到干净的3L三口瓶中，搅拌下加入纯化水(5. Ovol.)和碳酸钾（1.2equiv.，），加完控温15°C 开始滴加氯甲酸苄酯（l.lequiv.)，滴毕，跟踪至反应结束;减压浓缩除去体系中四氢呋喃， 浓缩剩余体系使用二氯甲烷（lOvol.)萃取三次;合并有机相使用纯化水(2.Ovol.)洗后，浓 缩至4.0vol.后，抽滤，滤饼用正庚烷(2.0vol.)淋洗;滤饼烘干后得到苄基(5-(4-胺基-3-腈基苯基）呋喃-2-基）甲基（2-(甲基璜酰基）乙基）碳酸酯（化合物7)256.4g;收率为 90.2%，纯度为 93.6%。
[0127] 然后对化合物7的结构进行质谱检测，具体检测参数如下：?匪R(400MHz，d6-DMS0,三甲氧基苯为内标物）S(pp m):7.66(d，J = 8.0Hz，lH)，7.60(d，J = 4.0Hz，lH)，7.53 (d，J = 8.0Hz，lH)，7.30~7.40(m，5H)，6.84(d，J = 8.0Hz，lH)，6.68(s，lH)，6.41(d，J = 16.0Hz，4H)，6.31(s，2H)，5.17(s，2H)，4.56(s，2H)，3.40(s，3H)，2.99(d，J=32.0Hz，3H)， 检测结果如图1所示。从图1可以看出，化合物7是结构式为
的化 合物。
[0128] 实施例9
[0129] 搅拌下依次向2L四口反应瓶中加入200.2g 2-胺基-5-(5-((2-(甲基璜酰基）乙基 胺基）甲基)呋喃-2-基)苯甲腈(化合物6，1.0equiv.)和四氢呋喃（5.0vol)，搅拌使原料全 部溶解然后加入5wt %活性炭;体系升温至60°C，保持0.5h进行降温抽滤;滤液加入到干净 的3L三口瓶中，搅拌下加入纯化水(5. Ovol.)和碳酸钾（1.2equiv.)，加完控温25°C开始滴 加二碳酸二叔丁酯（l.lequiv.，），滴毕，跟踪至反应结束;减压浓缩除去体系中四氢呋喃， 浓缩剩余体系使用二氯甲烷(20.Ovol.)萃取三次;合并有机相使用纯化水(2vol.)洗后，浓 缩至4vol.后，抽滤，滤饼用正庚烷(2.Ovol.)淋洗;滤饼烘干后得到叔丁基(5-(4-胺基-3-腈基苯基）呋喃-2-基）甲基（2-(甲基璜酰基）乙基）碳酸酯（化合物7)234.3g;收率为 89.1%，纯度为 93.5%。
[0130]然后对化合物7的结构进行质谱检测，具体检测参数如下：?匪R(400MHz，d6-DMS0,三甲氧基苯为内标物）S(pp m):7.63(d，J = 7.8Hz，lH)，7.59(d，J = 4.2Hz，lH)，7.55 (d，J = 8.2Hz，lH)，6.85(d，J = 8.0Hz，lH)，6.67(s，lH)，6.43(d，J=15.8Hz，4H)，6.33(s， 2H)，4.52(s，2H)，3.41(s，3H)，2.98(d，J = 32.0Hz，3H)，1.39(s，9H)，其结果显示化合物 7 是 R为叔丁基的式(I)所示化合物。
[0131] 实施例10
[0132] 搅拌下依次向2L四口反应瓶中加入200.2g 2-胺基-5-(5-((2-(甲基璜酰基）乙基 胺基）甲基)呋喃-2-基)苯甲腈(化合物6，1. Oequiv.)和四氢呋喃（5. Ονο 1，），搅拌使原料全 部溶解然后加入5wt %活性炭;体系升温至50°C，保持0.5h进行降温抽滤;滤液加入到干净 的3L三口瓶中，搅拌下加入纯化水(5. Ovol.)和碳酸钾（1.2equiv.，），加完控温15°C开始滴 加氯甲酸邻苯甲酯（l.lequiv.)，滴毕，跟踪至反应结束;减压浓缩除去体系中四氢呋喃，浓 缩剩余体系使用二氯甲烷（12. Ovol.)萃取三次;合并有机相使用纯化水(2. Ovol.)洗后，浓 缩至4vol.后，抽滤，滤饼用正庚烷(2vol.)淋洗;滤饼烘干后得到邻甲基苄基(5-(4-胺基-3-腈基苯基）呋喃-2-基）甲基（2-(甲基璜酰基）乙基）碳酸酯（化合物7) 254.7g;收率为 86.9%，纯度为 93.2%。
[0133] 然后对化合物7的结构进行质谱检测，具体检测参数如下：?匪R(400MHz，d6-DMS0,三甲氧基苯为内标物）S(pp m):7.68(d，J = 8.0Hz，lH)，7.60(d，J = 7.5Hz，lH)，7.52 (d，J = 8.2Hz，lH)，7.31~7.39(m，4H)，6.83(d，J = 8.2Hz，lH)，6.68(s，lH)，6.43(d，J = 15.8Hz，4H)，6.30(s，2H)，5.31(s，2H)4.55(s，2H)，3.41(s，3H)，2.99(d，J=32.0Hz，3H)， 2.25(s，3H)，其结果显示化合物7是R为邻苯甲基的式（I)所示化合物。
[0134] 实施例11
[0135] 搅拌下依次向2L四口反应瓶中加入200.2g 2-胺基-5-(5-((2-(甲基璜酰基）乙基 胺基）甲基)呋喃-2-基)苯甲腈(化合物6，1. Oequiv.)和四氢呋喃（50. Ονο 1，），搅拌使原料 全部溶解然后加入5wt%活性炭;体系升温至56°C，保持0.5h进行降温抽滤;滤液加入到干 净的3L三口瓶中，搅拌下加入纯化水(5.Ovol.)和碳酸钾（1.2equiv.，），加完控温20°C开始 滴加氯甲酸正丁酯（l.lequiv.，），滴毕，跟踪至反应结束;减压浓缩除去体系中四氢呋喃， 浓缩剩余体系使用二氯甲烷（15.0vol.)萃取三次;合并有机相使用纯化水(2vol.)洗后，浓 缩至4vol.后，抽滤，滤饼用正庚烷(2vol.)淋洗;滤饼烘干后得到正丁基(5-(4-胺基-3-腈 基苯基）呋喃-2-基）甲基(2-(甲基璜酰基）乙基)碳酸酯(化合物7) 235.3g;收率为89.5 %， 纯度为93.5%。
[0136] 然后对化合物7的结构进行质谱检测，具体检测参数如下：?匪R(400MHz，d6-01^0，三甲氧基苯为内标物）3( ??1!1):7.70((1，了 = 7.8!^，1!1)，7.62((1，了 = 7.8!^，1!〇,7.52 (d，J = 8.0Hz，lH)，6.83(d，J = 8.2Hz，lH)，6.68(s，lH)，6.43(d，J=15.8Hz，4H)，6.30(s， 2H)，4.55(s，2H)，3.55(t，J = 8.0Hz，2H)，3.43(s，3H)，2.99(d，J = 31.8Hz，3H)，1.53-1.42 (m，4H)，1 ·23(t，J = 7·8Hz，3H)，其结果显示化合物7是R为正丁基的式（I)所示化合物。
[0137] 实施例12拉帕替尼的制备方法
[0138] 步骤1):该步骤中以lOO.OmL作为1倍体积(1 .Ovol)，其余体积以此类推。
[0139] 向反应瓶中加入甲苯(30.0vol.)，搅拌下加入100.0g苄基(5-(4-胺基-3-腈基苯 基)呋喃-2-基）甲基（2_(甲基璜酰基）乙基)碳酸酯(化合物7，1.0equiv·，0.22mol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（DMF_DMA)(1.3equiv.，0.29mol)，然后加乙酸（1 .Oequiv.， 0.22mol)，滴毕，TLC跟踪至原料基本反应完全;加入乙酸(4.Ovol..)，然后加入3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺(化合物9，1.0equiv.，0.22mol);体系升温至105°C，跟踪中间体(E)-苄基 (5-(3-腈基-4-((二甲胺基)亚甲胺基)苯基)呋喃-2-基）甲基（2-(甲基璜酰基）乙基)碳酸 酯(化合物8)反应完毕后，降温10°C，搅拌下向体系中加入乙腈（10.0vol.);控温10°C，向体 系中滴加6N盐酸溶液(4. Ονο 1.)，搅拌lh后抽滤，滤饼用乙腈(2.0vo 1.)淋洗;滤饼烘干后得 到苄基(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基）甲基(2-(甲基璜 酰基）乙基)碳酸酯盐酸盐(化合物10) 149.3g;收率为85.9%，纯度为96.1%;
[0140] 步骤2):该步骤中以100.0 mL作为1倍体积(1.0vo 1)，其余体积类推。
[0141] 向反应瓶中搅拌下加入100.0g苄基(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺基)喹唑 啉-6-基）呋喃-2-基）甲基（2_(甲基璜酰基）乙基）碳酸酯盐酸盐（化合物10,1. Oequiv.， 0.127111〇1)和无水乙醇（10.(^〇1.)，然后滴加40的％氢氧化钾溶液（10.(^ 〇1.)。体系升温至 65°C，跟踪至原料消失，降温至35°C，加入5wt%活性炭，搅拌30min，抽滤;滤液滴加入到装 有丙酮（30.0 vol.)的反应釜中搅拌30min，控温10 °C向体系中滴加浓盐酸溶液，调节pH = 10,滴加完毕后搅搅拌lh，抽滤，滤饼用混合溶剂（乙醇/水=1:1，2vol.)淋洗;滤饼烘干后 得到粗品N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基）苯基）-6-(5-((2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基）呋 喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物11)74. lg;收率89.4%，纯度为92.7% ;
[0142] 步骤3):该步骤中以74.1ml作为1倍体积(1 .Ovol)，其余体积类推。
[0143] 控温15°C，搅拌下向反应瓶中加入74.1g粗品N-(3_氯-4-(3-氟苯甲氧基）苯基)_ 6-( 5-( (2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基）呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物11)和无水甲醇 (40.0 vol.)体系升温至60 C，向体系中加入甲基横酸（2.5equiv.)加完后体系降温至25 C， 然后体系继续降温至l〇°C，搅拌lh后抽滤，滤饼用甲醇(2.0vol.)淋洗;滤饼烘干后得到N-(3-氯-4- (3-氟苯甲氧基)苯基)-6-( 5- ((2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基)呋喃-2-基)喹唑 啉-4-胺甲磺酸盐(化合物12) 83.3g;收率为95.1 %，纯度为99.0 % ;
[0144] 步骤4):该步骤中以83.3mL作为1倍体积(lvol)，其余体积类推。
[0145] 控温15°C，向反应瓶中搅拌下加入83.3g N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基）苯基）-6_ (5-((2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基）呋喃-2-基）喹唑啉-4-胺甲磺酸盐（化合物12， 1 .Oequiv.)和甲醇（10.Ovol ·)，向体系中滴加氨水至pH= 7,最后加入纯化水(20.Ovol ·)。 抽滤，滤饼用混合溶剂（乙醇/水=l:l，2vol.)淋洗;滤饼烘干后得至ljN-(3-氯-4-(3-氟苯甲 氧基)苯基)-6-( 5- ((2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺59.6g，收率 为95.2 %，纯度为99.3 % (化合物11);
[0146]步骤5):该步骤中以59.6mL作为1倍体积（lvol)，其余体积类推。
[0147] 向反应瓶中加入59.6g化合物11以及无水甲醇（35.0 vol.)体系升温至55°C，滴加 对甲苯磺酸（2.5eqUiv.)的甲醇（5.(^〇1.)溶液，保温搅拌21!，然后降温至5°(：搅拌111后抽 滤，滤饼用甲醇（2.0vol.)淋洗；滤饼烘干后得到拉帕替尼92.3g，收率97.3%，纯度为 99.5%，单项杂质为0.03%。
[0148] 实施例13
[0149] 步骤1):该步骤中以1 OOmL作为1倍体积(1.0vo 1)，其余体积以此类推。
[0150] 向反应瓶中加入苯（1.0vol.)，搅拌下加入100.Og叔丁基(5-(4-胺基-3-腈基苯 基）呋喃-2-基）甲基（2_(甲基璜酰基）乙基)碳酸酯（化合物7，1.0equiv.，0.238mol)和4-(二甲氧基甲基）吗啉Α(0· lequiv.，0.024mol)，然后加乙酸（0· lequiv.，0.024mol)，滴毕， TLC跟踪至原料基本反应完全;加入乙酸(2.5vol.)，然后加入3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺 (化合物9,50.(^11；^.，11.91]1〇1) ;体系升温至110<€，跟踪中间体化)-叔丁基(5-(3-腈基-4_((二甲胺基）亚甲胺基）苯基)呋喃-2-基）甲基（2-(甲基璜酰基）乙基)碳酸酯（化合物8) 反应完毕后，降低温度到l〇°C，搅拌下向体系中加入乙腈（10.0vol.);控温20°C，向体系中 滴加6N盐酸溶液(4vo 1.)，搅拌lh后抽滤，滤饼用乙腈(2vo 1.)淋洗;滤饼烘干后得到叔丁基 (5_( 4-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基）甲基(2-(甲基璜酰基） 乙基)碳酸酯盐酸盐(化合物10)197. lg;收率83.5%，纯度为96.7% ;
[0151] 步骤2):该步骤中以110.4mL作为1倍体积(1.0vo 1)，其余体积类推。
[0152] 向反应瓶中搅拌下加入110.4g叔丁基(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺基)喹 唑啉-6-基）呋喃-2-基）甲基(2_(甲基璜酰基）乙基)碳酸酯盐酸盐(化合物10，1.0equiv.， 0.146mol和无水乙醇（100.0vol.)，然后滴加36%浓盐酸溶液（20.0vol.)。体系升温至67 °C，跟踪至原料消失，降温至35°C，加入5wt %活性炭，搅拌30min，抽滤;滤液滴加入到装有 纯化水（30vo 1.)的反应釜中搅拌30min，控温10~20 °C向体系中滴加氨水溶液，调节pH = 12,滴加完毕后搅搅拌lh，抽滤，滤饼用混合溶剂（乙醇/水=1:1，2vol.)淋洗;滤饼烘干后 得到粗品N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基）苯基）-6-(5-((2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基）呋 喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物11) 86.4g收率90.3 %，纯度为94.2 % ;
[0153] 步骤3):该步骤中以86.4mL作为1倍体积（1.0vo 1)，其余体积类推。
[0154] 控温30 °C，搅拌下向反应瓶中加入86.4g粗品N-(3-氯-4-( 3-氟苯甲氧基）苯基)- 6-(5-((2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物11，0.132mol)和 无水乙醇（1 .Ovol.)体系升温至65°C，向体系中加入草酸