一种黄芩总黄酮分散片及其制造方法

一种黄芩总黄酮分散片及其制造方法【
技术领域：
】[0001]本发明涉及一种黄芩总黄酮片剂及其制造方法，尤其涉及一种黄芩总黄酮分散片及其制造方法。【
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】[0002]黄苳[Scutellariabaicalensis]是我国著名的传统中药，最早收载于《神农本草经》，列为草根药上品。中医认为，黄芩有清热燥湿，泻火解毒，止血，安胎的功能，用于泻痢，肺热咳嗽、热病烦渴、黄胆、目赤肿痛、积热吐血、胎动不安，痈肿疮疖等症。黄芩的有效成分为黄酮类，目前从黄芩中提取并鉴定结构的黄酮类成分已有十几种。现代药理研究表明，黄芩黄酮具有抑菌、降压、镇静、利尿、利胆、抗炎、抗变态反应等活性。现有的单味黄芩制剂剂型有普通片，注射剂，滴鼻剂等。[0003]分散片是80年代出现的新剂型，是指遇水能迅速崩解形成均匀的粘性混悬液的非包衣片。它具有服用方便，吸收快，生物利用度高和不良反应小的特点，日益引起人们的关注。中药分散片至今未见文献报道，尚无产品上市。本研究首次将分散片这一新剂型应用于中药二类新药的开发，并扩大了疾病治疗范围。由于黄芩有效部位，如根部难溶于水，制成分散片可缩短崩解时间，崩解后能形成均匀的混悬液，有利于药物的溶出，可迅速显效。分散片不仅可以直接吞服，也可投入水中分散后服用，尤适合于吞咽困难的患者。[0004]一、分散片的研究概况[0005]片剂是目前应用最广泛的口服固体剂型之一，它具有剂量准确，质量稳定，服用与贮藏方便，机械化生产等优点，通常片剂的溶出度及生物利用度较丸剂好，但片剂也有不少缺点，片剂中需加入若干赋形剂，并通过压缩成型，溶出度较散剂及胶囊剂慢，有时影响其生物利用度；某些片剂和胶囊剂由于体积较大或一次常需服用多片（粒），给老人，幼儿和吞咽固体困难的病人带来了麻烦。在这种情况下，口服溶液剂，混悬剂和乳剂等较为优越，但液体制剂又有药物稳定性差和贮运不方便等缺点。近20年来，国外开发了遇水可迅速形成均勾的粘性混悬液的非包衣片，即分散片（dispersibletablets)。[0006]1?分散片的发展近况[0007]据报道，国外已上市的分散片有阿司匹林分散片，复方阿司匹林分散片，复方磺胺甲恶唑分散片，吡罗昔康分散片，雷尼替丁分散片，复方扑热息痛分散片，双氯芬酸分散片，甲灭酸分散片，羟氨苄青霉素分散片，增效羟氨苄青霉素分散片，复方左旋多巴分散片等10余种。英国药典1980年首次收入阿司匹林分散片和复方磺胺甲基异恶唑分散片。另外，陆续上市的还有那可汀，阿昔洛韦，阿莫西林等十几个品种。中国药典2000年版也收入了分散片这一剂型，二部附录参照英国药典1993版制订了质量标准通则：分散片按崩解时限检查法检查，除另有规定外，在（20±1)°C水中，3min应全部崩解；分散均匀性检查：取分散片2片，置100ml水中振摇，应完全分散并通过2号筛；分散片按溶出度检查法检查，应符合规定。国家药品监督管理局已批准新药有克拉霉素分散片，阿奇霉素分散片等。目前国内研制分散片的单位很多，申报正在形成高潮，如：罗红霉素分散片有23家申报，克拉霉素分散片有27家申报，阿奇霉素分散片达58家申报。2.分散片的特点[0008]《英国药典》分散片制剂通则规定：分散片是指遇水可迅速形成均匀的粘性混悬液的非包衣片。分散片在19_21°C的水中3min内应崩解，将分散片放入100ml水中，搅拌至完全崩解后颗粒应全部通过710ym的筛网。[0009]分散片主要适应于：①难溶性药物及有生物利用度问题的药物卡马西平不溶于水，常用剂型为片剂，口服吸收缓慢而不完全，溶出度很难达到药典要求。[0010]②剂量大的药物：如对乙酰氨基酚，恶丙嗪由于用药剂量大，一次常需服用多片，特别给老、幼及吞咽困难的患者带来了不便。分散片遇水可迅速崩解形成均匀混悬液，综合了片剂和液体制剂的优点，并避免其缺点。分散片不适用于毒副作用较大、安全系数较低和易溶于水的药物，因此这类剂型的开发应该是有选择的，不是所有的普通片都宜改成分散片。[0011]分散片与泡腾片的比较：分散片与泡腾片放入水中均可在3min之内崩解，不同的是，分散片崩解后形成均匀混悬液，泡腾片形成溶液；分散片的处方中不需要泡腾剂（如碳酸盐和固体有机酸）和水溶性辅料，制备工艺和一般非包衣片相同；不需控制室温和相对湿度；可在水中分散后服用或吞服，嚼服。由此可知，分散片比泡腾片具有更多的优点。[0012]分散片与普通片、胶囊剂的比较：（1)分散片在（20±1)°C水中3分钟内即能崩解分散并可通过710ym的筛网，因此吸收快，生物利用度高，与口服混悬剂相当。与普通片、胶囊剂相比，分散片的优势在于①崩解和溶出迅速。阿斯匹林分散片的溶出度t5(]=1.161min，td=2.109min，阿莫西林分散片的溶出度15。=1.62min，td=2.46min，均远远超过该药的一般的片剂。②生物利用度高，与口服混悬剂相当。双氯芳酸分散片与肠溶片一起以12名健康志愿者研究其相对生物利用度。发现分散片的血药达峰时间比肠溶片提前1.5-4.25h。而分散片在给药后2-2.5h出现第二个峰值。分散片开始吸收快，适用于急性痛病人。阿莫西林分散片（500mg)给12名健康志愿者吞服、水中分散后口服与服用混悬剂和胶囊剂（均500mg)测定相对生物利用度。结果表明，分散片两种口服方式与混悬剂是生物等效的，比胶囊剂平均最大血浓度高33%，曲线下面积（AUC)高23%。[0013]见表1。[0014]表1.羟氨苄青霉素不同剂型的生物利用度[0015][0016]有文献制备布洛芬分散片并与市售片剂比较在家兔体内的药代动力学和生物利用度，结果布洛芬分散片和对照药品布洛芬普通片的(：_分别为（9.79±2.25)和（4.54±1.50)μg/ml;T_分别为（0.27±0.07)和（2.03±0.53)h;t1/2分别为(6.65±2.14)和（9.17±4.38)h;AUC分另丨」为（94.11±28.38)和（65.20±18.38)yg?h?mli。布洛芬分散片和对照药品布洛芬普通片的相对生物利用度为164.11%。布洛芬分散片的生物利用度显著优于普通片。[0017](2)普通片剂、胶囊剂的体积较大，或一次常需用多片（粒），特别是给老、幼和吞咽固体存在困难的病人治疗带来了麻烦。分散片具有崩解速度快可放入水中分散后口服的优点。还可加入甜味剂和矫味剂。[0018]3.分散片的处方和工艺[0019]分散片的处方组成，除药物外尚含有崩解剂和遇水形成高粘度的溶胀辅料。控制分散片质量的关键因素，一是选择合适的辅料，二是控制药物与辅料的粒度。（1)散片的处方设计[0020]①稀释剂：可采用微晶纤维素、甘露醇和淀粉等。[0021]②崩解剂：分散片中广泛应用优质崩解剂。雷同康总结认为，优质的崩解剂一般是指溶胀度大于5ml/g的辅料。如羧甲基淀粉钠（CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素（L-HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP)、交联羧甲基纤维素钠（CMC-Na)等。一般不选用溶胀度较小的淀粉，微晶纤维素（MCC)和天然硅酸铝镁。贾燕等在法莫替丁分散片的处方筛选中，曾对羧甲基淀粉钠的用量作过详细的研究，结果表明：1%~2%对崩解的影响不明显（1.8-1.61^11)，3%~7%明显加快了崩解（0.8-0.7111111)，8%~10%反而延迟了崩解(1.1-1.7min)。分散片可使用一种或一种的上的崩解剂。使用一种崩解剂的有对乙酰氨基酚分散片、布洛芬分散片、恶丙嗪分散片、酮洛芬分散片、扑热息痛分散片、复方感冒分散片等。使用两种或两种以上的有法莫替丁分散片、尼美舒利分散片、卡马西平分散片等。崩解剂有时内加，有时内加与外加共用。外加崩解剂使片剂崩解成粗颗粒，起首次作用；而内加则使粗颗粒二次崩解为细颗粒。分散片的崩解剂使用量大，例如，CMS-Na、L-HPC在一般片剂中单独使用时以2%~5%的用量已够，而在分散片中几种崩解剂联合应用时往往一种就超过这一用量。[0022]③溶胀辅料：分散片的溶胀辅料可采用瓜耳胶、苍耳胶、藻酸盐、葡聚糖、可压性淀粉、多糖类，亲水性纤维素衍生物（如羧甲基纤维素钙，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素）。微晶纤维素为优良的填充剂和崩解剂，在分散片中主要用作助悬剂，兼具崩解和助悬双重作用。可压性淀粉具有良好的可压性和流动性，具有促进药物溶出的效果。[0023]④粘合剂：分散片的粘合剂大多采用亲水性粘合剂，如羟丙甲纤维素（HPMC)和聚维酮（PVP)，其中应用较广泛的为PVP的水溶液或稀醇溶液。少数采用淀粉浆。对疏水性药物，用PVP水溶液作粘合剂，不仅易于均匀湿润，并能使疏水性药物颗粒表面变为亲水性，有利于药物崩解和溶出。[0024]⑤表面活性剂：表面活性剂的采用，可显著促进片剂的崩解和药物的溶出。其中较常用的是十二烷基硫酸钠（SLS)。西米替丁分散片在加表面活性剂十二烷基硫酸钠的情况下，溶出速率明显加快。见表2。[0025]表2.西米替醒分散片中SLS对药物溶出百分率的影响[0026][0027]⑥助流剂：分散片中广泛采用气相化二氧化硅即微粉硅胶作为助流剂。微粉硅胶具有良好的流动性，对药物有较大的吸咐力，其亲水能力强，用量在1%以上时可加速片剂的崩解，有利于药物的溶出。[0028]⑦润滑剂：分散片中大多用亲水性润滑剂，如滑石粉或滑石粉与硬脂酸镁、氢化蓖麻油合用，或用亲水性润滑剂十八烷基富马酸钠，或用水溶性润滑剂PEG-6000。[0029](2)处片的制备工艺[0030]对于大多数难溶性药物，其溶出过程往往是药物吸收的主速过程，因而也直接决定着药物的生物利用度。提高固体剂型中药物溶出度的关键在于增加药物的表面积和提高其溶解度。但随着比表面积的增大，粒子的表面自由能也随之增大，达到一定程度后自由能会自动减低，小粒子会重新聚集，反而阻碍粒子的聚集，并增加粒子表面的湿润性，从而提高药物的溶出。[0031]分散片的制粒方法：分散片的制备工艺与一般片剂相同。因此制粒方法也相同。常用的制粒方法有流化床一步制粒、高速搅拌制粒和挤压制粒。流化床一步制粒制成的颗粒近似球形，粒度小而均匀，而且颗粒有气孔，因而流动性与可压性均较好，药物溶出也好。挤压制粒虽也可制备分散片，但颗粒质量一般较差，影响片剂的崩解和溶出。[0032]颗粒粒径要求：药物溶出度与颗粒粒径大小有关，粒径越小，药物溶出越快，分散片的湿粒要求在lmm(18目）以下，干颗粒整粒要在0.6mm(30目）以下，甚至要求在0.305mm(约50目）以下，这远比一般片剂的颗粒要细。为适应高速压片的要求，分散片颗粒的流动性要好，一般均加气相微粉硅胶为助流剂。[0033]综上所述，分散片具有药物溶出速度快，生物利用度高和不良反应小等优点，采用普通片剂生产设备即可生产，是一种前景广阔的新型片剂。近年来，我国投入生产的药用辅料有羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、可压性淀粉（预胶化淀粉）、蔗糖脂肪酸酯等多种崩解性能良好的辅料，还有I、II、III、IV号丙烯酸树脂及微粉硅胶等其他辅料亦已上市。我们应该研讨现有技术，利用国有辅料，开发新的分散片，从根本上解决老产品的质量问题。[0034]二、黄芩研究概况[0035]黄零为唇形科植物黄零（ScutellariabaicalensisGeori)的干燥根。为常用中药，有清热泻火、解毒、止血、安胎等作用。用于湿热泻痢、肺热咳嗽、热病烦渴、黄疸、目赤肿痛、积热吐血、胎动不安、痈肿疮疖等症。[0036]化学成分：含多种黄酮类衍生物，其中主要有黄芩苷、汉黄芩苷、千层纸素A葡萄糖醛酸苷、黄芩素、汉黄芩素。还含黄芩新素I、II、千层纸素A、白杨黄素等约30种黄酮类化合物。此外，尚含有谷留醇，苯甲酸，黄芩细淀粉。[0037]成分分析：近十年来对黄芩及其复方制剂中黄芩苷含量测定方法进行了许多研究。其中较常用的有紫外分光光度法，薄层扫描法和高效液相色谱法。《中国药典》(95版）收载了黄芩苷含量测定方法，是采用紫外法在A=278±lnm处直接测定。黄老金对黄芩及其复方制剂中对黄芩及其复方制剂中黄芩苷含量测定方法作了综述。[0038]药理研究：药理上已经证实黄芩苷有抑菌、清热、降压、镇静、利尿、利胆、抗炎抗变态反应、解毒等作用。黄芩素是特异性12-脂加氧酶抑制剂。对黄芩素的药理研究比较多。黄芩的有效成分及主要成分的提取，在国内的研究及工艺已臻成熟。即使在成药在，利用有效部位，如根部或有效成分的制剂也不泛其例。单味当前第1页1 2 3 4 5 6