因此测定了干颗粒的平衡吸湿率。
[0288] 平衡吸湿率的测定方法：精密称取干颗粒约1. 0g，共12份分别置于12个敞口的 称定重量并编号的称量瓶中，铺成2_左右的厚度。然后将称量瓶放入盛有一定相对湿度 的硫酸或盐的饱和溶液的干燥器中，将干燥器置25°C恒温培养箱中保存7天即达到平衡状 态，取出称量瓶迅速精密称重，计算平衡吸湿率（％ )，结果见表29,表30。
[0289] 平衡吸湿率（％ )=(吸湿后颗粒重量-吸湿前颗粒重量）/吸湿前颗粒重 量 X100%
[0290] 表29.不同浓度硫酸或不同盐的饱和溶液在25°C时的相对湿度
[0291]
[0292] 表30.不同相对湿度下干颗粒的平衡吸湿率
[0293]
[0294] 以平衡吸湿率为纵坐标，以相对湿度为横坐标，绘制吸湿平衡曲线，结果见图17。
[0295] 结果表明：干颗粒吸湿性不强，当相对湿度小于60%时，其吸湿量变化不明显， 当大于60%时，其吸湿量明显增加，因此车间的相对湿度应控制在60%以下。
[0296] 5、片剂硬度对黄芩总黄酮分散片崩解时间的影响
[0297] 试验中发现黄芩总黄酮分散片的崩解时间与硬度有明显的关系。硬度较大时，片 剂的外观较好，但崩解时间也较长；当硬度小时，又容易发生松片、裂片等现象。为此考察了 同一批颗粒在不同压力条件下所压制片剂的崩解度，找出合适的成型压力，结果表明，硬度 控制在4-5公斤力之间崩解时间比较合适，见表31。
[0298] 表31.硬度对片剂崩解时间的影响
[0299]
[0300] 6、制备工艺：通过上述研究，确定黄芩总黄酮分散片制备工艺：黄芩总黄酮粉末 与辅料分别过100目筛，加入填充剂和内加崩解剂，于高速搅拌制粒机容器内混合3min，加 含有表面活剂的5% NP (吡咯酮）水溶液160ml、制粒，70°C干燥，30目筛整粒，加入外加崩 解剂和助流剂混合均匀，压片，即得。
[0301] 7、产品成型的工艺条件
[0302] 压片机2〇1重型单冲压片机
[0303] 片型：圆型
[0304]冲模：Omni
[0305] 颗粒含水量：2~5%
[0306] 片重：0. 35g每隔定时间检查一次
[0307]所用药粉及辅料均过100目筛，片面色泽比较均匀，粘合剂浓度5%。用量为 160ml，所制颗粒均匀，细粉较少，干燥温度为70°C。
[0308] 8、包装材料的选择
[0309] 由颗粒的吸湿平衡试验可知，当相对湿度大于60%时，其吸湿量明显增加，因此， 片剂的生产环境相对湿度应控制在60%以下。将压制好的片剂放置于相对湿度为75%的 衡湿环境中放置一个月后，发现片剂有变软、硬度变小的情况，因此片剂必须有包装，采用 双铝箱包装。
[0310](六）中试
[0311] 按确定的处方和工艺进行中试三批，每批投料一万片。
[0312] 1、处方组成
[0313] 黄芩总黄酮45%、崩解剂（CMS-Na、PVPP)8%、填充剂（微晶纤维素、TY)42. 6%、 十二烷基硫酸钠0. 5 %、NP (吡咯酮）5 %、微粉硅胶1. 3 %。
[0314] 2、制备方法：取黄芩总黄酮细粉、微晶纤维素、TY、CMS-Na于高速搅拌制粒机容器 内，混合3min后，往视窗中倒入含SLS的5% NP (吡咯酮）水溶液制粒，直至颗粒均匀为止， 将湿颗粒干燥，整粒，加入PVPP、微粉硅胶，混匀后于21冲旋转式压片机中压成每片含黄芩 总黄酮160mg的圆形片，片重约0? 35g。
[0315] 3、中试生产结果
[0316] 对三批中试黄芩总黄酮分散片进行半成品颗粒及分散片进行检查，结果表明：颗 粒流动性好，细粉量适中。片剂的外观、崩解时间、分散均匀度、硬度、溶出度、含量和片重差 异均合格，见表32、33。
[0317] 表32、半成品颗粒质量检测结果
[0318]
[0319] 表33.分散片质量检测结果
[0320]
[0321] 表34.小试与中试分散片溶出参数T5Q、Td比较
[0322]
[0323] 表35.分散片T5。、差分析
[0324]
[0325] 结果表明：中试与小试的溶出度无显著性差异。
[0326] 一、处方
[0327] 黄芩总黄酮苷元：160g ;微晶纤维素：84g ;预胶化淀粉：62. 48g ;
[0328] 羧甲基淀粉钠：21g ;交联聚维酮：7g ;十二烷基硫酸钠：1. 75g ;
[0329] 聚山梨酯80 :1. 22g ;滑石粉：4. 55g ;聚维酮K3 :8g ;蒸馏水：适量。
[0330] 共制成1000片
[0331]二、制法
[0332] 称取过100目筛的黄芩总黄酮苷元，加微晶纤维素及预胶化淀粉，羧甲基淀粉钠 于混合制粒机中，搅拌桨快挡混合1至3分钟，然后开至慢挡；制粒刀开至快挡并从加料口 加入含表面活性剂的5 %聚维酮K30液搅拌3至4分钟，加蒸馏水搅拌3至4分钟。取出湿 颗粒于70°C干燥，干颗粒用30目筛整粒后，加入交联聚维酮及滑石粉过筛混合均匀，调整 片重为〇,35g，压片，即得。
[0333] 三、工艺流程
[0334] 工艺流程如图18所示。
[0335] 四、制剂成型性研究
[0336] 试验材料、试剂及仪器
[0337] 试验材料：
[0338] 黄芩总黄酮苷元（江中制药技术中心自提）；
[0339] 预胶化淀粉药用级，购自浙江湖州展望化学药业有限公司批号：20010405;
[0340] 微晶纤维素药用级，购自山东聊城阿华制药有限公司批号：19990110;
[0341] 羧甲基淀粉钠药用级，购自上海运宏化工有限公司批号：20010115;
[0342] 十二烷基硫酸钠药用级，天津化学试剂批发部经销批号：20000504 ;
[0343] 二、质量标准的初步研究
[0344](一）材料与仪器
[0345] 1、样品：黄芩总黄酮分散片（自制，批号：010618、010620、010625)
[0346] 2、对照品：黄芩B成分（江中药剂所提供）
[0347] 3、主要仪器：Waters 600E 系统（包括 Waters 600Contrdler, Waters 600Pump,Qaters 486检测器），WATERS PC 800工作站，瑞士 1/10000天平（MEITLER AE240)
[0348] 4、试剂：所用甲醇、乙醇、磷酸为分析纯，乙腈为色谱纯。
[0349](二）质量标准的研究
[0350] 1、性状：三批中试样品均为黄棕色，气微，味微苦，故将本品的性状定为黄棕色片 剂，气微，味微苦。
[0351] 2、鉴别：（略）
[0352] 3、检查
[0353] (1)水份的检查：按照《（中华人民共和国药典）2000版，一部，附录IX H》中第一 法（烘干法）测定，含水量不得超过7. 0%。取本品粉末4g左右，精密称定，照本方法操作， 测定干燥后样品重量，计算供试品中含水量。含水量均在3~5%之间，符合要求。三批样 品的检查结果见表36.
[0354] 表36.三批样品含水量测定结果
[0355]
[0356] (2)崩解时限：按崩解时限检查法（《中国药典》2000年版一部附录）项下进行试 验，以水为崩解介质，控制温度20土1°C。应于3min内完全崩解。三批样品测定结果见表 37.
[0357] 表37三批样品的崩解时间测定结果
[0358]
[0359] (3)分散均匀度：取本品两片，置100ml水中，搅拌至完全崩解分散，倾于24目筛 网上，应全部通过筛网。结果三批样品的分散均匀度均符合要求。
[0360] (4)分散片溶出度：采用桨法（见《中国药典》2000年版一部附录）：取0? 54%的 十二烷基硫酸钠水溶液l〇〇〇ml为溶出介质，超声脱气15分名钟，分别在溶出试验进行2, 5， 10, 20, 30,45min取样5ml (立即补入等温等量介质），经0. 8 y m滤膜过滤，精密量取0. 25ml 于5ml容量瓶，用0. 54%的十二烷基硫酸钠水溶液定量稀释至5ml，以0. 54%的十二烷基硫 酸钠水溶液作为空白对照，在276. 5nm波长处测定吸光度，计算溶出度T5。结果见表38。
[0361] 表38、三批样品的溶出度T5。测定结果
[0362]
[0363] (5)片重差异：照片剂重量差异检查法（《中国药典》2000版一部附录I D)项下 进行试验，三批样品测定结果见表39.
[0364] 表39.三批样品的片重差异测定结果
[0365]
[0366] 可见均在规定的±5%以内，符合规定。
[0367] (6)卫生学检查：照微生物限度检查法（《中国药典》2000年版，一部，附录XIIIC) 中的检查法项下试验，致病菌、活螨不得检出，细菌数不得超过100个/克，霉菌数不得超过 100个/克，三批样品检查结果见表40.
[0368] 表40.三批样品卫生学检查结果
[0369]
[0370] 4、含量测定
[0371] (1)仪器与试药
[0372]仪器：Waters 600E 系统（包括 Waters 600Contrdler, Waters 600Pump, Qaters 486 检测器），WATERS PC 800 工作站，瑞士 1/10000 天平（MEITLER AE240)
[0373] 试剂：所用甲醇、乙醇、磷酸为分析纯，乙腈为色谱纯。
[0374] 对照品：黄芩B成分（江中药剂所提供）
[0375] 样品：黄芩总黄酮分散片（自制：批号：010618、010620、010625)
[0376](2)方法与结果：
[0377] ①色谱条件
[0378] a、色谱条件：N0VA-PAKC1S (3. 9mmX 150mm)色谱柱，柱温 20°C，流速 1.0ml/min。流 动相：乙腈-水（35 :65)，用磷酸调PH值为4。灵敏度0. 1AUFS。进样量20 n 1。
[0379] b、检测波长的确定：取黄芩B甲醇溶液，在200_400nm光谱扫描，其最大吸收波长 为277nm〇
[0380] ②对照溶液的配制：精密称取黄芩B成分0. 98mg，置于100ml容量瓶中，加入甲醇 稀释至刻度，摇匀，即得对照品溶液。
[0381] ③供试品溶液的制备：取黄芩总黄酮分散片20片，置研钵中研细，精密称取约 〇. lg，置于250ml圆底烧瓶中，加入95%乙醇30ml回流提取3小时，滤过，分别用5ml95% 乙醇洗涤残渣3次，合并滤液，定容于50ml容量瓶中，摇匀，即得。
[0382] ④阴性对照溶液的制备：取缺黄芩总黄酮的样品，按"供试品溶液的制备"方法制 成阴性对照溶液。
[0383] 阴性对照溶液、对照品溶液、样品溶液的HPLC图见图19、20、21。
[0384] ⑤线性关系的考察：精密吸取对照品溶液0. 1，0. 3, 1，3, 10, ml于10ml容量瓶中， 用95 %乙醇定容至刻度，配成0. 098, 0. 294, 0. 98, 2. 94, 9. 8 y g/ml的乙醇溶液，按上述色 谱条件测定峰面积。以进样浓度C(iig/ml)对峰面积积分值A作直线回归，得回归方程:A =364597C+10731. 84 (r = 0. 9995)。结果表明，黄芩 B 成分在 0. 098 ~9. 8 y g/ml 浓度范 围有良好的线性关系。见表41.
[0385] 表41.对照品峰面积测定结果
[0386] CN105168156A 说明书 29/37 页
[0387] ⑥精密度实验：精密吸取黄芩B成分对照品溶液20 y 1重复进样5次，相对标准误 差为1.87%，精密度高。结果见表42.
[0388] 表42.同一样品连续5次峰面积测定结果
[0389]
[0390] ⑦重复性试验：精密称取同一批号（001068)样品6份，每份约0. lg，按"供试品溶 液的制备"项操作，进样20 y 1，峰面积换算成含量，其相对标准偏差为1. 85 %，重现性好。 结果见表43.
[0391] 表43.同一批号6份样品含量测定结果
[0392]
[0393] ⑧稳定性实验：取供试品溶液进