):该步骤中以92.7mL作为1倍体积(1. Ovol)，其余体积类推。
[0179] 控温15~30°C，向反应瓶中搅拌下加入N-(3_氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基）呋喃-2-基）喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐92.7g(化合物 12，1.(^11；^.，0.100.1]1〇1)和甲醇（100.0￥〇1.)，向体系中滴加氢氧化钠至口!1=7，最后加入 纯化水(20.0vo 1.)。抽滤，滤饼用混合溶剂（乙醇/水=1:1，2vo 1.)淋洗;滤饼烘干后得到N-(3-氯-4- (3-氟苯甲氧基)苯基)-6-( 5- ((2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基)呋喃-2-基)喹唑 啉-4-胺(化合物11) 55.7g;收率95.7 %，纯度为99.6 % ;
[0180] 步骤5):该步骤中以55.7mL作为1倍体积(1.0vo 1)，其余体积类推。
[0?81 ]向反应瓶中加入55.7g化合物11 (0.096mol)以及无水甲醇(35. Ovol.)体系升温至 60°C，滴加对甲苯磺酸(3 · Oequiv ·，0 · 287 ·mo 1)的甲醇(5 · Ονο 1 ·)溶液，保温搅拌2h，然后降 温至10°C搅拌lh后抽滤，滤饼用甲醇(2.0vol.)淋洗;滤饼烘干后得到拉帕替尼63.0g，收率 70.9%，纯度为99.5%，单项杂质为0.05%。
[0182] 实施例16
[0183 ]步骤1):该步骤中以100.0 mL作为1倍体积(1. Ονο 1 )，其余体积以此类推。
[0184] 向反应瓶中加入乙二醇二甲醚(3. Ονο 1.)，搅拌下加入100.0g苄基(5_(4-胺基-3-腈基苯基)呋喃-2-基）甲基(2_(甲基璜酰基）乙基)碳酸酯(化合物7，1. Oequiv.，0.221mol) 和DMF-DMA(0.2equiv.，0.044mo 1)，然后加乙酸(0·5equiv·，0· lllmo 1)，滴毕，TLC跟踪至原 料基本反应完全;加入乙酸（1.8vol.)，然后加入3-氯-4-(3-氟苯甲氧基）苯胺(化合物9， 0.5equiv.，0.111mol);体系升温至105°C，跟踪中间体(E)-苄基（5-(3-腈基-4-((二甲胺 基)亚甲胺基)苯基)呋喃-2-基）甲基(2-(甲基璜酰基）乙基)碳酸酯(化合物8)反应完毕后， 降温10 °C，搅拌下向体系中加入乙腈（10.0vol.);控温10 °C，向体系中滴加6N盐酸溶液 (4.0vol.)，搅拌lh后抽滤，滤饼用乙腈(2.0vol.)淋洗;滤饼烘干后得到苄基(5-(4-(3-氯-4_(3-氟苯甲氧基)苯胺基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基）甲基(2-(甲基璜酰基）乙基)碳酸酯盐 酸盐(化合物1 〇) 73.2g;收率42.1 %，纯度为96.0 % ;
[0185] 步骤2):该步骤中以100.0 mL作为1倍体积(1. Ονο 1 )，其余体积类推。
[0186] 向反应瓶中搅拌下加入100.0g苄基(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺基)喹唑 啉-6-基）呋喃-2-基）甲基（2_(甲基璜酰基）乙基）碳酸酯盐酸盐（化合物10，1.0equiv.， 0 · 127mol)和无水乙醇（5 ·Ovol ·)，然后滴加40wt%氢氧化钾溶液（15 ·Ovol ·)。体系升温至 65°C，跟踪至原料消失，降温至35°C，加入5wt%活性炭，搅拌30min，抽滤;滤液滴加入到装 有纯化水(30.0 vol.)的反应釜中搅拌30min，控温10°C向体系中滴加浓盐酸溶液，调节pH= 6,滴加完毕后搅搅拌lh，抽滤，滤饼用混合溶剂(乙醇/水= 1:1，2vol.)淋洗;滤饼烘干后得 到Mg粗品N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基）苯基)-6-(5-((2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基）呋 喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物11)67.2g;收率81.2%，纯度为94.2%;;
[0187]步骤3):该步骤中以67.2mL作为1倍