发展期阶段的疾病。骨关节炎的阶段基于其病态如下表1~4所示进行分类。W下，对 于骨关节炎的阶段，使用下述表1~表4所示的骨关节炎的进行度分类基准进行说明。
[0047] 表 1 在骨关节炎中根据ICRS(InternationalCartilageRepairSociety)的软 骨缺损分级（W下也称为"ICRS分类"）。
[0048] [表 1]
[0049] 表IICRS分类 阳化0]
[0051]
[0052] ICRS分类中，骨关节炎被分类为等级0~4。ICRS分类中，等级0是骨关节炎没 有发病的阶段。等级1是骨关节炎的初期阶段。等级2~3是骨关节炎的发展期阶段。等 级4是骨关节炎的末期阶段。如上所述，本发明的药剂的目标是分类为骨关节炎的初期阶 段至发展期阶段的疾病。目P，本发明的药剂的目标是骨关节炎的ICRS分类中等级1~3中 的任一种的疾病。
[0053] 骨关节炎的ICRS分类的各等级所表示的软骨状态示于图1。软骨形成由表层、中 间层、深层及巧化层构成的层状结构（图1A)。软骨经由巧化层与骨（软骨下骨）连接。图 IA表示等级0的正常状态的软骨。图IB表示在等级1的软骨表层出现缓和的凹坑的状态 的软骨。图IC表示等级1的软骨表层出现裂纹或龟裂的状态。图ID表示等级2的软骨缺 损扩张至软骨的50%W下深度的状态。图IE表示等级3的软骨缺损扩张至软骨的50%W 上深度的状态。图IF表示等级3的软骨缺损扩张至石灰化层的状态。图IH表示引起等级 3的肿胀的状态。图II及图IJ是表示等级4的病变扩张至软骨下骨的状态。如上所述，本 发明的药剂治疗及预防软骨变性。如后述的实施例所示，本发明的药剂抑制在根据ICRS的 软骨缺损分类中相当于等级1~等级3 (骨关节炎的初期阶段至发展期阶段）的骨关节炎 的病状。因此，本发明的药剂能够用于治疗或预防分类为变形关节症的初期阶段至发展期
[0058] 阶段的疾病。[0054] 表2表示骨关节炎的Kellgren-Lawrence分类（W下也称为"K-L分类"）。[0055] [表 2][0056] 表 2KeIlgren-Lawrence分类[0057]
[0059] K-L分类中，骨关节炎分类为等级0~4。化分类中，等级0是骨关节炎没有发病 的阶段。等级1是骨关节炎的初期阶段。等级2~3是骨关节炎的发展期阶段。等级4是 骨关节炎的末期阶段。需要说明的是，K-L分类中，关节裂隙的狭窄化是软骨细胞消失等软 骨变性引起的。如上所述，本发明的药剂的目标是分类为伴随软骨变性的骨关节炎的初期 阶段至发展期阶段的疾病。目P，本发明的药剂的目标是骨关节炎的K-L分类中等级1~3 中的任一级的疾病。需要说明的是，表2中，K-L分类的等级0~4分别相当于ICRS分类 的等级0~4。
[0060] 表3表示骨关节炎的Outerbridge分类（W下也称为"OB分类"）。
[0061] [表 3]
[0062] 表SOuterbridge分类
[0063]
[0064] OB分类中，骨关节炎分类为等级0~4。OB分类中，等级0是骨关节炎没有发病的 阶段。等级1是骨关节炎的初期阶段。等级2~3是骨关节炎的发展期阶段。等级4是骨 关节炎的末期阶段。如上所述，本发明的药剂的目标是分类为骨关节炎的初期阶段至发展 期阶段的疾病。目P，本发明的药剂的目标是分类为骨关节炎的OB分类中等级1~3中的任 一等级的疾病。需要说明的是，表3中，OB分类的等级0~4分别相当于ICRS分类的等级 0~4。 阳〇化]表4表示根据骨关节炎的修正Mankin评分的分类。
[0066] [表"
[0067] 表4修正Mankin评分
[0068]
[0069] 在修正Mankin评分中，在番红0-快绿染色方面，根据关节软骨组织染色时的染色 程度分类骨关节炎。软骨细胞缺损中，根据被染色的软骨细胞量分类骨关节炎。结构方面， 根据关节软骨上出现的裂缝的程度分类骨关节炎。表4中，评分1~3是骨关节炎的初期 阶段，相当于ICRS分类的等级1。评分4~5是骨关节炎的发展期阶段，相当于ICRS分类 的等级2。评分6~8也是骨关节炎的发展期阶段，相当于ICRS分类的等级3。如上所述， 本发明的药剂的目标是分类为骨关节炎的初期阶段至发展期阶段的疾病。目P，本发明的药 剂的目标是在骨关节炎的修正Mankin评分中分类为等级I~7中的任一等级的疾病。
[0070] 如后述的实施例所示，IgM型抗Fas抗体能够抑制修正Mankin评分2~7的骨关 节炎的症状（软骨变性）。另外，如后述的实施例所示，IgM型抗Fas抗体能够抑制软骨基 质的缺损。另外，IgM型抗Fas抗体能够改善软骨基质产生能力。如上所述，Mankin评分 2~7是作为其病态伴随软骨变性的骨关节炎的初期至发展期阶段。因此，IgM型抗Fas抗 体能够有效果地用作分类为骨关节炎的初期阶段至发展期阶段的疾病的治疗剂或预防剂。
[0071] 如后述的实施例所示，IgM型抗Fas抗体能够抑制修正Mankin评分2~7的骨关 节炎的症状（软骨变性）。另外，如后述的实施例所示，IgM型抗Fas抗体能够抑制软骨基 质的缺损。另外，IgM型抗Fas抗体能够改善软骨基质产生能力。如上所述，Mankin评分 2~7是作为其病态伴随软骨变性的骨关节炎的初期至发展期阶段。因此，IgM型抗Fas抗 体能够有效果地用作分类为骨关节炎的初期阶段至发展期阶段的疾病的治疗剂或预防剂。
[0072] 本发明的第2方面设及含有IgM型抗Fas抗体作为有效成分的骨关节炎性关节炎 的治疗剂或预防剂。骨关节炎性关节炎是由骨关节炎引发的2次炎症反应。骨关节炎中， 因关节软骨表面的破坏或随之发生的关节边缘的新软骨的增殖、关节的变形等，周边细胞 受刺激，发生2次炎症反应。本发明的药剂能够优选用作该骨关节炎性关节炎的治疗剂或 预防剂。
[0073] 进而，本发明的药剂能够用作含有IgM型抗Fas抗体作为有效成分的软骨基质分 解酶产生抑制剂、软骨基质产生剂及由骨关节炎诱导的巨隧细胞的调亡诱导剂。IgM型抗 Fas抗体优选为CHll、AGR098或7C11。如后述的实施例所示，该IgM型抗Fas抗体能够有 效果地用作软骨基质分解酶产生抑制剂、软骨基质产生剂及由骨关节炎诱导的巨隧细胞的 调亡诱导剂。
[0074] 本说明书中，抗体是指在生物体内诱导的蛋白质。上述生物例是哺乳类及鸟类。本 发明的抗体例是来自人、小鼠及大鼠等哺乳动物的抗Fas抗体。本发明的抗体除了人W外， 也可W用作狗或猫等的动物药。为了避免给药后的副作用，优选来自给药的生物的抗体。对 人给药的抗体类型例为小鼠抗体、嵌合抗体、人源化抗体及（完全）人抗体。
[00巧]上述抗体可W通过公知方法制造（例如竹绳忠臣编，蛋白质实验手册，2003，P86-P105,（株）羊±社出版）。将作为与抗体结合的抗原的蛋白质或肤注射给产生抗体 的免疫动物。免疫动物可W使用小鼠、大鼠、豚鼠、兔子及山羊等用作免疫动物的公知动物。 对免疫动物注入抗原按1次或2次W上定期（例如每2~4周）进行。抗原注入后，每隔 一定期间（例如1~2周），进行采血，确认产生作为目标的抗体（检查抗体效价）。检查 抗体效价的方法可W使用公知方法。例如可W诸如免疫印迹法、ELISA等。通过使用上述 方法，能够得到来自免疫动物的抗体（如果是小鼠，则为小鼠抗体）。
[0076] 嵌合抗体是指将小鼠抗体的可变区域连接到人抗体的恒定区域的抗体，可W通过 公知的方法（例如特开平7-194384号公报等）进行制造。人源化抗体是指将小鼠抗体的互 补决定区（complementaritydeterminingregion:CDR)移植到人抗体的可变区域的抗体， 可W通过公知方法（专利2828340号公报，特开平11-4694号公报等）制造。人抗体是在 破坏了免疫动物本来具有的免疫球蛋白的敲除（Knock-out)动物中导入人免疫球蛋白基 因而产生的抗体，可W通过公知方法（特开平10-146194号公报，特开平10-155492号公报 等）制造。完全人抗体是指由人的细胞产生的抗体，可W通过公知的方法（特开2007-141 号公报，特开2005-034154号公报等）制造。只要是本领域技术人员，就能够适当采用上述 抗体的公知制造方法制造本发明的抗体。
[0077]Fas抗原是细胞膜贯通型糖蛋白质，也称为APO-I、CD95、ALPS1A、APTl、Fasl、化sL受体、TNF受体超家族成员 6(TNFreceptorsupe;rfamilymember6)、TNFR6 等。已知在细 胞表面上表达的Fas抗原被Fas配体（FasL)或抗Fas抗体等刺激，作为诱导该细胞调亡的 受体发挥功能（Fas介入性调亡）。Fas抗原广泛分布在构成生体内的各组织的细胞内。另 外，Fas抗原也在巨隧细胞、自然杀伤（NK)细胞、B细胞、T细胞、粒细胞、单核细胞等炎症关 联细胞中表达。有报告说化SL在T细胞、NK细胞、效应细胞等中表达。如果Fas配体或抗 Fas抗体结合在Fas抗原上，贝Fas抗原形成3聚体（trimer)。进而，已知Fas抗原的细胞 内结构域也3聚体化时，难W将调亡信号传递到细胞内。另外，有报告说在生物体内中，Fas 配体形成3聚体，通过3聚体化的Fas配体结合在Fas抗原上，Fas抗原的细胞内结构域发 生3聚体化，传递调亡信号。
[0078] 作为抗Fas抗体，有诱导Fas介入性调亡的抗体（激动剂抗体）或阻碍Fas介入 性调亡的抗体（括抗剂抗体）等。本发明中优选的抗Fas抗体是诱导Fas介入性调亡的抗 体（激动剂抗体）。作为上述抗Fas抗体，例如可W举出对肤类的抗体，所述肤由与序列编 号1中记载的氨基酸序列相同或取代、缺失、附加或插入了 1~10个氨基酸残基的氨基酸 序列构成。序列编号1是表示人的Fas抗原的氨基酸序列。序列编号1中记载的氨基酸序 列中，被取代、缺失、附加或插入的氨基酸残基数可W举出1~10个，优选为1~5个，更优 选为1~2个，进一步优选为1个。本发明的包含抗Fas抗体的药剂除了人W外，也能够W 狗或猫等动物为对象。作为上述动物药使用本发明的包含抗Fas抗体的药剂时，抗Fas抗 体为来自人的Fas抗原的序列编号1中记载的氨基酸序列相同或取代、缺失、附加或插入了 1~10个氨基酸残基的氨基酸序列构成的肤的抗体，更优选为来自给药的动物的Fas抗原 的氨基酸序列相同或取代、缺失、附加或插入了 1~10个氨基酸残基的氨基酸序列构成的 肤的抗体。构成来自上述动物的Fas抗原的氨基酸序列例如只要利用GenBank等公知渠道 购买即可。
[0079] 本发明的优选方案为抗Fas抗体是识别Fas抗原的细胞外结构域的抗体。具体为 肤类的抗体，所述肤由与序列编号1的第26~173位的氨基酸序列相同或取代、缺失、附加 或插入了 1~5个氨基酸残基的氨基酸序列构成。序列编号1的第26~173位的氨基酸序 列中，被取代、缺失、附加或插入的氨基酸残基数可W举出1~5个，优选为1~2个，更优 选为1个。作为上述被取代等的氨基酸残基例，可W举出化iProt(theuniversalprotein resou;rce(ht1:p://www.pir.uniprot.org/))登记No.P25445 中记载的氨基酸残基。序列 编号1的第26~173位的氨基酸序列是表示Fas抗原的细胞外结构域的序列。本发明中 优选的抗Fas抗体是诱导Fas介入性调亡的抗体。目P，本发明的抗Fas抗体优选为能够与 Fas抗原结合，引起Fas抗原的3聚体化，将调亡信号传递到细胞内的抗体。通过使本发明 的抗Fas抗体为对Fas抗原的细胞外结构域的抗体，在给予包含抗Fas抗体的药剂时，能够 适当地与Fas抗原结合，引起其3聚体化，促进细胞内信号级联放大。因此，能够有效果地 得到治疗效果。
[0080] 本发明的抗Fas抗体可W是多克隆抗体，也可W是单克隆抗体。但是，多克隆抗体 难W稳定抗体效价。因此，优选使用抗体效价稳定的单克隆抗体。作为抗体（免疫球蛋白 (Ig)分子）的亚型，可W举出IgG、IgM、IgA、I姐、I曲，本发明的抗体优选为IgG型抗体、IgA型抗体或IgM型抗体，更优选为IgA型抗体或IgM型抗体，进一步优选为IgM型抗体。上述 抗体可W通过后述方法制造，但不限定于后述制造方法，可W通过公知制造方法制造。
[0081] 抗体（免疫球蛋白（Ig)分子）具有各亚型（IgG、IgM、IgA、I姐、I曲）共同的基本 结构，由分子量5~7万的H链化eavychain)和分子量2~2. 5万的L链（Li曲tchain) 构成。H链每种亚型具有特征结构，对应于IgG、IgM、IgA、I曲及I姐，分别称为丫、y、曰、 5及e链。已知L链也有L型和K型2种，分别称为A、K链。基本结构的肤链结构分 别相同的2条H链及L链通过二硫键（S-S键）及非共价键键合。2种L链与哪个H链都可 成对。例如为IgM型时，y、入、K链的组合成为y2人2及y2K2。链内的二硫键在H链中 有4个（y、e链为5个），L链有2个，每100~110个氨基酸残基形成1个环，将该单位 称为结构域。H链及L链中，在位于N末端侧的结构域中存在称为可变区域（V)的结构域 (表示为Vh及VJ。与其相比，C末端侧的氨基酸序列具有在各亚型中具有基本一定的氨基 酸序列的称为恒定区域（C)的结构域（表示为句1、句2、句3、(：^。抗体的抗原结合部位（表 位）由Vh及VJ勾成，根据该部位的序列，抗原的特异性发生变化。上述抗体具有因亚型而 不同的聚合结构。例如IgM型抗体是由2条Hy链和2条L链构成的抗体，进而与称为J 链的聚肤结合，W5聚体或6聚体的形式存在。IgA型抗体是由2条Ha和2条L链构成的 抗体，W单体、2聚体或3聚体形