品中滴加酸进行反应，得到拉帕替尼盐；以及步 骤B3,在溶剂环境中，将拉帕替尼盐中再次滴加碱进行反应，得到拉帕替尼游离碱。
[0090] 上述优选的实施例，通过将化合物a通过两次碱反应，一方面是将脱除胺基保护基 团脱除相对彻底，另一方面可以将拉帕替尼游离碱粗品进行纯化，得到纯度相对较高的拉 帕替尼游离碱，以利于提高目的药物拉帕替尼的纯度和收率。
[0091] 上述步骤B中，溶剂以及碱均为常规试剂，根据上述化合物a和拉帕替尼游离碱的 不同和处理操作目的的不同而进行合理选择即可。在一种优选的实施例中，上述步骤B1、 B2、B3中的溶剂可以各自独立地选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇，正丁醇、乙腈、丙酮、异戊 醇、叔丁醇以及水中的一种，或者按任意比例混合而成的混合溶剂。上述步骤B2所用酸选自 氯化氢醇溶液、氯化氢醇醚溶液、甲磺酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苹果酸以及对甲基苯磺酸 中的一种或者按任意比例混合而成的混合酸；上述步骤B1和B3中所用的碱选自氨水、氢氧 化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯以及磷酸钾中的一种或者按任 意比例混合而成的混合碱。上述原料来源广泛且成本低，有利于降低拉帕替尼的制备成本。
[0092] 上述步骤B中，各原料之间的用量比例可以根据所用的碱液和酸液的种类的不同 而略有调整。在一种优选的实施例中，化合物a与步骤B1中的溶剂的质量体积比以g: mL计为 1:1.0~100.0，优选为1:5.0~15.0;化合物a与步骤B2酸的摩尔比为1:0.1~50.0,优选为 1:0.5~5.0 ;拉帕替尼游离碱粗品与步骤B2中的溶剂的质量体积比以g :mL计为1: 5.0~ 500.0，优选为1:10.0~80.0;拉帕替尼游离碱粗品与步骤B2酸的摩尔比为1:0.1~50.0，优 选为1:0.5~5.0;拉帕替尼盐与步骤B3中的溶剂的质量体积比以g :mL计为1:5.0~500.0， 优选为1:10.0~100.0。
[0093] 上述步骤C采用现有技术中的操作将拉帕替尼游离碱与对甲苯磺酸进行反应生成 目的药物即可。其中，拉帕替尼游离碱与对甲苯磺酸的摩尔比优选为1: 〇 . 1~50.0，优选为 1:0.~3.0。在该用量范围内，所制备拉帕替尼收率和纯度均比较高。
[0094] 需要说明的是，从上述内容可知，本发明中拉帕替尼的制备路线可以从化合物6起 始，也可以从化合物7所示的中间体起始。下面将结合具体的实施例来进一步说明本发明的 有益效果。
[0095] 实施例1至7是R式（I)所示的化合物6的合成，其中2-胺基-5-溴苯甲腈的质量为 172.4g，按照质量体积比（g: mL)为1:1来计算，其对应的1倍体积（即1 vo 1)的溶剂的量为 172.4ml，其余类推。
[0096] 实施例1
[0097] 向1L四口反应瓶中加入2-胺基-5-溴苯甲腈（化合物2，172.4g，0.875m〇l， 1 · Oequiv ·)、碳酸钾（8 · 75mol，10.0equiv.)、NiCl2(dppf) (0 · 05mol % )，（2-(5-甲酰基咲 喃-2-基）-硼酸(化合物1，4.38111〇1，5.06911".）和四氢呋喃（10.(^〇1)，体系升温至45°(：和 反应，TLC跟踪至2-胺基-5-溴苯甲腈(化合物2)转化完毕；
[0098]向偶联体系中分批加入2_(甲砜基）乙胺盐酸盐(化合物4，4 · 3mol，5 · Oequiv ·);加 完后跟踪至中间体2-胺基-5-(5-甲酰基呋喃-2-基)苯甲腈(化合物3)反应完毕，降温至25 °C；
[0099]然后加入NaBH4(4.38mol，5.0equiv·)，跟踪至中间体(E)-2_胺基-5-(5-((2-(甲 基璜酰基）乙基亚胺基）甲基)呋喃-2-基)苯甲腈(化合物5)转化完毕;加入纯化水(2. Ovol) 淬灭反应，然后抽滤，用四氢呋喃（2. Ovol)洗滤饼，滤液合并，减压浓缩至5. Ovol.后，将浓 缩液滴加至含有乙醇(20.0 vol.)的5L四口瓶中；滴加完搅拌lh后抽滤，滤饼用乙醇淋洗;滤 饼烘干后得到2_胺基-5-(5-((2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基)呋喃-2-基)苯甲腈(化合物 6) 243 · 71 g;收率为87 · 2 %，纯度为98 · 9 %。
[0100] 实施例2
[0101] 向1L四口反应瓶中加入2-胺基-5-溴苯甲腈（化合物2，172.4g，0.875m〇l， l.Oequiv·)、三乙胺（43.75mol，50 · Oequiv ·)、NiBr2(dppp) (0 · 2mol % )，（2-(5-甲酰基咲 喃-2-基)-硼酸乙酯(化合物1，0.088111〇1，0.16911".）和2-甲基四氢呋喃（1.(^〇1)，体系升 温至35°C和反应，TLC跟踪至2-胺基-5-溴苯甲腈(化合物2)转化完毕；
[0102] 向偶联体系中分批加入2-(甲砜基）乙胺(化合物4，17 · 5mo 1，20 · Oequiv ·);加完后 跟踪至中间体2-胺基-5-(5-甲酰基呋喃-2-基)苯甲腈(化合物3)反应完毕，降温至25°C;
[0103] 然后加入 LiAlH4(0.088mol，0.1equiv·)，加完，跟踪至中间体(E)-2_ 胺基-5-(5-((2-(甲基璜酰基）乙基亚胺基）甲基）呋喃-2-基）苯甲腈（化合物5)转化完毕；加入乙醇 (2. Ovol)淬灭反应，然后抽滤，用四氢呋喃(2. Ovol)洗滤饼，滤液合并，减压浓缩至4. Ovol. 后，将浓缩液滴加至含有乙腈(20.0 vol.)的5L四口瓶中；控温25°C，滴加完搅拌lh后抽滤， 滤饼用乙腈淋洗;滤饼烘干后得到2_胺基_5_( 5_( (2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基)咲喃-2-基)苯甲腈(化合物6)118.5g;收率为42.7%，纯度为91.3%。
[0104] 实施例3
[0105] 向1L四口反应瓶中加入2-胺基-5-溴苯甲腈（化合物2，172.4g，0.875mol， 1 · Oequiv ·)、碳酸氢钾（0 · 088mol，0 · lequiv ·)、Ni(N〇3)2TMEDA(o_tolyl) (0 · OOlmol % )，（2-(5-甲酰基咲喃-2-基）-三氟硼钾（化合物1，0.088mol，0.1equiv·)和1，4-二氧六环 (100.Ovol)，体系升温至35°C和反应，TLC跟踪至2-胺基-5-溴苯甲腈(化合物2)转化完毕；
[0106] 向偶联体系中分批加入2-(甲砜基）乙胺盐酸盐(化合物4,0.088mol，0.1equiv.); 加完后跟踪至中间体2-胺基-5-(5-甲酰基呋喃-2-基)苯甲腈(化合物3)反应完毕，降温至 25 °C；
[0107] 然后加入NaBH4(0.088mol，0.1equiv·)，跟踪至中间体(E)-2_胺基-5-(5-((2-(甲 基璜酰基）乙基亚胺基）甲基)呋喃-2-基)苯甲腈(化合物5)转化完毕;加入纯化水(2vol)淬 灭反应，然后抽滤，用乙腈(2. Ονο 1)洗滤饼，滤液合并，减压浓缩至5. Ovol.后，将浓缩液滴 加至含有乙腈(20.0vol.)的5L四口瓶中；滴加完搅拌lh后抽滤，滤饼用乙腈淋洗;滤饼烘干 后得到2-胺基-5-(5-( (2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基）呋喃-2-基）苯甲腈（化合物6) 50.8g;收率为21.5%，纯度为82.7%。
[0108] 实施例4
[0109] 向1L四口反应瓶中加入2-胺基-5-溴苯甲腈（化合物2，172.4g，0.875m〇l， 1 · Oequiv ·)、碳酸氢钾（43 · 75mol，50equiv ·)、Ni (0Tf)2TMEDA(mesityl) (0 · 2mol % )，（2-(5-甲酰基咲喃-2-基）-硼酸丁二醇酯（化合物1，43 · 75mol，50 · Oequi v ·)和环丁砜 (lO.Ovol)，体系升温至35°C和反应，TLC跟踪至2-胺基-5-溴苯甲腈(化合物2)转化完毕； [0110]向偶联体系中分批加入2-(甲砜基）乙胺盐酸盐(化合物4，17.5mol，20.0equiv.); 加完后跟踪至中间体2-胺基-5-(5-甲酰基呋喃-2-基)苯甲腈(化合物3)反应完毕，降温至 25 °C；
[0111] 然后加入NaBH4(8.75mol，10.Oequiv·)，跟踪至中间体(E)-2_胺基-5-(5-((2-(甲 基璜酰基）乙基亚胺基）甲基)呋喃-2-基)苯甲腈(化合物5)转化完毕;加入甲醇(2.Ovol)淬 灭反应，然后抽滤，用甲醇(2. Ovol)洗滤饼，滤液合并，减压浓缩至5.0vol.后，将浓缩液滴 加至含有甲醇(20.0vol.)的5L四口瓶中；滴加完搅拌lh后抽滤，滤饼用乙腈淋洗;滤饼烘干 后得到2-胺基-5-(5-((2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基）呋喃-2-基）苯甲腈（化合物6) 244.9g;收率为88.3 %，纯度为99.3 %。
[0112] 实施例5
[0113] 向1L四口反应瓶中加入2-胺基-5-溴苯甲腈（化合物2，172.4g，0.875m〇l， 1 · Oequiv ·)、氢氧化钾（43 · 75mol，50 · Oequiv·)、Ni (cod)2(0 ·03mol % )，（2-(5-甲酰基咲 喃-2-基）-三氟硼钾（化合物1，4 · 38mol，5 · Oequiv ·)和1，4-二氧六环（8 · Ovol)，甲苯 (2.Ovol).体系升温至55°C和反应，TLC跟踪至2-胺基-5-溴苯甲腈(化合物2)转化完毕；
[0114] 向偶联体系中分批加入2_(甲砜基）乙胺盐酸盐(化合物4,4.38mol，5.0equiv.); 加完后跟踪至中间体2-胺基-5-(5-甲酰基呋喃-2-基)苯甲腈(化合物3)反应完毕，降温至 25 °C；
[0115] 然后加入NaBH4(8.75mol，10 .Oequiv.)，跟踪至中间体(E)-2_胺基-5-(5-((2-(甲 基璜酰基）乙基亚胺基）甲基)呋喃-2-基)苯甲腈(化合物5)转化完毕;加入纯化水(2. Ovol) 淬灭反应，然后抽滤，用乙腈(2.Ovol)洗滤饼，滤液合并，减压浓缩至5.0vol.后，将浓缩液 滴加至含有乙腈(20.0vol.)的5L四口瓶中；滴加完搅拌lh后抽滤，滤饼用乙腈淋洗;滤饼烘 干后得到2-胺基-5-(5-((2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基）呋喃-2-基）苯甲腈(化合物6) 235.6g;收率为84.3 %，纯度为99.2 %。
[0116] 实施例6
[0117] 向1L四口反应瓶中加入2-胺基-5-溴苯甲腈（化合物2，172.4g，0.875m〇l， 1 · Oequiv ·)、哌啶（1 · 05mol，1.2equiv. )、Ni(cod)2(0.05mol % )，（2-(5-甲酰基咲喃-2-基)_硼酸(化合物1，1.312111〇1，1.5691^.)和^乙基吡咯烷酮(8.(^〇1)，水(2.(^〇1.)体系 升温至55°C和反应，TLC跟踪至2-胺基-5-溴苯甲腈(化合物2)转化完毕；
[0118] 向偶联体系中分批加入2_(甲砜基）乙胺(化合物4，2 · 625mol，3 · Oequiv ·);加完后 跟踪至中间体2-胺基-5-(5-甲酰基呋喃-2-基)苯甲腈(化合物3)反应完毕，降温至25°C;
[0119] 然后加入 NaBH4(0.875mol，l .Oequiv·)，跟踪至中间体(E)-2_ 胺基-5-(5-((2-(甲 基璜酰基）乙基亚胺基）甲基)呋喃-2-基)苯甲腈(化合物5)转化完毕;加入纯化水(2. Ovol) 淬灭反应，然后抽滤，用乙腈(2.Ovol)洗滤饼，滤液合并，减压浓缩至5.Ovol.后，将浓缩液 滴加至含有乙腈(20.0vol.)的5L四口瓶中；滴加完搅拌lh后抽滤，滤饼用乙腈淋洗;滤饼烘 干后得到2-胺基-5-(5-((2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基）呋喃-2-基）苯甲腈(化合物6) 232 · 8g;收率为83 · 3 %，纯度为98 · 7 %。
[0120] 实施例7
[0121] 向1L四口反应瓶中加入2-胺基-5-溴苯甲腈（化合物2，172.4g，0.875m〇l， 1 · Oequiv ·)、氢氧化钾（1 · 05mol，1.0equiv.)、NiCl2(0.005mol % )，（2-(5-甲酰基咲喃-2-基)_硼酸丙二醇酯(化合物1，0.438111〇1，0.56911；^.)和甲苯(8.0￥〇1)，乙醇（20.0￥〇1.)体系 升温至55°C和反应，TLC跟踪至2-胺基-5-溴苯甲腈(化合物2)转化完毕；
[0122] 向偶联体系中分批加入2_(甲砜基）乙胺盐酸盐(化合物4，0.438mol，0.5eqUiv.); 加完后跟踪至中间体2-胺基-5-(5-甲酰基呋喃-2-基)苯甲腈(化合物3)反应完毕，降温至 25 °C；
[0123] 然后加入NaBH4(0.175mol，0.2equiv·)，跟踪至中间体(E)-2_胺基-5-(5-((2-(甲 基璜酰基）乙基亚胺基）甲基)呋喃-2-基)苯甲腈(化合物5)转化完毕;加入纯化水(2. Ovol) 淬灭反应，然后抽滤，用乙腈(2.Ovol)洗滤饼，滤液合并，减压浓缩至5.Ovol.后，将浓缩液 滴加至含有水(20.0 vol.)的5L四口瓶中；滴加完搅拌lh后抽滤，滤饼用水淋洗;滤饼烘干后 得到2-胺基-5-(5-((2-(甲基璜酰基）乙基胺基）甲基）呋喃-2-基）苯甲腈（化合物6) 166 · 9g;收率为59 · 7 %，纯度为98 · 7 %。
[0124] 实施例8-11是1?为&-&()的直链烷基、的支链烷基、的环状烷基、烷氧基 乙基、芳基以及苄基中的任意一种时的式（I)所示的中间体的合成。其中，各实施例中是 200.2mL作为1倍体积（1 .Ovol)进行计算的，其余类推。
[0125] 实施例8
[0126] 搅拌下依次向2L四口反应瓶中加入200.2g 2-胺基-5-(5-((2-(甲基璜酰基）乙基 胺基）甲基)呋喃-2-基)苯甲腈(化合物6,0.627111〇1，1.0叫1^.)和四氢呋喃(5.(^〇1)，搅拌 使原料全部溶解然后加入5wt%活性炭;体系升温至60°C，保持0.5h进行降温抽滤;滤液加