物组合物（组合物I)。
[0104] 本发明还提供了用于方法11(例如，2. 1-2. 19)中的任一项的包含游离或可药用 盐的形式的式I的化合物（例如，方法II，例如，2. 1-2. 19中的任一项所述的化合物）和与 其混合的可药用稀释剂或载体的药物组合物（组合物II)。
[0105] 在另一个方面，本发明提供了式I的化合物或包含如方法I或1. 1-1. 37中的任一 项所述的游离或可药用盐的形式的式I的化合物的药物组合物在制备用于治疗如方法I或 1. 1-1. 37中的任一项所述的涉及5-羟色胺5-HT2A、多巴胺02和/或5-羟色胺重摄取转 运蛋白（SERT)通路的一种或多种障碍的药物中的用途。
[0106] 在另一个方面，本发明提供了式I的化合物或包含如方法II或2. 1-2. 19中的任 一项所述的游离或可药用盐的形式的式I的化合物的药物组合物在制备用于治疗如方法 II或2. 1-2. 19中的任一项所述的一种或多种睡眠障碍的药物中的用途。
[0107] 在另一个方面，本发明提供了方法，其涉及式I的化合物或包含如方法I-A或II-A 所述的游离或可药用盐的形式的式I的化合物的药物组合物用于治疗患有以下所列出的 疾病和/或帕金森病的患者中的睡眠障碍、抑郁、精神病或其组合的用途，如方法I-A或 II-A或 3. 1-3. 34 所述。
[0108] 发明详述
[0109] 制备本发明的化合物的方法
[0110] 式I的化合物及其可药用盐可以使用以下专利或申请所述和示例的方法来制备： 美国专利第 6, 548, 493、7, 238, 690、6, 552, 017、6, 713, 471 号、U.S.RE39680、U.S.RE39679、 PCT/US08/03340、U.S.申请第10/786,935号和1].5.美国临时申请第61/036,069号。如果 不是商业可获得，用于这些方法的起始原料可以通过选自化学领域的程序使用类似于已知 化合物的合成的技术来制备。将本文引用的所有参考文献的全部内容引入本文作为参考。
[0111] 相应地，术语"治疗"应理解为包括疾病的症状的预防和治疗或改善，以及对疾病 的病因的治疗。
[0112] 术语"患者"可包括人类或非人类患者。
[0115]
[0113] 本发明的化合物指游离或可药用盐的形式的式I的化合物，其包括：[0114]
[0116] 本发明的化合物可以用于方法I或1. 1-1. 37中的任一项，特别可以用于治疗（1) 睡眠障碍，例如，睡眠维持性失眠；（2)患有精神病或帕金森病的患者的抑郁；（3)精神病， 例如，患有抑郁的患者的精神分裂症；或（4)与精神病例如精神分裂症或帕金森病相关的 情绪障碍。本发明的化合物还可以用于方法II或2. 1-2. 19中的任一项，特别是用于治疗 睡眠障碍，例如，睡眠维持性失眠。
[0117] 术语"患有精神病的患者的抑郁"可以包括患有共存的精神障碍诸如精神分裂症 的抑郁患者，或者，它可以包括精神病性抑郁患者，其中，这些患者患有严重的抑郁，其中， 所述抑郁伴随幻觉和/或妄想。
[0118] 术语"睡眠维持性失眠"指不能保持睡眠或不能在睡眠周期中间醒后恢复睡眠。
[0119] 术语"式I的化合物"和"本发明的化合物"可以互换使用，并可以用作唯一的治 疗剂，或者它们也可以联合其他活性剂来使用或用于与其他活性剂共同施用。
[0120] 式I的化合物的选择性的受体结合特性的发现不仅提供了本发明所要求的对于 5-HT2A、SERT和/或D2受体的相关障碍的有效治疗而没有显示或显示最小的锥体外系副作 用，而且还提供了对于用于治疗相关障碍的组合疗法的设计的见解，其中，式I的化合物可 以联合另外的治疗剂使用，特别是以与当单独的活性剂用作单一疗法时相比更低的剂量来 提高联合活性剂的治疗活性而不造成常规的单一疗法中通常发生的不良副作用。例如，由 于本发明的化合物结合5-HT2A、DjP/或SERT且可用于治疗患有以下障碍的组合的患者： 例如，（a)具有共存的抑郁和/或睡眠障碍的精神病；(b)具有共存的精神病的抑郁；（c)患 有精神病、帕金森病和/或抑郁的患者的睡眠障碍；或（d)其任何组合，式I的化合物可以 与其他抗抑郁剂、抗精神病剂、其他催眠剂和/或用于治疗帕金森病或情绪障碍的活性剂 同时、相继或同期施用。在另一个实例中，通过联合施用式I的化合物和游离或盐形式的一 种或多种另外的治疗剂可以减少副作用或使其最小化，其中另外的治疗剂的剂量或者式I的化合物和另外的治疗剂的剂量比活性剂/化合物作为单一疗法施用时的剂量低。
[0121] 在一个特定的实施方案中，式I的化合物用于治疗接受多巴胺能药物的患者中的 运动障碍，例如，药物选自左旋多巴和左旋多巴辅助药物（卡比多巴、C0MT抑制剂、MA0-B抑 制剂）、多巴胺激动剂和抗胆碱能药物，例如，用于帕金森病的治疗。
[0122] 如上所述，式I的化合物相比其他非典型抗精神病药物在与5_HT2A受体和D2受体 的亲和力之间具有更大的差别（约60倍）。它们减少左旋多巴诱导的运动障碍行为。不 希望受理论限定，假设这是由于以下而实现的：强的5-HT2A拮抗作用而具有对L-D0PA诱导 的运动校正的最小干扰，其由于相对低的％受体活性。帕金森病由黑质致密部分的多巴胺 神经元的损失导致。ro的主要运动症状由L-D0PA治疗。投射到黑质网状部的背外侧纹状 体中的中型多棘神经元的活化，导致丘脑皮层神经元的去抑制和的运动活性增加。这种"直 接"纹状体通路的过度活性可能参与运动障碍的表现。5-HT2A受体局限于纹状体中型多棘 神经元。因此，相信式I的化合物通过阻断5-HT2A受体阻断运动障碍。
[0123] 在本发明的另一个方面，方法I，例如1. 1-1.37中的任一项，或方法II，例如 2. 1-2. 19中的任一项，还包括一种或多种游离或可药用盐的形式的选自以下的治疗剂：调 节GABA活性（例如，增强活性，并促进GABA传输）的化合物、GABA-B激动剂、5-HT调节剂 (例如，5-HTla激动剂、5-HT2a拮抗剂、5-HT2a反向激动剂，等）、褪黑激素激动剂、离子通道 调节剂（如阻滞剂）、5_羟色胺-2拮抗剂/重摄取抑制剂（SARI)、食欲肽受体拮抗剂、H3 激动剂、去甲肾上腺素能拮抗剂、甘丙肽激动剂、CRH拮抗剂、人生长激素、生长激素激动剂、 雌激素、雌激素激动剂、神经激肽-1药物、抗抑郁剂、抗精神病药物例如非典型的抗精神病 药物（分别为方法I-A和II-A)。
[0124] 在该方面的进一步的实施方案中，本发明提供了如下的方法I-A或II-A，还包括 一种或多种游离或可药用盐的形式的治疗剂。
[0125] 3. 1方法I-A或II-A，其中，治疗剂是调节GABA活性的化合物（例如，增强活性， 并促进GABA传输）；
[0126] 3.2方法I-A或II-A或3. 1，其中，GABA化合物选自以下的一种或多种：多塞平、 阿普唑仑、溴西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯氮革、地西泮、氟硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、咪达唑 仑、硝西泮、奥沙西泮、替马西泮、三唑仑、英地普隆、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎来普隆、唑P比坦、加波沙朵、氨己稀酸、噻加宾、EVT201(EvotecPharmaceuticals)和艾司唑仑；
[0127] 3. 3方法I-A或II-A，其中，治疗剂是另外的5HT2a拮抗剂；
[0128]3. 4方法I-A或II-A或3. 3，其中，所述另外的5HT2a拮抗剂选自以下的一种 或多种：酮色林、利培酮、依利色林、氟利色林（volinanserin) (Sanofi-Aventis,法国）、 普凡色林、MDL100907 (Sanofi-Aventis,法国）、HY10275(EliLilly)、APD125(Arena Pharmaceuticals,圣地亚哥，CA)和AVE8488 (Sanofi-Aventis,法国）；
[0129] 3. 5方法I-A或II-A，其中，治疗剂是褪黑激素激动剂；
[0130] 3. 6方法I-A或II-A或3. 5,其中，所述褪黑激素激动剂选自以下的一种或 多种：褪黑激素、雷美替胺（ROZEREM⑧，TakedaPharmaceuticals,日本）、 VEC-162(VandaPharmaceuticals，马里兰州罗克维尔）、PD_6735(II期，Discovery公司） 和阿戈美拉汀；
[0131] 3. 7方法I-A或II-A，其中，治疗剂是离子通道阻滞剂；
[0132] 3. 8方法I-A或II-A或3. 7,其中，所述离子通道阻滞剂是拉莫三嗪、加巴喷丁和 普瑞巴林中的一种或多种。
[0133] 3. 9方法I-A或II-A，其中，治疗剂是食欲肽受体拮抗剂；
[0134] 3. 10方法I-A或II-A或3. 9，其中，所述食欲肽受体拮抗剂选自食欲肽、1，3-二芳 基脲、SB-334867-a(GlaxoSmithKline，英国）、GW649868 (GlaxoSmithKline)和苯甲酰胺衍 生物；
[0135] 3. 11方法I-A或II-A，其中，治疗剂是5-羟色胺-2受体拮抗剂/重摄取抑制剂 (SARI)；
[0136] 3. 12方法I-A或II-A或3. 11，其中，所述5-羟色胺-2受体拮抗剂/重摄取抑制剂 (SARI)选自一种或多种Org50081 (Organon-荷兰）、利坦色林、奈法唑酬（nefazodone)、 Serzone和曲唑酬；
[0137] 3. 13方法I-A或II-A，其中，治疗剂是5HTla激动剂；
[0138] 3. 14方法I-A或II-A或3. 13,其中，所述5HTla激动剂选自瑞匹诺坦、沙立佐坦、 伊他匹隆、丁螺环酮和MN_305(MediciNova，圣地亚哥，CA)中的一种或多种；
[0139] 3. 15方法I-A或II-A，其中，治疗剂是神经激肽-1药物；
[0140] 3. 16方法I-A或II-A或3. 15,其中，所述神经激肽-1药物是卡索匹坦 (Casopitant)(GlaxoSmithKline)；
[0141] 3. 17方法I-A或II-A，其中，治疗剂是抗精神病药物；
[0142] 3. 18方法I-A或II-A或3. 17,其中，所述抗精神病药物选自氯丙嗪、氟哌啶醇、 氟哌利多、氟奋乃静、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利 达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、氯氮平、阿立哌挫、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮和帕潘立 酮；
[0143] 3. 19方法I-A或II-A，其中，治疗剂是抗抑郁剂；
[0144] 3. 20方法I-A或II-A或3. 19,其中，所述抗抑郁剂选自阿米替林、阿莫沙平、安 非他酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、丙 米嗪、异卡波肼、马普替林、米氮平、奈法唑酮、去甲替林、帕罗西汀、硫酸苯乙肼（phenlzine sulfate)、普罗替林（protiptyline)、舍曲林、反苯环丙胺、曲唑酮、曲米帕明和文拉法辛 (velafaxine)；
[0145] 3.21方法I-A或II-A、3. 17或3. 18,其中，抗精神病药物是非典型抗精神病药物；
[0146] 3. 22方法I-A或II-A或3. 17-3. 21中的任一项，其中，非典型抗精神病药物选自 氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮和帕潘立酮；
[0147]