3. 23方法I-A或II-A,其中,治疗剂选自方法3. 1-3. 22中的任一项,例如,选 自莫达非尼、阿莫非尼、多塞平、阿普唑仑、溴西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯氮革、地西泮、氟 硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、替马西泮、三唑仑、英地普隆、佐 匹克隆、艾司佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦、加波沙朵、氨己烯酸、噻加宾、EVT201(Evotec Pharmaceuticals)、艾司挫仑、酮色林、利培酮、依利色林、氟利色林(Sanofi-Aventis,法 国)、普凡色林、MDL100907(Sanofi-Aventis,法国)、HY10275(EliLilly)、APD125(Arena Pharmaceuticals,圣地亚哥,CA)、AVE8488 (Sanofi-Aventis,法国)、瑞匹诺坦、沙立 佐坦、伊他匹隆、丁螺环酮、MN-305(MediciN〇Va,圣地亚哥,CA)、褪黑激素、雷美替胺 (ROZEREM?,TakedaPharmaceuticals,日本)、VEC_162(VandaPharmaceuticals, 马里兰州罗克维尔)、TO-6735 (II期,Discovery公司)、阿戈美拉汀、拉莫三嗪、加 巴喷丁、普瑞巴林、食欲肽、1,3-二芳基脲、SB-334867-a(GlaxoSmithKline,英国)、 GW649868 (GlaxoSmithKline)、苯甲酰胺衍生物、Org50081 (Organon-荷兰)、利坦色林、奈 法挫酮、Serzone、曲唑酮、卡索匹坦(GlaxoSmithKline)、阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、 西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、异 卡波肼、马普替林、米氮平、奈法唑酮、去甲替林、帕罗西汀、硫酸苯乙肼、普罗替林、舍曲林、 反苯环丙胺、曲唑酮、曲米帕明、文拉法辛、氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟奋乃静、洛沙平、 美索达嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、氯氮 平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮和帕潘立酮;
[0148] 3. 24方法I-A或II-A,其中,治疗剂是H3激动剂;
[0149] 3. 25方法I-A或II-A,其中,治疗剂是H3拮抗剂;
[0150] 3. 26方法I-A或II-A,其中,治疗剂是去甲肾上腺素能拮抗剂;
[0151] 3. 27方法I-A或II-A,其中,治疗剂是甘丙肽激动剂;
[0152] 3. 28方法I-A或II-A,其中,治疗剂是CRH拮抗剂;
[0153] 3. 29方法I-A或II-A,其中,治疗剂是人生长激素;
[0154] 3. 30方法I-A或II-A,其中,治疗剂是生长激素激动剂;
[0155] 3. 31方法I-A或II-A,其中,治疗剂是雌激素;
[0156] 3. 32方法I-A或II-A,其中,治疗剂是雌激素激动剂;
[0157] 3. 33方法I-A或II-A,其中,治疗剂是神经激肽-1药物;
[0158] 3. 34方法I-A或II-A,其中,治疗剂与式I的化合物组合,且治疗剂是抗帕金 森剂,诸如L-多巴,co-careldopa,Duodopa,恩他卡朋、卡比多巴和左旋多巴的复方制剂 (stalova),盐酸金刚烧胺糖衆(symmetrel),苯扎托品(benzotropine),比哌立登,溴隐亭 (bromocryiptine),恩他卡朋,培高利特,普拉克索,丙环定,罗匹尼罗,司来吉兰和托卡朋。
[0159] 3. 35方法I-A或II-A,其中,式I的化合物可用于治疗患有以下所列出的疾病患 者和/或帕金森病的患者中的睡眠障碍、抑郁、精神病或其任何的组合。
[0160] 3. 36方法I-A或II-A,其中,障碍选自至少一种或多种精神病,例如,精神分裂症、 抑郁、情绪障碍、睡眠障碍(例如,睡眠维持和/或入睡),或其任何组合;
[0161] 3. 37前述方法中的任一项,其中,障碍是睡眠障碍;
[0162] 3. 38前述方法中的任一项,其中,障碍是与精神病例如精神分裂症或帕金森病有 关的睡眠障碍。
[0163] 在本发明的另一个方面,式I的化合物与方法I-A或II-A或3. 1-3. 23中的任一 项所述的一种或多种另外治疗剂的组合可以作为组合物施用。这种组合的组合物可以包括 组合的各药物的混合物以及药物的两种或多种单独组合物,其中各单个组合物可以例如一 起向患者施用。
[0164]本领域的技术人员,在了解式I的化合物连同那些其他药物的受体结合特性的情 况下,能设计最佳受体活性的组合治疗以提高疗效和减少副作用。
[0165] 在特定的实施方案中,方法I-A和方法II-A包括向有需要的患者施用游离或可药 用盐的形式的式I的化合物和非典型抗精神病药物,例如,选自氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、 喹硫平、利培酮、齐拉西酮或帕潘立酮的化合物,例如,其中,减少了非典型抗精神病药物的 剂量和/或减少了副作用。
[0166] 在另一个实施方案中,方法I-A和方法II-A包括向有需要的患者施用游离或可药 用盐的形式的式I的化合物和抗抑郁剂,例如,阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、 氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、异卡波肼、马 普替林、米氮平、奈法唑酮、去甲替林、帕罗西汀、硫酸苯乙肼、普罗替林、舍曲林、反苯环丙 胺、曲唑酮、曲米帕明或文拉法辛。
[0167] 或者,除了式I的化合物之外,抗抑郁剂可作为辅助药物。
[0168] 在另一个的实施方案中,方法I-A和方法II-A包括向有需要的患者施用游离或可 药用盐的形式的式I的化合物和调节GABA活性的化合物,例如,选自多塞平、阿普唑仑、溴 西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯氮、地西泮、氟硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、 奥沙西泮、替马西泮、三唑仑、英地普隆、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦、加波 沙朵、氨己稀酸、噻加宾、EVT201(EvotecPharmaceuticals)、艾司唑仑或其任何组合的化 合物。在另一个优选的实施方案中,方法I-A和方法II-A包括向有需要的患者施用游离或 可药用盐形式的式I的化合物和多塞平。多塞平的剂量可以在本领域的普通技术人员已知 的任何范围内变化。在一个实例中,l〇mg剂量的多塞平可以与任何剂量的式I的化合物组 合。
[0169] 在另一个实施方案中,方法I-A和方法II-A包括向有需要的患者施用式I的化合 物和非典型兴奋剂(包括作为每日给药方案的一部分),例如,莫达非尼、阿屈非尼或阿莫 非尼。包括式I的化合物和所述药物的方案促进更规律的睡眠,并避免副作用诸如与高水 平的所述药物有关的精神病或躁狂症,例如在治疗双相抑郁、与精神分裂症有关的认知及 过度嗜睡和在诸如帕金森病和癌症的病症下的疲劳时如此。
[0170] 方法I-A和方法II-A的式I的化合物和/或另外的治疗剂的剂量可以与药物的批 准使用剂量、临床或文献试验剂量或用作单一治疗的药物所用的剂量相同或比其较低。在 优选的实施方案中,方法I-A和方法II-A的式I的化合物和/或另外的治疗剂的剂量可以 比单一治疗时所使用的剂量低。因此,在特定的实施方案中,式I的化合物的剂量小于每日 一次100mg,优选小于50mg,更优选小于40mg,还更优选小于30mg,还更优选小于20mg,还更 优选小于l〇mg,还更优选小于5mg,最优选小于2. 5mg。在特定的实施方案中,方法I-A和 II-A的另外的治疗剂是多塞平,且多塞平的剂量为约0.OOlmg至49mg。优选地,多塞平的 量为约〇?OOOlrng至20mg,约0?OOlmg至10mg,更优选约0?Olmg至9mg,还更优选约0?Olmg 至 6mg〇
[0171] 在另一个优选的实施方案中,方法I-A和II-A的式I的化合物和另外的治疗剂 的剂量都比用作单一治疗的单独药物的剂量低。因此,在特定的实施方案中,例如,方法 I-A或II-A包括施用:游离或可药用盐的形式的(1)式I的化合物,剂量为每日一次小于 100mg,优选小于50mg,更优选小于40mg,还更优选小于30mg,还更优选小于20mg,还更优选 小于10mg,还更优选小于5mg,最优选小于2. 5mg;和⑵多塞平,剂量为小于50mg,更优选 小于20mg,还更优选小于10mg,最优选小于6mg。在特别的实施方案中,方法I-A或II-A包 括向有需要的患者施用:游离或可药用盐的形式的(1)式I的化合物,剂量为小于5mg,更 优选小于2. 5mg;和(2)多塞平,剂量为小于10mg,优选小于6mg。
[0172] 在一些优选的实施方案中,方法I-A或II-A是用于治疗精神病有关的睡眠障碍的 方法,例如与精神分裂症或帕金森病有关的睡眠障碍。在另一个优选的实施方案中,方法 I-A或II-A是用于治疗精神病的方法,例如,患有失眠的患者中的精神分裂症和帕金森病。 在另外的一个优选实施方案中,方法I-A或II-A是用于治疗一种或多种睡眠障碍的方法。
[0173] 术语"常规的抗精神病剂"、"常规的抗精神病药物"或"抗精神病药物"包括但不限 于:氟哌利多、氟奋乃静、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫 利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮。其他 常规的抗精神病药物还包括氯丙嗪、氟哌啶醇和帕潘立酮。常规的抗精神病药物分为典型 和非典型抗精神病药物。典型的抗精神病药物包括但不限于氯丙嗪、氟哌利多、氟奋乃静、 氟哌啶醇、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利达嗪、替沃噻 吨和三氟拉嗪。非典型的抗精神病药物包括但不限于氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利 培酮、齐拉西酮和帕潘立酮。因此,不能耐受常规抗精神病药物的副作用的患者是指不能耐 受上述药物的副作用的患者。因此,这些患者会受益于式I的化合物的单一治疗(例如,方 法I),其中,式I的化合物靶向5HT2A受体,而对于D2受体没有或有最小的相互作用。此外, 这些患者也会受益于包括式I的化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合治疗(例如,方 法I-A或II-A),其中,另外的治疗剂或另外的治疗剂和式I的化合物的剂量比当它们作为 单一治疗施用时低。因此,不良的副作用可以减少或最小化。
[0174] 术语"GABA"是指y-氨基丁酸。方法I-A或II-A的GABA化合物是结合GABA受体 的化合物,且包括但不限于多塞平、阿普唑仑、溴西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯氮革、地西泮、 氟硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、替马西泮、三唑仑、英地普隆、佐 匹克隆、艾司佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦、加波沙朵、氨己烯酸、噻加宾、EVT201(Evotec Pharmaceuticals)或艾司唑仑中的一种或多种。
[0175] 方法I-A或II-A中的另外的5HT2a拮抗剂包括但不限于酮色林、利培酮、依 利色林、氣利色林(Sanofi-Aventis,法国)、普凡色林、MDL100907(Sanofi-Aventis, 法国)、HY10275(EliLilly)、AF*D125(ArenaPharmaceuticals,圣地亚哥,CA)或 AVE8488 (Sanofi-Aventis,法国)中的一种或多种。
[0176] 5HTla激动剂可以是,例如,瑞匹诺坦、沙立佐坦、伊他匹隆,丁螺环酮或 MN-305(MediciNova,圣地亚哥,CA)中的一种或多种。
[0177] 方法I-A或II-A中的褪黑激素激动剂包括但不限于