〇. 1%重量或小于〇. 05%重量。
[0444] 200.根据本发明1、2、15或21-95中任一项的药物组合物，根据本发明3、4、16或 96-98中任一项的单位剂型，或根据本发明5、6、17或238中任一项的密封容器，其中具有下 述结构的甲醛亚胺产物
[044「
[0446] 相对于所述利那洛肽的重量占小于2%重量。
[0447] 201.根据本发明200的药物组合物、单位剂型或密封容器，其中所述甲醛亚胺产 物相对于所述利那洛肽的重量占小于1%重量或小于〇. 5%重量。
[0448] 202.根据本发明201的药物组合物、单位剂型或密封容器，其中所述甲醛亚胺产 物相对于所述利那洛肽的重量占小于0. 1%重量或小于0. 05%重量。
[0449] 203.根据本发明1、2、15或21-95中任一项的药物组合物，根据本发明3、4、16或 96-98中任一项的单位剂型，或根据本发明5、6、17或238中任一项的密封容器，其中具有 1542. 8的分子量的利那洛肽氧化产物相对于所述利那洛肽的重量占小于2%重量。
[0450] 204.根据本发明203的药物组合物、单位剂型或密封容器，其中所述利那洛肽氧 化产物相对于所述利那洛肽的重量占小于1%重量或小于〇. 5%重量。
[0451] 205.根据本发明204的药物组合物、单位剂型或密封容器，其中所述利那洛肽氧 化产物相对于所述利那洛肽的重量占小于〇. 1%重量或小于〇. 05%重量。
[0452] 206.包含利那洛肽和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中（a)在装有干燥 剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述药物组合物18个月后，或（b)在装有干 燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述药物组合物6个月后，所述利那洛肽的 色谱纯度大于或等于90%。
[0453] 207.根据本发明206的药物组合物，其中（a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C 在60%相对湿度储存所述药物组合物18个月后，或（b)在装有干燥剂的密封容器中在 40°C在75%相对湿度储存所述药物组合物6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度大于或等于 91%、92%、93%、94%、95%或96%。
[0454] 208.包含利那洛肽和药学上可接受的赋形剂的药物组合物的单位剂型，其中（a) 在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述单位剂型18个月后，或（b) 在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述单位剂型6个月后，所述利那 洛肽的色谱纯度大于或等于90%。
[0455] 209.根据本发明208的单位剂型，其中（a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C 在60%相对湿度储存所述单位剂型18个月后，或（b)在装有干燥剂的密封容器中在40°C 在75%相对湿度储存所述单位剂型6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度大于或等于91%、 92%、93%、94%、95%或96%。
[0456] 210.密封容器，其装有包含利那洛肽和药学上可接受的赋形剂的药物组合物的多 个单位剂型，其中（a)在25°C在60%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器18个月后， 或（b)在40°C在75%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器6个月后，所述利那洛肽的 色谱纯度大于或等于90%。
[0457] 211.根据本发明210的密封容器，其中（a)在25°C在60%相对湿度储存装有干燥 剂的所述密封容器18个月后，或（b)在40°C在75%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封 容器6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度大于或等于91 %、92 %、93 %、94 %、95 %或96 %。
[0458] 212.包含利那洛肽和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中（a)在装有干燥 剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述药物组合物18个月后，或（b)在装有干 燥剂的密封容器中在40 °C在75 %相对湿度储存所述药物组合物6个月后，基于重量/重量 测得的利那洛肽的测定值大于或等于90%。
[0459] 213.根据本发明212的药物组合物，其中（a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C 在60%相对湿度储存所述药物组合物18个月后，或（b)在装有干燥剂的密封容器中在 40°C在75%相对湿度储存所述药物组合物6个月后，所述利那洛肽的测定值大于或等于 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%。
[0460] 214.包含利那洛肽和药学上可接受的赋形剂的药物组合物的单位剂型，其中（a) 在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述单位剂型18个月后，或（b) 在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75 %相对湿度储存所述单位剂型6个月后，基于重量 /重量测得的利那洛肽的测定值大于或等于90%。
[0461] 215.根据本发明214的单位剂型，其中（a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C在 60%相对湿度储存所述单位剂型18个月后，或（b)在装有干燥剂的密封容器中在40°C在 75%相对湿度储存所述单位剂型6个月后，所述利那洛肽的测定值大于或等于91%、92%、 93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99%。
[0462] 216.密封容器，其装有包含利那洛肽和药学上可接受的赋形剂的药物组合物的多 个单位剂型，其中（a)在25°C在60%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器18个月后， 或（b)在40°C在75 %相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器6个月后，基于重量/重量 测得的所述单位剂型中的利那洛肽的测定值大于或等于90%。
[0463] 217.根据本发明216的密封容器，其中（a)在25°C在60%相对湿度储存装有干 燥剂的所述密封容器18个月后，或（b)在40°C在75%相对湿度储存装有干燥剂的所述密 封容器6个月后，所述利那洛肽的测定值大于或等于91%、92%、93%、94%、95%、96%、 97%、98%或99%。
[0464] 218.根据本发明208-209或214-215中任一项的单位剂型，或根据本发明 210-211或216-217中任一项的密封容器，其中每个单位剂型含有50yg至2mg利那洛肽。
[0465] 219.根据本发明218的单位剂型或密封容器，其中每个单位剂型含有67. 5yg、 100yg、133yg、150yg、200yg、266yg、300yg、400yg、500yg或 600yg利那洛肽。
[0466] 220?根据本发明206或207中任一项的药物组合物，其中（a)在装有干燥剂的密 封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述药物组合物24个月后，或（b)在装有干燥剂的 密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述药物组合物6个月后，所述利那洛肽的色谱纯 度大于90%。
[0467] 221.根据本发明208或209中任一项的单位剂型，其中（a)在装有干燥剂的密封 容器中在25°C在60%相对湿度储存所述单位剂型24个月后，或（b)在装有干燥剂的密封 容器中在40°C在75%相对湿度储存所述单位剂型6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度大于 90%〇
[0468] 222.根据本发明210或211中任一项的密封容器，其中（a)在25°C在60%相对湿 度储存装有干燥剂的所述密封容器初始24个月后，或（b)在40°C在75%相对湿度储存装 有干燥剂的所述密封容器初始6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度大于90%。
[0469] 223.根据本发明212或213中任一项的药物组合物，其中（a)在装有干燥剂的密 封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述药物组合物初始24个月后，或（b)在装有干燥 剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述药物组合物初始6个月后，所述利那洛肽 的测定值大于90%。
[0470] 224.根据本发明214或215中任一项的单位剂型，其中（a)在装有干燥剂的密封 容器中在25°C在60%相对湿度储存所述单位剂型初始24个月后，或（b)在装有干燥剂的 密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述单位剂型初始6个月后，所述利那洛肽的测定 值大于90%。
[0471] 225.根据本发明216或217中任一项的密封容器，其中（a)在25°C在60%相对湿 度储存装有干燥剂的所述密封容器初始24个月后，或（b)在40°C在75%相对湿度储存装 有干燥剂的所述密封容器初始6个月后，所述利那洛肽的测定值大于90%。
[0472] 226.根据本发明206、207或223中任一项的药物组合物，根据本发明208、209或 224中任一项的单位剂型，或根据本发明210、211或225中任一项的密封容器，其中具有下 述结构的水解产物
[0473]
[0474] 相对于所述利那洛肽的重量占小于2%重量。
[0475] 227.根据本发明226的药物组合物、单位剂型或密封容器，其中所述水解产物相 对于所述利那洛肽的重量占小于1%重量或小于〇. 5%重量。
[0476] 228.根据本发明227的药物组合物、单位剂型或密封容器，其中所述水解产物相 对于所述利那洛肽的重量占小于〇. 1%重量或小于〇. 05%重量。
[0477] 229.根据本发明206、207或223中任一项的药物组合物，根据本发明208、209或 224中任一项的单位剂型，或根据本发明210、211或225中任一项的密封容器，其中具有下 述结构的甲醛亚胺产物
[0478]
[0479] 相对于所述利那洛肽的重量占小于2%重量。
[0480] 230.根据本发明229的药物组合物、单位剂型或密封容器，其中所述甲醛亚胺产 物相对于所述利那洛肽的重量占小于1%重量或小于〇. 5%重量。
[0481] 231.根据本发明230的药物组合物、单位剂型或密封容器，其中所述甲醛亚胺产 物相对于所述利那洛肽的重量占小于〇. 1%重量或小于〇. 05%重量。
[0482] 232.根据本发明206、207或223中任一项的药物组合物，根据本发明208、209或 224中任一项的单位剂型，或根据本发明210、211或225中任一项的密封容器，其中具有 1542. 8的分子量的利那洛肽氧化产物相对于所述利那洛肽的重量占小于2%重量。
[0483] 233.根据本发明225的药物组合物、单位剂型或密封容器，其中所述利那洛肽氧 化产物相对于所述利那洛肽的重量占小于1%重量或小于〇. 5%重量。
[0484] 234.根据本发明233的药物组合物、单位剂型或密封容器，其中所述利那洛肽氧 化产物相对于所述利那洛肽的重量占小于〇. 1%重量或小于〇. 05%重量。
[0485] 235. -种单位剂型，其包含根据本发明21-95中任一项的药物组合物。
[0486] 236.根据本发明235的单位剂型，其中所述单位剂型含有50yg至lmg利那洛肽。
[0487] 237.根据本发明236的单位剂型，其中所述单位剂型是胶囊剂或片剂，且其中每 个单位剂型含有 67. 5yg、100yg、133yg、150yg、200yg、266yg、300yg、400yg、500yg 或600yg利那洛肽。
[0488] 238.密封容器，其包含多个根据本发明96-98或235-237中任一项的单位剂型。
[0489] 239.治疗有此需要的成年患者的具有便秘的肠易激综合征（IBS-c)的方法，所述 方法包括，每天一次给所述患者施用有效量的根据本发明1-95中任一项的药物组合物。
[0490] 240.根据本发明239的方法，其中所述有效量是266yg利那洛肽。
[0491] 241.根据本发明239的方法，其中所述有效量是133yg利那洛肽。
[0492] 242.根据本发明239-241中任一项的方法，其中所述治疗进行至少一周的时段。
[0493] 243.根据本发明242的方法，其中所述治疗进行至少4周的时段。
[0494] 244.根据本发明239的方法，其中所述治疗改善至少一种选自下述的症状：腹痛 减轻、一周内完全自发排便（CSBM)次数增加、一周内自发排便（SBM)次数增加、大便稠度提 高、使劲减少、腹部不适减少、胃气胀减轻或IBS-c症状严重性降低。
[0495] 245.根据本发明244的方法，其中所述治疗改善至少一种选自下述的症状：腹痛 减轻、腹部不适减少或胃气胀减轻。
[0496] 246.根据本发明244的方法，其中所述治疗改善至少一种选自下述的症状：一周 内完全自发排便（CSBM)次数增加、一周内自发排便（SBM)次数增加、大便稠度提高或使劲 减少。
[0497] 247.根据本发明239-246中任一项的方法，其中胶囊剂或片剂包含所述药物组合 物。
[0498] 248.治疗有此需要的成年患者的慢性便秘的方法，所述方法包括，每天一次给所 述患者施用有效量的根据本发明1-95中任一项的药物组合物。
[0499] 249.根据本发明248的方法，其中所述有效量是266yg利那洛肽。
[0500] 250.根据本发明248的方法，其中所述有效量是133yg利那洛肽。
[0501] 251.根据本发明248-250中任一项的方法，其中所述治疗进行至少一周的时段。
[0502] 252.根据本发明251的方法，其中所述治疗进行至少4周的时段。
[0503] 253.根据本发明248的方法，其中所述治疗改善至少一种选自下述的症状：一周 内完全自发排便（CSBM)次数增加、一周内自发排便（SBM)次数增加、大便稠度提高、使劲减 少、腹部不适减少、胃气胀减轻或便秘严重性降低。
[0504] 254.根据本发明253的方法，其中所述治疗改善至少一种选自下述的症状：腹部 不适减少、胃气胀减轻或便秘严重性降低。
[0505] 255.根据本发明253的方法，其中所述治疗改善至少一种选自下述的症状：一周 内完全自发排便（CSBM)次数增加、一周内自发排便（SBM)次数增加、大便稠度提高或使劲 减少。
[0506] 256.根据本发明248-255中任一项的方法，其中胶囊剂或片剂包含所述药物组合 物。
[0507] 257.制备包含利那洛肽或其盐的药物组合物的方法，所述方法包括：
[0508] (a)提供溶液，所述溶液包含：
[0509](i)利那洛肽或其药学上可接受的盐；
[0510](ii)一种或多种选自Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或A13+的阳离子或空间阻碍的 伯胺；和，
[0511] (b)喷雾干燥所述溶液，以生成利那洛肽微粒。
[0512] 258.根据本发明257的方法，其中所述溶液是水性的。
[0513] 259.根据本发明257的方法，其中所述溶液另外包含粘合剂或填充剂。
[0514] 260.药物组合物，其包含：
[0515] 利那洛肽；
[0516]Ca2+；
[0517] 亮氨酸；和
[0518] 羟丙基甲基纤维素，
[0519] 其中所述利那洛肽以100yg至600yg的量存在于所述药物组合物中，且Ca2+:亮 氨酸：利那洛肽的摩尔比是5-100:5-50:1。
[0520] 261.本发明260的药物组合物，其中所述利那洛肽以266yg的量存在。
[0521] 262.本发明260-261的药物组合物，其中所述Ca2+提供为：CaCl2。
[0522] 263.本发明262的药物组合物，其中所述CaCl# 1541yg的量存在。
[0523] 264.本发明260-263的药物组合物，其中所述亮氨酸以687yg的量存在。
[0524] 265.本发明260-264的药物组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素以700yg的量存 在。
[0525] 266.药物组合物，其包含包被的珠子，其中所述珠子被包含利那洛肽的包衣溶液 包被。
[0526] 267.本发明266的药物组合物，其中所述包衣溶液包含：
[0527] 利那洛肽；
[0528]Ca2+；
[0529] 亮氨酸；和
[0530] 羟丙基甲基纤维素，
[0531] 其中所述利那洛肽以100yg至600yg的量存在于所述药物组合物中，且Ca2+:亮 氨酸：利那洛肽的摩尔比是5-100:5-50:1。
[0532] 268.本发明267的药物组合物，其中所述利那洛肽以266yg的量存在。
[0533] 269.本发明267-268的药物组合物，其中所述Ca2+提供为：CaCl2。
[0534] 270.本发明269的药物组合物，其中所述CaCl2& 1541yg的量存在。
[0535] 271.本发明267-270的药物组合物，其中所述亮氨酸以687yg的量存在。
[0536] 272.本发明267-271的药物组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素以700yg的量存 在。
[0537] 273.本发明267-272的药物组合物，其中所述珠子包含微晶纤维素。
【主权项】
1. 包含利那洛肽和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中（a)在装有干燥剂的密 封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述药物组合物18个月后，或（b)在装有干燥剂的密 封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述药物组合物6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度 降低了小于10%。2. 密封容器，其装有包含利那洛肽和药学上可接受的赋形剂的药物组合物的多个单位 剂型，其中（a)在25°C在60%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器18个月后，或（b) 在40°C在75%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器6个月后，所述利那洛肽的色谱纯 度降低了小于10%。3. 包含利那洛肽和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中（a)在装有干燥剂的密 封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述药物组合物18个月后，或（b)在装有干燥剂的密 封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述药物组合物6个月后，基于重量/重量测得的利 那洛肽的测定值降低了小于10%。4. 包含利那洛肽和药学上可接受的赋形剂的药物组合物的单位剂型，其中（a)在装有 干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述单位剂型18个月后，或（b)在装有干 燥剂的密封容器中在40 °C在75%相对湿度储存所述单位剂型6个月后，基于重量/重量测 得的利那洛肽的测定值降低了小于10%。5. 密封容器，其装有包含利那洛肽和药学上可接受的赋形剂的药物组合物的多个单位 剂型，其中（a)在25°C在60%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器18个月后，或（b) 在40°C在75%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器6个月后，基于重量/重量测得的 所述单位剂型中的利那洛肽的测定值降低了小于10%。6. 药物组合物，其包含药学上可接受的载体、利那洛肽和一种或多种选自下述的试剂： ⑴选自Mg'Ca2+、Zn'Mn'K+、Na+或Al3+的阳离子，或（ii)空间阻碍的伯胺，其中（a) 在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述药物组合物初始18个月后， 或（b)在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述药物组合物初始6个 月后，与不含所述试剂的药物组合物相比，所述试剂会改善所述组合物的至少一种性质，其 中所述性质选自：通过利那洛肽含量测得的利那洛肽降解速率的降低，通过利那洛肽的色 谱纯度测得的利那洛肽降解速率的降低，相对于利那洛肽的量利那洛肽氧化产物的量的降 低，相对于利那洛肽的量利那洛肽水解产物的量的降低，或相对于利那洛肽的量利那洛肽 的利那洛肽甲醛亚胺产物的量的降低。7. 药物组合物，其包含药学上可接受的载体、利那洛肽、选自Mg'Ca2+、Zn'Mn'K+、 Na+或Al3+的阳离子和空间阻碍的伯胺。8. 制备包含利那洛肽或其盐的药物组合物的方法，所述方法包括： (a) 提供水性溶液，所述水性溶液包含： (i) 利那洛肽或其药学上可接受的盐； (ii) 一种或多种选自1%2+、0&2+、211 2+^112+、1(+、似+或413+的阳离子或空间阻碍的伯胺； 和， (iii) 任选地，药学上可接受的粘合剂；以及 (b) 将所述水性溶液应用于药学上可接受的填充剂，以得到利那洛肽-包被的填充剂。9. 组合物，其至少10%、至少20%、至少30%、至少40%或至少50% (按重量计算）是利那
【专利摘要】本文描述了适合口服给药的稳定的利那洛肽固体制剂，也描述了制备这样的制剂的方法。本文所述的制剂包含由氨基酸序列Cys？Cys？Glu？Tyr？Cys？Cys？Asn？Pro？Ala？Cys？Thr？Gly？Cys？Tyr组成的多肽(“利那洛肽”)或其药学上可接受的盐。本文所述的利那洛肽制剂是稳定的，且具有对于生产、储存和分配该药物而言足够的贮存期限。
【IPC分类】A61K47/18, A61K38/10, A61K9/00
【公开号】CN105168114
【申请号】
【发明人】A.弗雷津, S.维托夫斯基, A.格罗西, H.赵, M.德希亚, Y.莫
【申请人】硬木药品公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2009年8月14日