的邻氨基苯甲腈化合物是一种新的合成拉帕替尼药物的 关键中间体。以该中间体为起始原料来制备拉帕替尼，仅需通过与3-氯-4-(3-氟苯甲氧基） 苯胺进行合环反应后、再经脱胺基保护即可获得拉帕替尼的游离碱粗品，再经提纯即可得 到目的产物拉帕替尼，能够使拉帕替尼的合成路线简单，合成成本较低，利于工业化大规模 应用。
[0052]以下为本发明上述制备方法中
的具体合成路线：
[0054]其中，化合物1中的R可以为Η或者烷基/烃基，化合物4可以是2-(甲砜基）乙胺盐酸 盐，也可以是2-(甲砜基）乙胺。
[0055]上述取代的邻胺基苯甲腈化合物的制备方法中，化合物1(即2-(5-甲酰基呋喃-2-基)_硼酸及其酯)和化合物2(即2-胺基-5-溴苯甲腈)进行偶联反应，得到偶联产物(化合物 3)，然后将化合物4(即2-(甲砜基）乙胺盐酸盐或2-(甲砜基）乙胺）与偶联产物进行胺化反 应，得到偶联-胺化中间体(化合物5)，对偶联-胺化中间体取代基上的胺基进行加氢还原即 可得到上述目的化合物6。
[0056]上述化合物1和化合物2进行偶联的步骤S1采用常规的偶联反应步骤即可。在一种 优选实施例中，上述步骤S1包括:将2-胺基-5-溴苯甲腈、碱和2-(5-甲酰基呋喃-2-基)的硼 化物溶于有机溶剂中并在催化剂条件下进行偶联反应，得到偶联产物。
[0057]上述偶联反应为常规的偶联反应步骤，所用到的溶剂、碱以及偶联催化剂根据化 合物1和化合物2的不同而进行合理选择即可。在一种优选的实施例中，上述步骤S1中的有 机溶剂为单一溶剂或任意比例混合的混合溶剂，选自甲苯、二甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、 正丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、正庚烷、 二甲基亚砜、环丁砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮以及N-乙基 吡咯烷酮任意一种或多种;上述步骤S1中的碱为有机碱或无机碱，无机碱选自氢氧化钠、氢 氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢铯、碳酸氢锂、碳酸 氢钾、磷酸氢钾、磷酸氢二钾以及磷酸二氢钾中的任意一种或多种；所述有机碱选自乙酸 钠、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲胺基吡啶、1，8_二氮杂二环 十一碳-7-烯、2,6_二甲基哌啶、哌啶、哌嗪以及咪唑中的任意一种或多种;偶联催化剂为镍 基催化剂，镍基催化剂由Ni 2+中心离子、第一配体以及第二配体组成，第一配体选自环辛二 烯(C〇d)、Cl-、Br-、Γ、Ν0 3-以及三氟磺酸根离子(0ΤΓ)中的任意一种，第二配体选自N，N-亚 乙基-二（水杨基亚胺）二（亚水杨基）乙二胺（Salen)、三苯基膦(PPh 3)、l，2-二（二苯基磷 基）乙烧(dppe)、1,3-二(二苯基磷基)丙烷(dppp)、1，Γ-二(二苯基磷基)二茂铁(dppf)、四 甲基乙二胺(TMEDA)、三环己基磷(PCy3)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(XantPhos)、 萘基(naph)、肉桂基（cinnamyl)、邻甲苯基(o-tolyl)以及均三甲苯基(mesityl)中的任意 一种。
[0058] 上述配体所形成的诸如（dcype)Ni (cod)2、NiCl2(PPh3)2、NiCl2(PCy3)2、NiCl2 (dppe)、NiCl2(dppp)、NiCl2(dppf)、NiCl2(XantPhos)、（PPh3)2NiCl (naph)、（dppf)NiCl (cinnamyl)、（dppf)NiCl (o-tolyl)、（dppf)NiCl (mesityl)或者（TMEDA)NiCl (o-tolyl)的 银基偶联催化剂。
[0059] 上述溶剂、碱以及偶联催化剂具有来源广泛及成本低的优势，有利于降低化合物 的合成成本。尤其是偶联步骤使用廉价易得的Ni络合物，能够高效催化溴代物和芳基硼酸 以及硼酸酯化合物的偶联反应，且相对现有技术所使用的催化剂用量较少。
[0060] 上述偶联反应过程中添加的碱的作用是对反应过程中产生的酸进行中和，以使反 应向偶联产物方向进行。上述偶联催化剂中优选N(PPh 3)4,其相比其他偶联催化剂具有成本 低廉，催化效率高等更优异的效果。
[0061] 上述偶联反应步骤中，上述化合物1和化合物2与其相应的溶剂混合时的用量比 例，根据实际合成中所使用的溶剂的不同进行合理调整即可。在一种优选的实施例中，2-胺 基-5-溴苯甲腈与有机溶剂的质量体积比以g:mL计为1:1.0~100.0;优选为1:5.0~15.0; 控制在上述范围内具有降低溶剂总量的效果。
[0062] 在上述偶联反应步骤中，各反应原料之间的用量比可根据具体原料的不同而进行 适当调整。在本发明一种优选的实施例中，2-胺基-5-溴苯甲腈与碱的摩尔比为1:0.1~ 50.0，优选为1:1.0~10.0;碱用于有效的中和体系中的酸，提高反应活性。进一步地，2-胺 基-5-溴苯甲腈与偶联催化剂的摩尔比为1:0.001~0.2,在该用量比范围内具有降低催化 剂成本，反应活性高，副产物少等效果。2-胺基-5-溴苯甲腈与2-(5-甲酰基呋喃-2-基)的硼 化物的摩尔比为1:0.1~50.0,优选为1:0.5~5.0。在该用量比范围内具有成本低，产物的 纯度高等效果。将上述反应物之间以及反应物与其相应的溶剂之间的用量比例控制在上述 范围内具有提高产物收率的有益效果。
[0063] 上述步骤S1中，需要将偶联体系升温反应，以形成待偶联反应液，其中升温的温度 以达到回流的目的即可，在优选实施例中，该升温回流的温度为20~180°C，优选为30-100 Γ。
[0064] 上述得到偶联产物后进行的还原胺化的步骤，还原胺化步骤为常规实验步骤，具 体反应条件，根据胺基供体2_(甲砜基）乙胺或2_(甲砜基）乙胺盐酸盐和还原氢供体的具体 种类的不同而进行合理调整即可。在一种优选的实施例中，上述步骤S2包括：向偶联产物中 加入2_(甲砜基）乙胺或2_(甲砜基）乙胺盐酸盐进行胺化反应，得到偶联-胺化产物;再向偶
联-胺化产物中加入氢供体进行还原反应，得到化合物
[0065] 上述优选实施例中，还原胺化步骤通过向偶联产物中分批加入胺基供体2_(甲砜 基）乙胺或2_(甲砜基）乙胺盐酸盐，以使偶联产物相对充分与胺基供体进行反应，从而使胺 化反应相对彻底，偶联-胺化产物收率高。在实际合成过程中，通过跟踪偶联产物确定胺化 反应的终止时间。还原步骤中，通过跟踪偶联-胺化产物确定还原反应还原完毕，之后可以 通过加入纯水以淬灭反应。最后对还原粗产物进行的抽滤、淋洗及烘干步骤为常规步骤，只 要能够纯化得到纯度较高的上述目的化合物即可。在实际合成中，可以对还原粗产物进行 抽滤，之后用有机溶剂如四氢呋喃对滤饼进行冲洗，滤液合并后进行压缩，并将浓缩液滴加 至纯水中，混合均匀后再次进行抽滤，滤饼再用纯水淋洗，最后对滤饼进行烘干，即可得到 上述目的化合物6。
[0066] 在上述优选的实施例中，上述步骤S2在向所述偶联-胺化产物中加入氢供体之前， 还可以包括对偶联-胺化产物降温到l〇°C~30°C的步骤。通过对偶联-胺化产物进行降温， 有利于减少其中的副产物。
[0067] 上述还原胺化步骤中的溶剂和氢供体为还原胺化反应中的常规试剂。在本发明的 优选实施例中，上述还原步骤中所用到的氢供体选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、三乙 酰氧基硼氢化钠以及氰基硼氢化钠中的任意一种。在加氢还原步骤中选择上述溶剂具有提 高反应的活性，减少副产物;而选择上述氢供体具有成本低，利于操作的有益效果。
[0068] 上述还原胺化步骤中，胺基供体与偶联产物的用量比也可以根据实际胺基供体种 类的不同进行合理调整。在一种优选的实施例中，2-胺基-5-溴苯甲腈与2_(甲砜基）乙胺或 2_(甲砜基）乙胺盐酸盐的摩尔数的摩尔数之比为1:0.1~20.0,优选为1:0.5~5.0;所述2-胺基-5-溴苯甲腈与所述氢供体的摩尔数之比为1:0.1~10.0,优选为1:0.2~5.0。
[0069] 上述范围内的胺基供体与偶联产物的用量比具有提高产物收率，减少副产物的生 成等有益效果。而将偶联-胺化产物与第三溶剂的用量比控制在上述范围内，具有使成本低 廉的优点。而氢供体的用量控制在上述范围内，能够使偶联-胺化产物更彻底地被还原，从 而提高目的化合物的收率。
[0070] 在上述步骤S3中，化合物6通过氨基保护反应得到RSQ-Ckj的直链烷基、Q-Ckj的 支链烷基、Q-Cn)的环状烷基、烷氧基乙基、芳基以及苄基的任意一种的取代的邻胺基苯甲 腈化合物。具有上述R基团可以通过选择合适的胺基保护试剂进行胺基保护反应即可得到。 在一种优选的实施例中，上述胺基保护反应步骤中所采用的胺基保护试剂选自氯甲酸甲 酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸异丁酯、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸苄酯、 氯甲酸对硝基苄酯、氯甲酸芳基酯以及氯甲酸芳基烷基酯中的任意一种。
[0071] 选择上述胺基保护试剂易于脱除的优势，比如，当胺基保护试剂选自氯甲酸甲酯、 氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸异丁酯时，选择在碱溶液中于15~100°C的 温度下进行搅拌即可脱除；当为二碳酸二叔丁酯时，选择在盐酸作用下于15~85°C的温度 下搅拌即可脱除。本领域技术人员也可对上述条件进一步调整以更易于脱除，但上述调整 后所优化的脱除条件也在本发明的保护范围内。
[0072] 在本发明又一种典型的实施方式中，提供了一种拉帕替尼的制备方法，该制备方 法包括:步骤A，以上述式（I)结构的化合物(为描述方便，后续都记为中间体或化合物7)为 原料，将式（I)结构的化合物、反应试剂与3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺进行合环反应，得到 化合物a;其中，反应试剂为N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、4-(二甲氧基甲基)吗啉或4-(二 乙氧基甲基)吗啉;步骤B，将化合物a进行脱氨基保护，得到拉帕替尼游离碱;以及步骤C，将 拉帕替尼游离碱与对甲苯磺酸反应，得到拉帕替尼;其中，式(I)结构的化合物为：
[0073]
其中，RSCi-Cn)的直 链烷基Xi-CK)的支链烷基、&-CK)的环状烷基、烷氧基乙基、芳基以及芳基烷基中的任意一 种；
[0074]化合物a的结构式为：
[0076] 上述拉帕替尼的制备方法，通过以上述中间体为原料进行制备，通过与3-氯ΙΟ-氟苯甲氧基) 苯胺进行合环反应后 ，再对中间体上的 R 基团通过与碱反应进行脱除 ，即可 得到拉帕替尼的游离碱粗品，进一步提纯即可得到目的产物拉帕替尼。上述合成路线较为 简单，原料成本较低。此外，各步骤的工艺条件较为温和，各中间产物的稳定性较高，且对于 各中间体的分离较为容易。各方面的因素均有利于工业化大规模应用。
[0077] 以下是上述拉帕替尼的合成路线：
[0079]在本发明一种更具体的实施例中，上述拉帕替尼的合成线路如下：
[0080]
[0081 ] 其中，反应试剂为N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)、4-(二甲氧基甲基）吗 啉或4-(二乙氧基甲基)吗啉中的任意一种，酸选自有机酸或无机酸，优选为氯化氢醇溶液、 氯化氢醇醚溶液、甲磺酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苹果酸中的一种或者其任意比例的混合 酸，TsOH为对甲基苯磺酸。
[0082] 选用上述酸的作用是为了与拉帕替尼游离碱粗品反应成盐，然后再与碱反应，形 成纯度较高的拉帕替尼游离碱，以更加利于最终与对甲基苯磺酸反应时，生成纯度较高的 目的药物拉帕替尼。
[0083] 上述合环步骤为本领域常规的步骤，根据本发明的中间体对相应的溶剂和合环条 件进行合理调整即可得到。在一种优选的实施例中，上述步骤A包括:步骤A1，将中间体与反 应试剂置于溶剂中，然后向溶剂中滴加乙酸，得到第一中间产物;步骤A2,向第一中间产物 中加入3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺，升温回流进行合环反应，得到合环粗产物；以及步骤 A3,将合环粗产物进行降温到10~30°C之后，依次进行抽滤、淋洗以及烘干，得到化合物a; 优选地，抽滤是将合环粗产物置于溶剂中，通过滴加酸后进行抽滤;淋洗后在抽滤、干燥。
[0084] 上述步骤A1中，中间体苯环上的胺基与反应试剂反应得到的第一中间产物(记为 化合物8)具有如下结构：
[0086] 上述优选实施例中，所选用的溶剂和酸均为常规有机溶剂。上述步骤A1中的溶剂 选自乙醇、正丁醇、正庚烷、甲基叔丁基醚、1，4_二氧六环甲苯、苯、二甲苯以及乙二醇二甲 醚中的任意一种或者其中任意几种按任意比例混合的混合溶剂;上述步骤A3中在抽滤步骤 中所使用的溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、正丙醇、水、丙酮、异丙醇、异戊醇、丁醇以及叔丁醇 中的一种，或者其中任意几种按任意比例混合的混合溶剂;步骤A1和A3中所选用的溶剂选 自上述种类具有提高反应收率，降低副产物的有益效果。
[0087] 上述步骤A3中在抽滤步骤中所滴加的酸选自盐酸、氯化氢醇溶液、氯化氢醚溶液、 甲磺酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苹果酸以及对甲基苯磺酸中的一种或者其中任意几种按任 意比例混合的混合酸。在上述抽滤步骤中，采用上述酸液具有产品分离操作简单的有益效 果。
[0088] 上述合环反应步骤中，各反应原料之间的用量关系可以根据中间体的不同而进行 适当调整。比如，上述乙酸有两种作用，一种时作为催化剂使用，一种时作为溶剂使用。在一 种优选实施例中，上述式（I)结构的化合物与作为催化剂使用乙酸的摩尔比为1:0.1~ 50.0，优选为1:0.5~10.0 ;式（I)结构的化合物与步骤A1反应试剂的摩尔比为1: 0.1~ 50.0，优选为1:0.2~5.0;式（I)结构的化合物与步骤A1溶剂的质量体积比以g:mL计为1: 1.0~100.0,优选为1:3.0~30.0;式(I)结构的化合物与3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺的摩 尔比为1:0.1~50.0,优选为1:0.5~5.0。将各原料的用量比控制在上述范围，能够在减少 原料损失，降低生产成本的同时，使反应具有较高的转化率。
[0089] 上述制备方法中，步骤B是对合环反应的产物化合物a与碱反应以脱除保护基团的 步骤，对常规的脱保护操作基础上进行适当改进即可。在一种优选的实施例中，步骤B包括： 步骤B1，在溶剂环境中，向化合物a中滴加碱或者酸进行反应，得到拉帕替尼游离碱粗品；步 骤B2,在溶剂环境中，向拉帕替尼游离碱粗