褪黑激素、雷美 替胺（ROZEKEM?:，TakedaPharmaceuticals,日本），VEC-162(Vanda Pharmaceuticals,马里兰州罗克维尔）、F*D-6735(II期，Discovery公司）或阿戈美拉汀中 的一种或多种。
[0178] 方法I-A或II-A中的离子通道阻滞剂包括但不限于拉莫三嗪、加巴喷丁或普瑞巴 林中的一种或多种。
[0179] 方法I-A或II-A中的食欲肽受体拮抗剂包括但不限于，例如，食欲肽、1，3-二芳基 脲、SB-334867-a(GlaxoSmithKline，英国）、GW649868 (GlaxoSmithKline)或苯甲酰胺衍生 物中的一种或多种。
[0180] 方法I-A或II-A中的5-羟色胺-2拮抗剂/重摄取抑制剂（SARI)包括但不限于 Org50081 (Organon-荷兰）、利坦色林、奈法唑酮、Serzone或曲唑酮中的一种或多种。
[0181] 方法I-A或II-A中的神经激肽-1药物包括但不限于卡索匹坦 (GlaxoSmithKline) 〇
[0182] 术语"抗抑郁剂"或"其他抗抑郁剂"可以包括游离或可药用盐形式的阿米替林、阿 莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、依他普仑、氟西汀、氟 伏沙明、丙米嗪、异卡波肼、马普替林、米氮平、奈法唑酮、去甲替林、帕罗西汀、硫酸苯乙肼、 普罗替林、舍曲林、反苯环丙胺、曲唑酮、曲米帕明、文拉法辛。
[0183] 在实施本发明中采用的剂量当然会根据以下而有所不同，例如，根据待治疗的特 定疾病或状况、所用的本发明的特定的化合物、施用模式和所需的治疗。除非另有说明，否 则用于施用的本发明的化合物的量（作为游离碱或作为盐的形式施用），指或是基于游离 碱形式的本发明的化合物的量（即，量的计算是基于游离碱的量）。本发明的化合物可以 通过任何合适的途径施用，包括口服、胃肠外或透皮，但优选是口服。一般地，对于方法I 或1. 1-1. 37中的任何一项而言，例如，对于治疗疾病的组合而言，诸如至少抑郁、精神病的 组合，例如：如上文所述的（1)精神病，例如，患有抑郁的患者的精神分裂症；（2)患有精神 病、例如精神分裂症的患者的抑郁；（3)与精神病、例如精神分裂症或帕金森病相关的情绪 障碍；和（4)与精神病、例如精神分裂症或帕金森病相关的睡眠障碍，大约以每日一次约 lmg至100mg的剂量口服施用表明可获得令人满意的结果，优选每日一次2. 5mg-50mg，例如 2. 5mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg或 50mg，优选通过口 服施用。对于方法II或 2. 1-2. 19 中的任何一项而言，例如，对于单独治疗睡眠障碍而言，大约以每日一次约2. 5mg-5mg的 剂量口服施用游离或可药用盐的形式的式I的化合物表明可获得令人满意的结果，例如， 2. 5mg、3mg、4mg或5mg，优选是通过口服施用。对于方法I-A而言，以每日一次小于100mg的 剂量口服施用表明可获得令人满意的结果，优选小于50mg，例如，小于40mg、小于30mg、小 于20mg、小于10mg、小于5mg、小于2. 5mg。对于方法II-A而言，以小于5mg、优选小于2. 5mg 的剂量口服施用表明可获得令人满意的结果。
[0184] 术语"可药用盐"指上文公开的化合物的衍生物，其中，母体化合物通过制成其酸 或碱盐来修饰。可药用盐的实例包括但不限于：碱性残基诸如胺的无机或有机酸盐；酸性 残基诸如羧酸的碱盐或有机盐；等等。可药用盐包括母体化合物的常规的无毒的盐或者季 铵盐，其由例如无毒的无机或有机酸形成。例如，所述常规的无毒的盐包括那些源自无机酸 诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐；和由有机酸诸如醋酸、丙酸、琥珀酸、 乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、 苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺 酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等等制备的盐。
[0185] 本发明化合物的可药用盐可以通过常规的化学方法从包含碱性或酸性部分的母 体化合物合成。一般而言，所述盐可以通过将游离碱的形式的这些化合物与化学计量量的 合适的酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应来制备；通常情况下，优选非水介质如乙 醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。制备这些盐例如无定形或结晶形式的对甲苯磺酸盐的 进一步的详细说明，可以在PCT/US08/03340和/或美国临时申请第61/036, 069号中得到。
[0186] 包含本发明的化合物的药物组合物可以使用常规的稀释剂或赋形剂及盖伦制剂 领域已知的技术来制备。因此，口服剂型包括片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂等。 实施例
[0187] 实施例1 :5-HT2A、多巴胺D2、SERT、aAU5-HT2C和H1受体的结合试验
[0188] 对于5-HT2A、多巴胺D2、SERT、aAU5-HT2C和H1受体的结合研究是本领域的 技术人员公知的，可用于确定本发明的化合物的亲和力。选择一个式I的化合物一一 1_(4_ 氟-苯基）-4-((6bR，10aS)-3-甲基-2, 3, 6b，9, 10, 10a-六氢-1H，7H-吡啶并 [3'，4'，4,5]吡咯并[l，2,3-de]喹喔啉-8-基）-丁-1-酮（化合物A)进行详细的评 价。相比已知抗精神病药物，该化合物显示对于如表1和表2所公开的对5-HT2A、D2、SERT、 aA1、5-HT2C和HI的亲和力特性。
[0189] 进行结合研究的代表性的方法可以在Fitzgerald等人?，J.Neurochem. 1999年5 月；72(5) :2127-34中得到，将其公开内容引入本文作为参考。
[0190] 1-(4-[1251]碘-2, 5-二甲氧基苯基）-2_ 氨基丙烷（[125]D0I;2, 200Ci/ 毫摩尔）、N-[3H]甲螺哌隆（50Ci/毫摩尔）、[3H]哌唑嗪（Prazosin) (77Ci/毫 摩尔）和麦角酸二乙酰胺（N-甲基-[3H] ([3H]-LSD;73Ci/毫摩尔）均购自New EnglandNuclear(Boston,MA，U.S.A.)。[3H] 8-羟基 _DPAT(27Ci/ 毫摩尔）和[3H] 美舒麦角（Mesulergine) (50Ci/ 晕摩尔）均购自PharmaciaAmersham(Arlington Heights,IL,U.S.A.)。除非另有说明，否则其他试剂均购自ResearchBiochemical International(Natick,MA,U.S.A.)、SigmaChemicalCo. (St.Louis,M0,U.S.A.)或 GibcoBRL。
[0191] 膜受体：稳定表达重组人5-HT2A受体的细胞系是由用含有受体cDNA的质粒的磷 酸?丐介导的转染产生的（Fitzgerald等人，1999)。
[0192] 5-HT2A和5-HT2C受体在人类胚胎肾293Epstein-Barr核抗原（HEK293E)细胞中 稳定表达。稳定的细胞系通过用含有人类5-HT2A或5-HT2C的质粒（VNV编辑的亚型cDNA) 使用磷酸钙转染J1EK293E细胞来产生。这些质粒还包含驱动受体表达的巨细胞病毒中间体 早期启动子、用于其维持的作为染色体外因子的Epstein-Bar病毒oriP和产生潮霉素B抗 性的来自大肠杆菌的hph基因（Horlick等人，1997 ;R〇minger等人，1998)。将转染的细胞 在37摄氏度下保持在潮湿的环境（5%C02)中的包含透析的10%胎牛血清的Dulbecco改 良Eagle培养基（DMEM) 10天。为了大量处理，使得5-HT2A细胞适应于旋动培养，然而需要 作为贴壁培养来维持5-HT2C系。在收获当天，用磷酸盐缓冲液洗涤细胞，计数并在-80摄 氏度下保存。
[0193] 膜制备
[0194] 在试验的当天，在冰上解冻全细胞团块（包含1x10s表达感兴趣受体的细胞），并 使用BrinkmannPolytron(PT-10 ;设置 6,10 秒）在包含 1.OmMEDTA的 50mMTris-HCl(ph 7.7)中匀化。以48, 000g离心匀浆10分钟，并通过重复的匀浆化和离心步骤两次洗涤 产生的团块。将最后的团块悬浮于组织缓冲液中，并使用牛血清白蛋白作为标准通过 Bradford(1976)法测定蛋白质的含量。
[0195] 表达人类5-HT2B和5-HT1A受体的转染的HEK293细胞（贴壁）为这些试验提供了 膜的来源。由用含有受体cDNA的质粒的磷酸钙介导的中国仓鼠卵巢（CH0)细胞的转染产 生表达大鼠D2短和人类04受体的细胞系。由大鼠额叶皮层制备的膜和冷冻肝脏用于a-1A 和a-1B的肾上腺素能受体结合。
[0196] 结合5-HT2A和5-HT2C受体的激动剂和拮抗剂放射配体的测定
[0197] N-[3H]甲螺哌隆和[3H]美舒麦角分别用作5HT2A和5HT2C受体的拮抗剂放射性 配体，而[125]D0I用作两种受体的激动剂放射性配体。选择高效的部分激动剂[125]D0I 而不用完全激动剂[3H]-5HT，因为[3H]-5HT产生不充分水平的与较低密度5-HT2C系的特 异性结合。此外，5-HT对于5-HT2A受体的相对弱的亲和力妨碍其作为放射性配体的使用。 在进行饱和度和竞争实验前，建立并优化每种受体的每种放射性配体的关于时间、温度和 蛋白浓度的平衡结合条件。
[0198] 对于激动剂放射性配体结合研究，试验在一次性聚丙烯96孔板中（Costar Corporation,Cambridge,M.A.，U.S.A.)进行，并通过向含有[125]D0I(最终浓度为 0. 3-. 0. 5nM，具有或没有竞争配体）的试验缓冲液（50mMTris-HCl，0. 5mMEDTA，10mM巴 吉林（pargyline)，10mMMgS04,0 . 05 %抗坏血酸，pH值7.5)中加入在组织缓冲液（每 孔10-30微克）中的膜匀浆来启动。孵育反应混合物以在37摄氏度下平衡45分钟，并 通过经已在0. 3%的聚氮丙啶中预浸泡的GFF玻璃滤膜快速过滤（细胞收集器，Inotech Biosystems，Lansing，Michigan，U.S.A.)来终止。在冰冷的 50mMTris-HCl缓冲液（pH 7.5)中洗涤过滤器，然后在80%效率的伽玛计数器中计算放射性。对于饱和度的研究，使 用最高达6nM的最大浓度的14个浓度的[125I]D0I。在10微摩尔米安色林的存在下，测定 各浓度的特异性结合。对于竞争实验，固定浓度的[125]D0I(0. 3-5nM)与一式两份的浓度 的配体竞争（10皮摩尔至10微摩尔的12个浓度）。
[0199] 对于拮抗剂放射性配体，对于[3H]美舒麦角和N_[3H]甲螺哌隆进行饱和度实验， 以建立这些放射性配体分别对于5-HT2C和5-HT2A受体的平衡结合参数。除了加入10mM CaCl2代替10mMMgS04，用于[3H]美舒麦角试验的试验缓冲液与用于[125I]D0I试验的试验 缓冲液相同。除了排除20mMNaCl，用于N-[3H]甲螺哌隆试验的试验缓冲液与用于[1251] D0I试验的试验缓冲液相同。将5-HT2C膜匀浆（每孔40微克蛋白质）与14个浓度的[3H] 美舒麦角（最多为20nM的终浓度）在37摄氏度下孵育45分钟。对于5-HT2A试验，将膜 匀浆（每孔40微克的蛋白质）与14个浓度的N-[3H]甲螺哌隆在37摄氏度下孵育30分 钟。过量（10微摩尔）的米安色林或酮色林分别用来明确5-HT2C和5-HT2A试验中的非