骨关节炎治疗剂及预防剂的利记博彩app
【专利说明】
[0001] 本案为专利申请200980138584. 6的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明设及含有IgM型抗Fas抗体作为有效成分的骨关节炎及由骨关节炎引发的 关节炎（滑膜炎）的治疗剂及预防剂等。
【背景技术】
[0003] 骨关节炎（OSteoart虹itis(OA))是因年龄增长或机械性应力，发生关节软骨表 面退变、随之在关节边缘增殖新的软骨、关节变形、适合性的破绽，进而发展成关节滑膜炎 症的疾病。另一方面，作为代表性的关节症的风湿性关节炎（rheumatoidarthritis(RA))， 因免疫异常或感染症的原因，炎症性细胞湿润滑膜，进而随着血管新生，滑膜纤维芽细胞增 殖亢进，形成炎症性滑膜肉芽组织，骨或软骨被破坏，关节发生不可逆的障碍。因此，风湿性 关节炎（RA)是称为炎症性疾病的自身免疫疾病，而骨关节炎（OA)被称为非炎症性疾病。因 此，通常认为风湿性关节炎的治疗中使用的治疗药对骨关节炎没有治疗效果。
[0004] 目前，正在W风湿性关节炎（RA)的治疗为目的开发各种医药组合物。作为其中之 一，可W举出抗Fas抗体（特开2004-59582号公报（参见专利文献1))。但是，报告了虽然抗 Fas抗体对采自风湿性关节炎（RA)患者的滑膜细胞有调亡诱导效果，但对从骨关节炎（OA) 患者采集的滑膜细胞没有调亡诱导效果（NAKAJIMetal.，"APOPTOSISANDFUNCTIONAL FASANTIGENINRHEUMATOIDART皿口ISSYNOVICYTES，'，ARTHRITIS&RHEUMATISM，38 (4)， 1995,p485-p491 (参见非专利文献I)。
[0005] 另一方面，骨关节炎的治疗中开始使用有抗炎症?镇痛效果的非酱体类药剂 (NSAIDs)。另外，除此之外，进行通过注射等减少关节液或注射肾上腺皮质激素剂或硫酸软 骨素钢、透明质酸化yaluronicacid(HA))等关节软骨的保护剂的治疗。
[0006] 另外，作为对上述关节变性疾病的治疗药，使用作为信号级联放大体系括抗剂的 p21活性化激酶（PAK)括抗剂（特表2007-537134号公报（参见专利文献2))或包含反义 聚核巧酸、核酶及小分子干扰RNA等的医药组合物（特表2008-516593号公报（参见专利 文献3))，但现状是无法得到充分的效果。
[0007] 除此之外，在现在进行的治疗药开发中，开发W软骨再生促进因子（白介素 (IL)-1等）为目的的治疗药、尝试将诱导软骨修复?再生的因子用作药剂，但现状是没有得 到满意的结果。
[0008] 现有技术文献
[0009] 专利文献
[0010] 专利文献1:特开2004-59582号公报
[0011] 专利文献2:特表2007-537134号公报
[0012] 专利文献3:特表2008-516593号公报
[0013] 专利文献4:特开平8-40897号公报
[0014] 专利文献5:特开2006-151843号公报
[0015] 专利文献6:特开2007-51077号公报
[0016] 非专利文献
[0017] 非专利文献 1:NAKAJIMAetal.,"APOPTOSISANDFUNCTIONALFASANTIGENIN RHEUMATOIDARTHRmsSYNOVICYTES，'，ARTHRmS&RHEUMATISM，38 (4)，1995,p485-p491
[0018] 非专利文献 2:ART皿msRHEUM, 2001，VOL. 44,NO. 8,P. 1800-1807
【发明内容】
[0019] 发明所要解决的课题
[0020] 本发明的目的在于提供对骨关节炎及骨关节炎性关节炎（滑膜炎）的治疗剂及预 防剂。进而，本发明的目的在于提供参与关节病的软骨基质分解酶产生抑制剂、软骨基质合 成改善剂及对骨关节炎中诱导的巨隧细胞的调亡诱导剂。
[0021] 用于解决课题的手段
[0022] 本发明基于通过使用IgM型抗Fas抗体能够抑制骨关节炎中软骨变性的发现。具 体而言，本发明基于通过使用IgM型抗Fas抗体能够抑制软骨基质分解酶产生的发现。另 夕F，本发明基于通过使用IgM型抗Fas抗体能够改善软骨基质产生能力的发现。另外，本发 明基于能够促进骨关节炎诱导的巨隧细胞的调亡的发现。能够对骨关节炎使用IgM型抗 Fas抗体是本次首次得到的发现。
[0023] 本发明的第1方面设及一种含有IgM型抗Fas抗体作为有效成分的治疗剂或预 防剂，用于骨关节炎分类为初期阶段到发展期阶段的疾病的治疗或预防。从骨关节炎的 初期阶段到发展期阶段的各阶段根据骨关节炎的ICRS(英国综合医疗记录服务）分类、 Kellgren-Lawrence分类、Outerbridge分类或修正Mankin评分分类。如果根据上述分类 从骨关节炎的初期阶段到发展期阶段进行分类，则本发明的药剂的目标疾病为（1)骨关节 炎的ICRS分类中分类为等级1~3的疾病，似骨关节炎的Kellgren-Lawrence分类中分 类为等级1~3的疾病，（3)骨关节炎的Outerbridge分类中分类为等级1~3的疾病，或 (4)骨关节炎的修正Mankin评分中分类为评分1~7的疾病。
[0024] 在骨关节炎中，分类为上述等级或评分的疾病作为病状伴随软骨变性。如后所述， 本发明的IgM型抗体能够抑制软骨变性。因此，含有IgM型抗Fas抗体作为有效成分的本 发明的药剂能够有效地治疗或预防伴随软骨变性的疾病。目P，本发明的药剂能够有效地治 疗或预防分类为从骨关节炎的初期阶段到发展期阶段的疾病。
[00巧]另外，如后述的实施例所示，IgM型抗Fas抗体能够抑制作为软骨变性的介质的基 质金属蛋白酶（MMP)-I及MMP-3的产生。MMP是软骨基质分解酶的1种。软骨基质分解酶 使得关节软骨分解，所W能够成为引发骨关节炎或使骨关节炎的症状恶化的原因。因此，因 为IgM型抗Fas抗体能够抑制MMP的产生，所W能够有效用作伴随软骨变性的疾病的治疗 剂或预防剂。另外，如后述的实施例所示，IgM型抗Fas抗体能够改善软骨基质蛋白聚糖的 合成能力。骨关节炎中，关节软骨被破坏也构成骨关节炎的原因。通过改善作为软骨基质 的蛋白聚糖的合成能力，被破坏的关节软骨再生。因此，本发明的药剂能够有效地预防或治 疗伴随软骨变性的分类为从骨关节炎的初期阶段到发展期阶段的疾病。目P，本发明还提供 含有IgM型抗Fas抗体作为有效成分的软骨破坏抑制剂。
[0026] 本发明的第I方面的优选方案是上述药剂，其中IgM型抗Fas抗体是肤的抗体，所 述肤由与Fas抗原的细胞外结构域（序列编号1的第26~173位的氨基酸序列）相同或 取代、缺失、附加或插入了 1个氨基酸残基的氨基酸序列构成。
[0027] 本发明的第1方面的优选方案是上述任一项所述的药剂，其中，IgM型抗Fas抗体 为CHll或7C11。如后述的实施例所示，CHll或7C11能够有效果地抑制MMPl及MMP3的产 生。CHll能够改善作为软骨基质的蛋白聚糖的合成能力。因此，包含IgM型抗Fas抗体的 本发明的药剂能够优选作用于治疗或预防伴随软骨变性的分类为从骨关节炎的初期阶段 到发展期阶段的疾病的治疗剂或预防剂。
[0028] 本发明的第2方面设及含有IgM型抗Fas抗体作为有效成分的骨关节炎性关节炎 治疗剂或预防剂。如后述的实施例所示，IgM型抗Fas抗体能够抑制巨隧细胞导致的炎症性 细胞因子的产生。另外，IgM型抗Fas抗体抑制参与免疫应答的MMPl及3的产生。因此， 第2方面的药剂优选用作软骨细胞骨关节炎性关节炎的治疗剂及预防剂。
[0029] 本发明的第2方面的优选方案是上述药剂，其中，IgM型抗Fas抗体是肤的抗体， 所述肤由与Fas抗原的细胞外结构域（序列编号1的第26~173位的氨基酸序列）相同 或取代、缺失、附加或插入了 1个氨基酸残基的氨基酸序列构成。
[0030] 本发明的第2方面的优选方案是上述任一项所述的药剂，其中，IgM型抗Fas抗体 为CHll或7C11。如后述的实施例所示，CHll或7C11抑制由巨隧细胞导致的炎症性细胞因 子的产生。另外，CHll或7C11抑制参与免疫应答的MMPl及MMP3的产生。因此，上述药剂 能够优选用作软骨细胞骨关节炎性关节炎的治疗剂及预防剂。
[0031] 本发明的第3方面是含有IgM型抗Fas抗体作为有效成分的软骨基质分解酶产生 抑制剂。如后述的实施例所示，IgM型抗Fas抗体优选为CHll或7C11。如实施例所证实， 本发明的IgM型抗Fas抗体能够有效地抑制软骨基质分解酶的产生。因此，本发明的药剂 能够优选用作软骨基质分解酶产生抑制剂。
[0032] 本发明的第4方面是含有IgM型抗Fas抗体作为有效成分的软骨基质产生剂。如 后述的实施例所示，IgM型抗Fas抗体优选为CH11。如实施例所证实，本发明的IgM型抗 Fas抗体能够改善软骨基质（蛋白聚糖）的再生能力。因此，本发明的药剂能够优选用作软 骨基质产生剂。
[0033] 本发明的第5方面是含有IgM型抗Fas抗体作为有效成分的对骨关节炎诱导的巨 隧细胞的调亡诱导剂。如后述的实施例所示，IgM型抗Fas抗体优选为CHll或7C11。如实 施例所证实，本发明的IgM型抗Fas抗体能够诱导由骨关节炎诱导的巨隧细胞的调亡。因 此，本发明的药剂能够优选用作对由骨关节炎诱导的巨隧细胞的调亡诱导剂。
[0034] 发明效果
[0035] 根据本发明，能够提供对骨关节炎及骨关节炎性关节炎（滑膜炎）的治疗剂及预 防剂。进而，本发明能够提供参与关节病等的软骨基质分解酶产生抑制剂、软骨基质合成改 善剂及由骨关节炎诱导的巨隧细胞的调亡诱导剂。
【附图说明】
[0036] [图1]图1是表示每个ICRS等级的关节软骨的病态的图。图IA表示等级0的正 常状态的软骨。图IB表示等级1的软骨表层出现缓和的凹坑的状态的软骨。图IC表示在 等级I的软骨的表层出现裂纹或龟裂的状态。图ID表示等级2的软骨缺损扩张至软骨的 50%W下深度的状态。图IE表示等级3的软骨缺损扩张至软骨的50%W上深度的状态。 图IF表示等级3的软骨缺损扩张至巧化层的状态。图IH表示发生等级3的肿胀的状态。 图II及图IJ表示等级4的病变扩张至软骨下骨的状态。
[0037] [图2]图2是代表IgM型抗Fas抗体对软骨细胞的基质金属蛋白酶（MMP)的产生 能力的影响图表。图2A是代表IgM型抗Fas抗体对软骨细胞的MMPl产生能力的影响的图 表。图2B是代表IgM型抗Fas抗体对软骨细胞的MMP3产生能力的影响的图表。
[0038] [图3]图3是代表IgM型抗Fas抗体产生的对软骨基质（蛋白聚糖）产生能力下 降的效果的图表。
[0039] [图4]图4是代表IgM型抗Fas抗体的调亡抑制效果的图表。
[0040] [图引图5是代表IgM型抗Fas抗体或IgG型抗Fas抗体对软骨细胞的基质金属 蛋白酶（MMP)的产生能力的影响的图表。图5A是代表IgM型抗Fas抗体或IgG型抗化S 抗体对软骨细胞的MMPl产生能力的影响的图表。图5B是代表IgM型抗Fas抗体或IgG型 抗Fas抗体对软骨细胞的MMP3产生能力的影响的图表。
[0041] [图6]图6是代表IgM型抗Fas抗体或IgG型抗Fas抗体的调亡抑制效果的图 表。
[0042] [图7]图7是代表骨关节炎模型大鼠的关节症病理组织评分的图表。图7A是表 示番红0染色的结果。图7B表示软骨细胞缺损的结果。图7C表示软骨结构的结果。
[0043] [图引图8是代表处置后第12周的骨关节炎模型大鼠的膝关节组织病理标本的 照片。图8A~图8F表示骨关节炎模型大鼠的膝关节组织病理标本的对照。图8G~图8J 表示CH-Il低用量给药组（CH-11:1.Ong/ml给药）的骨关节炎模型大鼠的膝关节组织病理 标本。图8K~图8N表示CH-Il高用量给药组（CH-11:10.Ong/ml给药）的骨关节炎模型 大鼠的膝关节组织病理标本。图80表示骨关节炎模型大鼠的膝关节组织病理标本的对照。 图8P表示CH-Il低用量给药组Ong/ml给药）的骨关节炎模型大鼠的膝关节组 织病理标本。
[0044] [图9]图9是代表处置后第24周的骨关节炎模型大鼠的膝关节组织病理标本的 图的照片。图9A~图9H表示对照的骨关节炎模型大鼠的膝关节组织病理标本。图91~ 图化表示CH-Il低用量给药组Ong/ml给药）的骨关节炎模型大鼠的膝关节组 织病理标本。图9M~图9P表示CH-Il高用量给药组（CH-11:10.Ong/ml给药）的骨关节 炎模型大鼠的膝关节组织病理标本。图9B、图9D、图9F、图9H、图91、图9K、图9M及图90 分别是在图9A、图9C、图9E、图9G、图9J、图化、图9N及图9P中将被四角包围的部分的放 大照片。
【具体实施方式】
[0045] W下说明本发明。本发明的第1方面设及含有IgM型抗Fas抗体作为有效成分的 用于治疗或预防分类为骨关节炎的初期阶段至发展期阶段的疾病的治疗剂或预防剂。骨关 节炎是在指间关节、第1腕掌关节、颈椎或腰椎的椎间板、第1中足趾节关节、髓关节、膝关 节发生的疾病。本发明的药剂能够用于上述部位。上述部位中，本发明的药剂优选用于髓 关节、膝关节或膝软骨。
[0046] 本发明的药剂的目标疾病在骨关节炎中是分类为伴随软骨变性的发病初期阶段 至