取代的邻胺基苯甲腈化合物、其制备方法及拉帕替尼的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机药物合成领域，具体而言，涉及一种取代的邻胺基苯甲腈化合物、 其制备方法及拉帕替尼的制备方法。
【背景技术】
[0002] 拉帕替尼（Lapatinib)是一种口服的小分子表皮生长因子(EGFR:ErbB-l，ErbB-2) 酪氨酸激酶抑制剂，它具有如下结构式：
[0004] 拉帕替尼用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的，既往接受过包括蒽环类、紫 杉醇以及曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌。它是由葛兰素史克所研发制造 的乳腺癌靶向治疗新药，该药于2007年3月13日由美国食品药物管理局所核准上市。
[0005] 有很多专利和文献报道了拉帕替尼的不同合成方法，主要包括以下线路：
[0007] 这些合成路线主要都是从6-碘喹唑啉-4(3H)_酮或4-氯-6-碘喹唑啉出发，合成关 键中间体(N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺或其类似物，然后，进一步 经过偶联或取代，还原胺化等步骤或者调整的此类步骤合成的拉帕替尼主结构（如下所 示），进而合成拉帕替尼。
[0009]然而，上述合成路线存在以下缺点：（一)使用碘代芳基物进行关键片段的连接，合 成碘代芳基物成本高；（二)钯催化的Suzuki偶联反应使用催化剂的用量大，成本高；（三)上 述路线在还原胺化时容易产生杂质，且在终产品里不易纯化除去。
[0010]因而，仍需要对现有技术进行改进，开发出一条操作简单、易工业化、成本低廉的 拉帕替尼的新合成路线。
【发明内容】
[0011] 本发明的主要目的在于提供一种取代的邻胺基苯甲腈化合物、其制备方法及拉帕 替尼的制备方法，以解决现有技术中合成拉帕替尼成本较高的技术问题。
[0012] 为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种取代的邻胺基苯甲腈化 合物，该化合物的结构式如（I)所示，
[0014] 其中，1?为&-&()的直链烷基、Ci-CiQ的支链烷基、Ci-CiQ的环状烷基、烷氧基乙基、芳 基以及芳基烷基中的任意一种。
[0015] 进一步地，d-Cw的直链烷基为甲基、乙基、丙基以及正丁基中的任意一种，Q-Ckj 的支链烷基为异丙基、异丁基或叔丁基，Cl-ClQ的环状烷基为环己基，烷氧基乙基为甲氧基 乙基;芳基烷基为苄基。
[0016] 为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种取代的邻胺基苯甲腈化 合物的制备方法，该制备方法包括:步骤S1，将2-(5-甲酰基呋喃-2-基)的硼化物与2-胺基-5_溴苯甲腈进行偶联反应，得到偶联产物;其中，硼化物为硼酸、三氟硼酸盐或者硼酸酯，硼 酸酯为烷烃酯、烷氧烃酯、频哪酯、乙二醇酯、丙二醇酯或者丁二醇酯；步骤S2,将偶联产物 与2-(甲砜基）乙胺或2-(甲砜基）乙胺盐酸盐以及氢供体进行还原胺化反应，得到
以及步骤S3:
进行氨 基保护反应，
[0017] 进一步地，步骤si包括:将2-胺基-5-溴苯甲腈、碱和2_( 5-甲酰基呋喃-2-基）的硼 化物溶于有机溶剂中，并在催化剂条件下进行偶联反应得到偶联产物。
[0018] 进一步地，在步骤S1中，有机溶剂选自甲苯、二甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、正丁 醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、正庚烷、二甲 基亚砜、环丁砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮以及N-乙基吡咯 烷酮中的任意一种或多种;碱为有机碱或无机碱，无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化 锂、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢铯、碳酸氢锂、碳酸氢钾、磷酸氢 钾、磷酸氢二钾以及磷酸二氢钾中的任意一种或多种;有机碱选自乙酸钠、乙酸钾、叔丁醇 钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲胺基吡啶、1，8_二氮杂二环十一碳-7-烯、2,6_ 二甲基哌啶、哌啶、哌嗪以及咪唑中的任意一种或多种;偶联催化剂为镍基催化剂，镍基催 化剂由Ni 2+中心离子、第一配体以及第二配体组成，第一配体选自环辛二烯(cod)、Cr、Br' r、N(V以及三氟磺酸根离子(0ΤΓ)中的任意一种，第二配体选自N，N-亚乙基-二(水杨基亚 胺)二(亚水杨基）乙二胺(Salen)、三苯基膦(PPh 3)、l，2-二(二苯基磷基）乙烷(dppe)、l，3-二(二苯基磷基)丙烷(dppp)、l，r-二(二苯基磷基)二茂铁(dppf)、四甲基乙二胺（
[0019] TMEDA)、三环己基磷（PCy3)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（XantPhos)、萘 基(naph)、肉桂基（cinnamyl)、邻甲苯基(o-tolyl)以及均三甲苯基(mesityl)中的任意一 种。
[0020]进一步地，在步骤S1中，2-胺基-5-溴苯甲腈和有机溶剂的质量体积比以g :mL计为 1:1.0~100.0;优选为1:5.0-15.0; 2-胺基-5-溴苯甲腈与碱的摩尔比为1:0.1~50.0,优选 为1:1.0~10.0; 2-胺基-5-溴苯甲腈与偶联催化剂的摩尔比为1:0.001~0.2,优选为1: 0.005~0.05; 2-胺基-5-溴苯甲腈与2-(5-甲酰基呋喃-2-基)的硼化物的摩尔比为1:0.1~ 50.0,优选为 1:0.5 ~5.0。
[0021] 进一步地，步骤S2包括：向偶联产物中分批加入2-(甲砜基）乙胺或2-(甲砜基）乙 胺盐酸盐进行胺化反应，得到偶联-胺化产物；以及向偶联-胺化产物中加入氢供体进行还
[0022]进一步地，在向偶联-胺化产物中加入氢供体之前，步骤S2还包括将偶联-胺化产 物降温到10 °C~30 °C的步骤。
[0023]进一步地，氢供体选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠以及 氰基硼氢化钠中的任意一种。
[0024] 进一步地，2-胺基-5-溴苯甲腈与2_(甲砜基）乙胺或2_(甲砜基）乙胺盐酸盐的摩 尔数的摩尔数之比为1:0.1~20.0,优选为1:0.5~5.0; 2-胺基-5-溴苯甲腈与氢供体的摩 尔数之比为1:0.1~10.0,优选为1:0.2~5.0。
[0025] 进一步地，在步骤S3中，胺基保护反应步骤中所采用的胺基保护试剂选自氯甲酸 甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸异丁酯、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸苄 酯、氯甲酸对硝基苄酯、氯甲酸芳基酯以及氯甲酸芳基烷基酯中的任意一种。
[0026] 根据本发明的另一方面，提供了一种拉帕替尼的制备方法，该制备方法包括:步骤 A，以式（I)结构的化合物为原料，将式（I)结构的化合物、反应试剂与3-氯-4-(3-氟苯甲氧 基)苯胺进行合环反应，得到化合物a;其中，反应试剂为N，N_二甲基甲酰胺二甲基缩醛、4-(二甲氧基甲基）吗啉或4_(二乙氧基甲基）吗啉;步骤B，将化合物a进行脱氨基保护，得到拉 帕替尼游离碱；以及步骤C，将拉帕替尼游离碱与对甲苯磺酸反应，得到拉帕替尼；其中，式 (I)结构的化合物为：
[0028] 其中，1?为&-&()的直链烷基、Ci-Cio的支链烷基、Ci-Cio的环状烷基、烷氧基乙基、芳 基以及芳基烷基中的任意一种;化合物a的结构式为：
[0030] 进一步地，步骤A包括:步骤A1，将式（I)结构的化合物与反应试剂置于溶剂中，然 后向溶剂中滴加乙酸，得到第一中间产物;步骤A2,向第一中间产物中加入3-氯-4-(3-氟苯 甲氧基)苯胺，升温回流进行合环反应，得到合环粗产物；以及步骤A3，将合环粗产物进行降 温到10~30°C之后，依次进行抽滤、淋洗以及烘干，得到化合物a。
[0031] 进一步地，步骤A1中的溶剂选自乙醇、正丁醇、正庚烷、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六 环甲苯、苯、二甲苯以及乙二醇二甲醚中的任意一种或多种；步骤A3中的抽滤采用乙腈、甲 醇、乙醇、正丙醇、水、丙酮、异丙醇、异戊醇、丁醇以及叔丁醇中的任意一种或多种对合环粗 产物进行抽滤。
[0032]进一步地，式（I)结构的化合物与步骤A1中的溶剂的质量体积比以g:mL计为1:1.0 ~100.0，优选为1:3.0~30.0;式（I)结构的化合物与步骤A1中的反应试剂的摩尔比为1: 0.1~50.0,优选为1:0.2~5.0;式（I)结构的化合物与乙酸的摩尔比为1:0.1~50.0,优选 为1:0.5~10.0;式（I)结构的化合物与3-氯-4-(3-氟苯甲氧基）苯胺的摩尔比为1:0.1~ 50.0,优选为 1:0.5 ~5.0。
[0033]进一步地，步骤B包括:步骤B1，向化合物a中滴加碱或酸进行反应，得到拉帕替尼 游离碱粗品；步骤B2,向拉帕替尼游离碱粗品中滴加酸进行反应，得到拉帕替尼盐；以及步 骤B3,将拉帕替尼盐中再次滴加碱以将pH调节至7~14,得到拉帕替尼游离碱。
[0034] 进一步地，步骤B1、步骤B2以及步骤B3都是在溶剂环境下进行的，步骤B1、步骤B2 以及步骤B3的溶剂各自独立地选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇，正丁醇、乙腈、丙酮、异戊 醇、叔丁醇以及水中的任意一种或多种;酸选自氯化氢醇溶液、氯化氢醇醚溶液、甲磺酸、苯 甲酸、琥珀酸、草酸、苹果酸以及对甲基苯磺酸中的任意一种或者多种;步骤B1和步骤B3中 的碱各自独立地选自氨水、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯 以及磷酸钾中的任意一种或多种。
[0035] 进一步地，化合物a与步骤B1中的溶剂的质量体积比以g:mL计为1:1.0~100.0,优 选为1:5.0~15.0;拉帕替尼游离碱粗品与步骤B2中的溶剂的质量体积比以g :mL计为1:5.0 ~500.0，优选为1:10.0~80.0;拉帕替尼盐与步骤B3中的溶剂的质量体积比以g :mL计为1: 5.0~500.0，优选为1:10.0~100.0;拉帕替尼游离碱粗品与步骤B2中的酸的摩尔比为1: 0.1~50.0,优选为1:0.5~5.0。
[0036] 进一步地，步骤C中，拉帕替尼游离碱与对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.1~50.0，优选 为1:0.5~3.0〇
[0037] 应用本发明的技术方案，通过以2-胺基-5-溴苯甲腈和甲酰基呋喃硼酸酯为起始 原料，通过偶联反应后，只需经过进一步还原胺化反应或者在还原胺化反应的基础上进一 步进过氨基保护反应即可得到一种新的取代的邻胺基苯甲腈化合物。以该化合物为原料制 备拉帕替尼不仅成本低、操作简单，而且所得产物容易纯化，目的产物的纯度高，适用于工 业化生产。
【附图说明】
[0038] 构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示 意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
[0039] 图1示出了根据本发明实施例8中所得到的化合物7的核磁检测结果图；以及
[0040] 图2示出了根据本发明的实施例12中所合成的拉帕替尼的核磁检测结果图。
【具体实施方式】
[0041] 需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相 互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
[0042] 如【背景技术】部分所提到的，现有技术中拉帕替尼的合成路线中所用到的原料昂 贵，合成成本高，为了以提供一种成本相对低廉的拉帕替尼的合成方法，在本发明一种典型 的实施方式中，提供了一种取代的邻胺基苯甲腈化合物，该化合物的结构式如（I)所示，
[0044] 其中，1?为&-&()的直链烷基、Ci-Cio的支链烷基、Ci-Cio的环状烷基、烷氧基乙基、芳 基以及芳基烷基的任意一种。
[0045] 上述取代的邻胺基苯甲腈化合物是一种新化合物，以上述化合物为原料制备拉帕 替尼不仅成本低、操作简单，而且所得产物容易纯化，目的产物的纯度高，适用于工业化生 产。同样，上述化合物也可根据实际需要应用于其他药物的制备中。
[0046] 上述取代的邻胺基苯甲腈化合物，可通过与3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺进行合 环反应，然后再对合环产物进行脱氨基的保护，即可得到拉帕替尼的游离碱粗品，进一步提 纯和成盐即可得到目的产物拉帕替尼。
[0047]上述取代的邻氨基苯甲腈化合物是一种新的合成拉帕替尼药物的关键中间体。具 有制备方便且成本低的优势，以该中间体为起始原料来制备拉帕替尼，仅需通过与3_氯ΙΟ-氟苯甲氧基) 苯胺进行合环反应后、再经脱胺基保护即可获得拉帕替尼的游离碱粗品， 再经提纯即可得到目的产物拉帕替尼，能够使拉帕替尼的合成路线简单，合成成本较低，利 于工业化大规模应用。
[0048] 在一种优选实施例中，上述&-&()的直链烷基为甲基、乙基、丙基、正丁基中的任意 一种，Q-Ckj的支链烷基为异丙基、异丁基或叔丁基，Q-Cn)的环状烷基为环己基，烷氧基乙 基为甲氧基乙基;芳基烷基为苄基。具有上述R基团的胺基保护后的取代的邻胺基苯甲腈化 合物具有容易反应的有益效果。
[0049] 在本发明另一种典型的实施方式中，还提供了一种上述取代的邻胺基苯甲腈化合 物的制备方法，该制备方法包括:步骤S1，将2- (5-甲酰基呋喃-2-基）的硼化物与2-胺基-5-溴苯甲腈进行偶联反应，得到偶联产物;其中，所述硼化物为硼酸、三氟硼酸盐或者硼酸酯， 所述硼酸酯为烷烃酯、烷氧烃酯、频哪酯、乙二醇酯、丙二醇酯或者丁二醇酯；步骤S2,将偶 联产物与2_(甲砜基）乙胺或2-(甲砜基）乙胺盐酸盐以及氢供体进行还原胺化反应，得到
以及步骤S3,将
进行氨 基保护反应
其中，1?为&-&()的直链烷基、Ci-Cnj的 支链烷基、的环状烷基、烷氧基乙基、芳基以及芳基烷基中的任意一种。
[0050] 本发明的上述取代的邻胺基苯甲腈化合物的制备方法，通过以2-胺基-5-溴苯甲 腈和2-(5-甲酰基呋喃-2-基)的硼化物为起始原料，经镍催化的偶联反应，进一步通过还原 胺化即可得到
然后再对
进 行氨基保护反应，得到上述氨基保护的取代的邻胺基苯甲腈化合物，即RSCi-Cn)的直链烷 基、Ci-Cnj的支链烷基、G-Ckj的环状烷基、烷氧基乙基、芳基以及芳基烷基中的任意一种的 取代的邻胺基苯甲腈化合物。
[0051] 上述胺基保护后的取代