的有效部位，如根部难溶于水，临床需要制成速 效制剂，若制成普通片，则药物溶出缓慢，难于达到要求，制成分散片则能明显提高药物的 溶出，迅速达到疗效。分散片具有稳定性好，便于携带，运输，贮藏，服用方便等优点，不仅可 以直接吞服，也可以嚼服，含吮或投入水中、果汁中迅速崩解，形成均匀的混悬液后服用。其 辅料和制备工艺与一般非包衣片相同，不需增加设备投入与生产周期，因而本品选择分散 片剂型。
[0106] 2、分散片辅料种类的筛选
[0107] (1)黄芩总黄酮分散片处方设计
[0108] 根据文献调研，确定黄芩总黄酮分散片的基本处方为：药物45%，微晶纤维 46. 2 %，十二烷基硫酸钠0. 5 %，粘合剂NP (吡咯酮）浓度3 %，微粉硅胶1. 3 %。在此基础 上，从分散片的常用辅料中筛选出填充剂，崩解剂和粘合剂，将药物与填充剂、崩解剂混合， 加粘合剂制软材，粘合剂中含处方量〇. 5%的十二烷基硫酸钠，30目筛制粒，70°C干燥，30 目筛整粒，加1. 3%微粉硅胶为助流剂，在单冲压片机上按规定片重压片。
[0109] (2)分散片辅料筛选质量评价指标
[0110] 外观：完整光洁、色泽均匀、无松片、裂片。
[0111] 硬度：以片剂硬度测试仪测定，重复测定1〇次，取平均值。
[0112] 崩解时限：按中国药典2000年版规定，于19_21°C的水中测定崩解时限。
[0113] 分散均勾度：按英国药典93版规定，取分散片2片放入100ml水中，搅拌至完全崩 解后分散，倾倒于710 ym的筛网上，应全部通过筛网。
[0114] (3)填充剂的筛选
[0115] 以CMS-Na为崩解剂，十二烷基硫酸钠为润滑剂，微粉硅胶为助流剂，NP (吡咯酮） 为粘合剂，用表1不同的填充剂制成分散片。结果见表3.
[0116] 表3.填充剂的筛选
[0117]
[0118] 结果表明：淀粉、乳糖单独作为填充剂，出现顶裂现象。糖粉作填充剂外形美观，但 崩解时间超标，因此均不符合要求。用微晶纤维素和NP (吡咯酮）单独作填充剂则达到要 求。其中微晶纤维素价格昂贵，因此考虑采用混合填充剂。通过比较，确定用TY与微晶纤 维素作填充剂，制得的片子崩解快，混悬均匀，容易制粒，细粉较少。
[0119] (4)崩解剂的筛选
[0120] 在药物中加入填充剂（微晶纤维素：TY= 1:1)、崩解剂，以3% NP(吡咯酮）水 溶液为粘合剂，〇. 5%十二烷基为润滑剂，1. 3%微粉硅为助流剂，以不同的崩解剂制成分散 片。结果表明：单用PVPP效果最好，其次为L-HPC和CMS-Na，但是PVPP价格昂贵，而L-HPL 压制的片剂放置后有变硬，崩解时间延长的倾向，因此考虑采用混合崩解剂。经试验以 CMS-Na、PVPP混合作崩解剂，达到了良好的效果。见表4。
[0121] 表4.崩解剂的筛选
[0122]
[0123] (5)粘合剂的筛选
[0124] 在药物中加入填充剂微晶纤维素、TY，以0.5%十二烷基硫酸钠为润滑剂，1. 3%微 粉硅胶为助流剂，崩解剂为CMS-Na、PVPP，分别以2% HPMC，3% NP(吡咯酮）水溶液、3% NP(吡咯酮）稀醇溶液为粘合剂制粒，压制成分散片。结果表明：3%NP(吡咯酮）水溶液为 粘合剂制成的片剂崩解快，色泽均匀，完整美观；3% NP (吡咯酮）稀乙醇液制得的颗粒细粉 较多，且有顶裂的现象；2% HPMC制得的片剂崩解时间较长。因此确定粘合剂为3% NP (吡 咯酮）水溶液。见表5。
[0125] 表5.粘合剂的筛选
[0126]
[0127] (6)表面活性剂对片剂崩解的影响
[0128] 表面活性剂能增加片剂的润湿性，使水分借毛细管作用迅速渗透到片心起崩解作 用。由于本处方药物难溶于水，不易为水所润湿，故加入适量表面活性剂。将主药、微晶纤 维素、TY、3% NP(吡咯酮）、1. 3%微粉硅胶、CMS-Na和PVPP制粒、压片。结果表明，加入聚 山梨酯-80或十二烷基硫酸钠后，崩解时间均能缩短，但颗粒细粉增多。十二烷基硫酸钠兼 具有润滑作用，压制的片剂更美观，故选择十二烷基硫酸钠。见表6。
[0129] 表6.表面活性剂对片剂崩解的影响
[0130]
[0131] (7)崩解剂加入方法对片剂的影响
[0132] 崩解剂的加入方法对崩解效果也有影响。试验选用CMS-Na、PVPP全部内加， CMS-Na内加、PVPP外加作了比较，结果CMS-Na内加，PVPP外加硬度大，崩解时间较短，因而 选用CMS-Na内加，PVPP外加。见表7。
[0133] 表7.崩解剂加入方法对片剂的影响
[0134]
[0135] (8)主药与辅料相互作用研究：用量大的辅料（如填充剂）按主药：辅料=1 :5混 合，用量少的（如崩解剂、助流剂）按主药：辅料=20 :1混合，进行热差分析。结果表明所 选辅料与主药不发生相互作用。见图1A~1J(其中图1A为主药，图1B~1J为辅料）
[0136] (9)确定初选处方：经过上述试验，得到初步筛选的处方为：黄芩总黄酮、微晶纤 维素、TY、CMS-Na、PVPP，0. 5 %十二烷基硫酸钠，1.3 %微粉硅胶，3 % NP (吡咯酮）水溶液。
[0137] 3?辅料配比的优化
[0138] 由于溶出度可以直接反映片剂中药物的释放特性，因此在上述试验结果的基础 上，以溶出度T 5。为评价指标，用三因素三水平正交试验对初选处方中辅料的用量配比进行 优化。
[0139] 因素水平的选择，见表8。
[0140] 表8.因素水平表
[0141]
[0142] (2)黄芩总黄酮分散片的制备方法
[0143] 将黄芩总黄酮粉末与各辅料均过100目筛，按正交表7处方称取。将药物粉末与 微晶纤维素、TY、CMS-Na及十二烷基硫酸钠混匀，加约16mlNP (吡咯酮）水溶液制粒，70°C 干燥，30目筛整粒后，加入PVPP，微粉硅胶混均，压制成供试片，供试片的硬度控制在3. 5公 斤力左右。
[0144] (3)正交试验设计
[0145] 因考虑到崩解剂与粘合剂，崩解剂与填充剂之间可能有交互作用，因此选择 L 18 (37)安排试验，每次试验均重复3次，试验结果与方差分析见表9、表10。
[0146] 表9.正交试验结果
[0147]
[0148] 表10?方差分析表
[0149]
[0150] F〇 01 (2, 39) = 5. 18 ；F〇 01 (4, 39) = 3. 83
[0151] (4)因素A与B、A与C的交互作用。见表11、表12。
[0152] 表11.因素A与B的交互作用
[0153]
[0154] 结果表明：最优搭配为A2B3。
[0155] 表12.因素A与C的交互作用
[0156]
[0157] 结果表明：最优搭配为A2C3。
[0158] 结论：方差分析表明，崩解剂、填充剂、粘合剂对溶出度T5。均有显著影响，其主次 顺序为：粘合剂>填充剂>崩解剂。交互作用表表明最优搭配为A 2B3C3。即崩解剂为总量 8% (CMS-Na:PVPP);粘合剂浓度为5% ;微晶纤维素用量为24%。由此确定黄芩总黄酮分 散片的处方组成为：黄芩总黄酮45%、崩解剂（CMS-Na、PVPP)8%、填充剂（微晶纤维素、 TY) 42. 6 %、十二烷基硫酸钠0. 5 %、NP (吡咯酮）5 %、微粉硅胶1. 3 %。
[0159](四）黄芩总黄酮分散片体外溶出试验
[0160] 正交试验中所用指标为溶出度！15。，因此在做正交试验前，对黄芩总黄酮分散片 的体外溶出试验进行了方法学考查。
[0161] 由于正交试验中所用指标为T 5。有18个处方，每个处方重复3次实验，相当于共 须测18X3 = 54个T M，T 5。每个由6个点求出，因此共须测定54X6 = 324个数据，若用 高效液相色谱法，仪器条件有困难，因此考虑采用紫外分光光度法。
[0162] 1、紫外分光光度法测定黄芩总黄酮含量的方法学考察
[0163] (1)仪器与试药：
[0164]①仪器：UV-1206紫外-可见分光光度计（日本岛津），METTER AE240
[0165] 十万分之一分析天平（瑞士）KQ3200超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）
[0166] 供试品的制备：取黄苳总黄酮分散片20片研细，精密称取约0.0 lg于50ml至10ml 容量瓶中，加95%的乙醇定容至刻度，于276nm波长处测定吸收度，计算含量。
[0167] ②试剂：所用试剂均为分析纯。
[0168] (2)方法和结果
[0169] ①检测波长的确定
[0170] 取黄芩总黄酮95%乙醇溶液于200~400nm波长处扫描，表明黄芩总黄酮在 276nm波长处有最大吸收峰。因此将检测波长定为276nm。见图2。
[0171] ②线性关系的考查
[0172] 精密吸取上述对照品溶液0. 10, 0. 25, 0. 40, 0. 55, 0. 70, 0. 85ml于10ml容量瓶，用 95 %乙醇定容至刻度，配成浓度为1. 32, 3. 3, 5. 28, 7. 26, 9. 24, 11.22, 13.2 μg/ml的乙醇 溶液，以吸收度A对浓度C作直线回归，得回归方程：A = 0. 08011C+0. 009298 (r = 0. 9999)。
[0173] 黄芩总黄酮在1. 32~13. 2 y g/ml浓度范围有良好的线性关系，见表13及图3。
[0174] 表13.不同浓度的对照品溶液的吸收度
[0175]
[0176] ③超声提取时间的确定
[0177] 用样品测定方法，设定提取时间为15分钟，30分钟，45分钟，1小时，试验结果表 明，30min已提取完全，提取后残渔为白色。见表14。
[0178] 表14.不同超声提取时间试验结果
[0179]
[0180] ④重现性试验
[0181] 精密称取样品5份（每份约0.01 g)，置于50ml容量瓶中，各加95 %乙醇40ml超 声提取30min，放冷后用乙醇定容至刻度，滤过，取lml稀释于10ml容量瓶中，测定含量见表 15。
[0182] 表15.同一批样品中黄芩总黄酮的含量测定结果
[0183]
[0184] ⑤回收率试验：精密称取黄芩总黄酮和混合空白辅料，然后按上述测定方法测定 吸收度，计算含量和回收率。结果见表16。
[0185] 表16.黄芩总黄酮回收率试验结果
[0186]
[0187]统计得：X = 103. 38, RSD%= 1. 34%。
[0188] ⑥空白干扰试验
[0189] 精密称取按处方配比的混合辅料0. 0055g，用40ml95%乙醇置于容量瓶，超声提 取半小时，放冷后用95%定量致刻度，取lml至10ml容量瓶，用95%乙醇稀释至刻度，于 200-400nm波长扫描，发现在276nm处略有吸收，但影响不大，可忽略不计，见图4。另取缺 十二烷基硫酸钠的空白辅料，按以上方法操作，于200-400nm波长扫描，发现在276nm处无 吸收，见图5。由此可证明混合辅料中的干扰成分是十二烷基硫酸钠。
[0190] ⑦样品测定：取样品，按供试品溶液制备法处理，用紫外分光光度法测定吸收度， 计算样品中的含量。
[0191] 2、溶出介质的筛选
[0192] (1)溶出介质：黄芩总黄酮难溶于水，对于一些水溶性较差的药物，有时可在溶出 介质中加入适量表面活性剂，最常用的是十二烷基硫酸钠，在这里我们选用新鲜蒸馏水， PH6. 8磷酸缓冲液，0. 54%十二烷基硫酸钠水溶液为溶出介质进行筛选。
[0193] (2)检测波长的确定：
[0194] 分别用黄芩总黄酮的水溶液，PH6. 8磷酸缓冲液，含0. 54%十二烷基硫酸钠水溶 液，于200-400nm波长扫描，确定水溶液，PH6. 8磷酸缓冲液，0. 54%十二烷基硫酸钠水溶液 的检测波长分别为271. 5nm，267. 5和276. 5nm。见图6、7、8。
[0195] (3)溶出条件的确定：选用桨法，转速100r/min，温度（37±0. 5) °C。
[0196] (4)标准曲线的绘制：分别称取干燥至恒重的黄芩总黄酮0.0 Olg于3个100ml容 量瓶中，分别加入上述3种溶出介质，以相应溶出介质作空白对照，在各自检测波长测