用于睡眠障碍和其他疾病的方法和组合物的利记博彩app
【专利说明】
[0001] 本申请为分案申请，原申请的申请号为200980128888. 4,申请日为2009年5月 27日，优先权日为2008年5月27日，发明名称为"用于睡眠障碍和其他疾病的方法和组合 物"。
[0002] 本申请要求于2008年5月27日提交的美国临时申请号61/056, 433和2009年2 月24日提交的美国临时申请号61/155, 032的优先权，将这两项申请的内容引入本文作为 参考。
技术领域
[0003] 本发明涉及本文所述的游离或可药用盐的形式的特定取代的杂环稠合y-咔啉 作为药物和药物组合物的用途，例如，在治疗涉及5-HT2A受体、5-羟色胺转运蛋白（SERT) 和/或多巴胺D2受体蛋白磷酸化通路的疾病，诸如抑郁、睡眠障碍和与精神病或帕金森病 有关的情绪障碍；精神病，诸如抑郁相关的精神分裂症；双相性精神障碍；和其他精神病学 病症和神经病学病症，诸如睡眠障碍，还涉及与其他活性剂的组合产品。
[0004] 发明背景
[0005] 精神病诸如精神分裂症是一种严重和剧烈损害性的影响大约1 %的人口的精神障 碍。精神障碍的特点是现实性的总体损害、推理上的重大混乱，其往往被证明是妄想和幻 觉，语无伦次和/或紊乱和激动的行为。几类抗精神病类药物可用于治疗精神分裂症，包 括典型的抗精神病药物诸如氯丙嗪和氟哌啶醇，以及许多其他药物，诸如氟哌利多、氟奋乃 静、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮（molidone)、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利达嗪、替 沃噻吨和三氟拉嗪。虽然这些药物在治疗精神病的阳性症状诸如幻觉和妄想症状有效，例 如，在精神分裂症中，但这些药物往往造成短期和长期的运动障碍和其他副作用包括急性 肌张力障碍（例如，面部表情扭曲、斜颈、眼动危象、脊椎肌肉和参与呼吸的肌肉的异常收 缩）、静坐不能、运动迟缓、僵硬或短期麻痹、帕金森综合征、镇静、口干、性功能障碍和有时 迟发性运动障碍。迟发性运动障碍可能在中断使用典型抗精神病活性剂之后持续，并且对 于这些副作用没有有效治疗。由于副作用的严重性，典型抗精神病药物，尽管在治疗所述障 碍的心理和情感方面有效，但不利于患者在社会中正常发挥作用。
[0006] 虽然另一类称为非典型抗精神病药的抗精神病药物，其中包括氯氮平、阿立哌唑、 奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮（非典型抗精神病药物），治疗精神分裂症阳性和阴性 症状有效且锥体外系副作用较少，但这些药物仍然可以导致其他严重的和有时致命的副作 用，包括骨髓抑制、癫痫、体位性低血压、失眠、镇静、嗜睡、体重增加，且如果在高剂量给药， 则可能会再次引起锥体外系副作用。因此，非典型抗精神病药物，虽然具有改善的临床特 性，但仍然是不可取的。
[0007] 除了精神病（如精神分裂症）的阳性和阴性的症状，许多精神病患者经常也患上 抑郁。尽管典型和非典型的抗精神病药物都对于治疗精神病有效，但抑郁常常被忽视或处 于治疗不足。精神病和抑郁的结合对于其治疗带来特别的挑战，因为研究显示高达10%的 精神分裂症患者结束自己生命。因此，需要这样的药物：其用于治疗抑郁患者的精神病，和 治疗精神病患者的抑郁以及其他障碍诸如睡眠和情绪障碍和患有帕金森病患者，但是相比 常规的抗精神病、催眠和抗抑郁药物，没有显示或显示最小的锥体外系和其他副作用。
[0008] 取代的杂环稠合y-咔啉已知为用于治疗中枢神经系统障碍的5-HT2受体、特 别是5-HT2A受体和5-HT2C受体激动剂或拮抗剂。这些化合物在美国专利第6, 548, 493、 7, 238, 690、6, 552, 017、6, 713, 471、U.S.RE39680 和U.S.RE39679 号中作为用于治疗与 5-HT2A受体调节相关障碍诸如肥胖、焦虑、抑郁、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性功能障 碍、偏头痛、与头痛有关的病症、社会恐惧症和胃肠道障碍诸如胃肠道的蠕动功能紊乱的新 型化合物公开。PCT/US08/03340和美国申请第10/786, 935号还公开了制备取代的杂环稠 合y-咔啉的方法和这些y-咔啉作为用于控制和预防中枢神经系统障碍诸如成瘾行为 和睡眠障碍的5-羟色胺激动剂和拮抗剂的用途。尽管这些参考文献公开了取代的杂环稠 合y-咔啉的独立地治疗与5-羟色胺通路相关的障碍诸如睡眠障碍、抑郁症、精神病和与 5-HT2A受体通路相关的精神分裂症，但没有教导取代的杂环稠合咔啉类的具体化合物 还表现出对于5-羟色胺重摄取转运蛋白（SERT)和多巴胺％受体的纳摩尔水平的亲和力， 因此可用于治疗精神病和抑郁性病症的组合以及精神病或帕金森病患者的睡眠、抑郁和/ 或情绪障碍。
[0009] 除了与精神病和/或抑郁有关的障碍，这些参考文献并没有公开特定取代的杂环 稠合y-咔啉以低剂量选择性地拮抗5-HT2A受体而不会影响或最小影响多巴胺D2受体的用 途，从而可用于治疗睡眠障碍而没有多巴胺D2通路的副作用或与常规镇静安眠剂（例如， 苯并二氮(革.类）相关的其他通路（例如，GABAa受体）的副作用，包括但不限于药物依赖性 的发展、肌肉张力减退、乏力、头痛、视力模糊、眩晕、恶心、呕吐、上腹部不适、腹泻、关节痛 和胸痛。
[0010] 发明概述
[0011] 已经发现，特定取代的杂环稠合y-咔啉类化合物（下文描述为式I化合物）表 现出独特的药理特性，其中，它们具有对于5-羟色胺5-HT2A受体的高亲和力，和对于多巴 胺受体和5-羟色胺重摄取转运蛋白（SERT)的温和但是在纳摩尔水平的亲和力。而且，该 化合物显示了多巴胺DJPD2受体之间的选择性。这是新的且意想不到的结合特性，其给出 了化合物在如下所述的某些适应症和联合疗法中的特别的有用性。
[0012] 在低剂量下，在动物中，式I的化合物选择性地拮抗5-HT2A受体，增加快速眼 动（REM)和非快速眼动睡眠。因此，在低剂量下，这些化合物可用于改善睡眠维持性失眠 (sleepmaintenanceinsomnia)和与神经精神病学和神经病学障碍有关的失眠。
[0013] 在临床试验中，低剂量（例如，1、5和10mg)的式I化合物（例如化合物A)剂量 依赖地增加慢波睡眠，这与5-HT2A受体拮抗作用相一致，它们剂量依赖性地减少入睡后醒 来，这与改善睡眠维持一致，它们通过在夜间的早些时候增加慢波睡眠和在深夜、接近早晨 增加第2期睡眠，而使患有失眠的患者增加总睡眠时间并恢复正常的睡眠结构，它们显示 没有清晨反弹性失眠，且不抑制REM睡眠。它们不削弱第二天的认知功能。10mg时WAS0的 数量减少和总睡眠时间增加表明此剂量时适度的D2 (和可能的SERT和DD占据有助于睡眠 分布，其优于简单的5-HT2A受体拮抗。多巴胺受体调节和SERT抑制改善与失眠共存的精 神病学症状。式I的化合物代表用于治疗睡眠维持性失眠和与神经精神病学和神经病学疾 病有关的睡眠障碍以及用于治疗睡眠障碍、精神分裂症和其他神经精神病学和神经病学的 适应症的新方法。
[0014] 在高剂量时，当5-HT2A受体完全被占据时，式I的化合物调节多巴胺受体蛋白磷 酸化。因此，式I的化合物尤其可以用于治疗患有精神病诸如精神分裂症、帕金森病和/或 抑郁的患者。
[0015] 不同于多巴胺受体拮抗剂，式I的化合物使大脑多巴胺的活性正常化，特别是额 叶前皮质中的多巴胺活性。此外，式I的化合物还适度结合SERT。因此，式I的化合物特别 是可以用于治疗患有抑郁的患者的精神病。不同于许多常规的抗精神病药物，式I的化合 物显示在脱祀（off-target)相互作用方面相比其他抗精神病药物有改善的选择性特性， 诸如与许多副作用相关的肾上腺素能a_la、5-羟色胺5-HT2C和组胺H1。因此，式I的化 合物也可以在不能容忍常规抗精神病药物的副作用的患者中，用作抗精神病药物。
[0016] 除了结合5-HT2A受体和多巴胺D2受体，相比已知的抗抑郁剂，式I的化合物还表 现出对于SERT的纳摩尔水平的亲和力。因此，式I的化合物可用于治疗患有精神病的患者 中的抑郁。
[0017] 因为式I的化合物相比其他非典型抗精神病药物在与5_HT2A受体和D2受体的亲和 力之间具有更大的差别（约60倍），它们还可以用于减少运动障碍。例如，它们在小鼠模型 中减少L-D0PA诱导的运动障碍行为。不希望受理论限定，假设这是由于以下而实现的：强 的5-HT2A拮抗作用而具有对L-D0PA诱导的运动校正的最小干扰，其由于相对低的D2受体活 性。帕金森病由黑质致密部分的多巴胺神经元的损失导致。ro的主要运动症状由L-D0PA 治疗。投射到黑质网状部的背外侧纹状体中的中型多棘神经元（mediumspinyneuron)的 活化，导致丘脑皮层神经元的去抑制和运动活性增加。这种"直接"纹状体通路的过度活性 可能参与运动障碍的表现，诸如通常出现在接受多巴胺能药物如左旋多巴治疗的ro患者 中的运动障碍。5-HT2A受体局限于纹状体中型多棘神经元。因此，相信式I的化合物通过 阻断5-HT2A受体阻断运动障碍。
[0018] 因此，本发明提供的方法如下：
[0019] 用于治疗涉及5-羟色胺5-HT2A、多巴胺％和/或5-羟色胺重摄取转运蛋白（SERT) 通路的一种或多种障碍的方法（方法I)，其包括向有需要的患者施用选择性阻断5-111^受 体的剂量的游离或可药用盐的形式的式I的化合物：
[0020]
[0021]其中，X为 0、-NH或-N(CH3);且Y为-0-或-C(0)-。
[0022] 本发明还提供了方法I，如下：
[0023] 1. 1方法I，包括式I的化合物，其中X为_N(CH3);
[0024] 1 ? 2方法I，包括式I的化合物，其中X为-NH;
[0025] 1. 3方法I，包括式I的化合物，其中X为0 ;
[0026] 1. 4方法I或1. 1-1. 3中的任一项，包括式I的化合物，其中Y是-C(0)_ ;
[0027] 1. 5方法I或1. 1-1. 3中的任一项，包括式I的化合物，其中Y是-0-;
[0028] 1. 6前述方法中的任一项，其中，式I的化合物选自以下：
[0029]
[0030] 1. 7前述方法中的任一项，其中，式I的化合物为：
[0031]
[0032] 1. 8前述方法中的任一项，其中，式I的化合物为：
[0033]
[0034] 1. 9前述方法中的任一项，其中，式I的化合物为：
[0035]
[0036] 1. 10前述方法中的任一项，其中，式I的化合物为：
[0037]
[0038] 1. 11前述方法中的任一项，其中，式I的化合物为：
[0039]
[0040] 1. 12前述方法中的任一项，其中，式I的化合物为：
[0041 ]
[0042] 1. 13前述方法中的任一项，其中，在如下面实施例1所述的结合试验中，式I的化 合物⑴结合5-HT2A受体，例如，具有小于50nM、更优选小于10nM、还更优选小于5nM、最 优选小于5nM的K1;及（ii)还结合多巴胺D2受体和SERT，例如，具有小于100nM、优选小于 75nM、更优选小于50nM的K1;
[0043] 1. 14前述方法中的任一项，其中，在如下面实施例1所述的结合试验中，式I的化 合物⑴结合5-HT2A，例如，具有小于5nM、优选小于InM的K1;及（ii)还结合多巴胺02受 体和SERT，例如，具有小于100nM、优选小于75nM、更优选小于50nM的K1;
[0044]