适合口服给药的鸟苷酸环化酶-c受体激动剂多肽的稳定的固体制剂的利记博彩app【专利说明】适合口服给药的鸟苷酸环化酶-c受体激动剂多肽的稳定的固体制剂[0001]本申请是以下申请的分案申请：申请日：2009年8月14日；【申请号】200980140931.9(PCT/US2009/004675);发明名称：同上。
技术领域：
[0002]本公开内容涉及适合口服给药的鸟苷酸环化酶-C受体激动剂多肽的固体制剂和制备这样的制剂的方法。[0003]优先权声明[0004]本申请要求2008年8月15日提交的美国申请系列号61/089,422和2009年8月3日提交的标题为"StableSolidFormulationofaGC-CReceptorAgonistPolypeptideSuitableforOralAdministration"的美国临时申请的优先权。前述申请的所有内容通过引用并入本文。【
背景技术：
】[0005]许多治疗多肽在水性溶液中配制，因为它们在该形式是最高活性的。但是，大多数多肽在水性溶液中不是特别稳定，所以制剂经常具有短的半衰期，且需要冷冻。尽管可以通过冷冻-干燥、喷雾干燥或其它方法来干燥多肽的水性溶液，这样干燥的制剂也可能是不稳定的，且具有与多肽的水性溶液相比降低的活性。在水性溶液中和在干燥的制剂中发生的典型分解机理包括聚集和氧化性或水解性降解。因而，由于它们的有限的稳定性，大多数治疗多肽（无论在水性溶液中还是干燥的）都储存在冷冻条件下。[0006]利那洛肽（Linaclotide)是一种具有氨基酸序列CysCysGluTyrCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr的肽，其活化鸟苷酸环化酶-C(GC-C)受体。利那洛肽（其可以口服给药）可用于治疗胃肠道障碍和病症，包括肠易激综合征（IBS)和慢性便秘（CC)。为了避免随时间降解，必须冷冻包含利那洛肽的制剂。但是，对于药物的商业分配和患者的储存而言，冷冻是不方便的。因而，需要具有在室温稳定至少12个月的固体利那洛肽制剂。【
发明内容】[0007]本文描述了适合口服给药的稳定的利那洛肽固体制剂，也描述了制备这样的制剂的方法。本文所述的制剂包含由氨基酸序列CysCysGluTyrCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr组成的多肽（"利那洛肽"）或其药学上可接受的盐。[0008]本文所述的利那洛肽制剂是稳定的，且具有对于生产、储存和分配药物而言足够的贮存期限。例如，预期本文所述的制剂具有在室温贮存条件（例如，25°C/60%相对湿度(RH))下至少12个月的贮存期限。在其它实施方案中，预期本文所述的制剂具有在室温贮存条件（例如，25°C/60%RH)下至少18个月或至少24个月的贮存期限。[0009]在有些实施方案中，描述了这样的制剂，其中当在加速条件（40°C/75%RH)下储存包装的样品时，相对于利那洛肽参比标准通过高压液相色谱法（HPLC)测得，当在基于重量/重量的测定中评估时，3个月后在组合物中有多95%起始量的利那洛肽保留不变。在其它实施方案中，当在加速条件（40°C/75%RH)下储存包装的样品时，至少6个月后在组合物中有多90%起始量的利那洛肽保留不变。在其它实施方案中，描述了这样的制剂，其中当在加速条件（40°C/75%RH)下储存包装的样品时，通过HPLC以面积百分比测定的利那洛肽的色谱纯度在至少3个月的过程中保留多95%。在其它实施方案中，当在加速条件(40°C/75%RH)下储存包装的样品时，通过HPLC以面积百分比测定的利那洛肽的色谱纯度在至少6个月的过程中保留多90%。因而，例如，不超过约10%的利那洛肽被降解为其它产物，诸如利那洛肽的氧化产物、利那洛肽的水解产物或利那洛肽的甲醛-介导的亚胺产物（"甲醛亚胺产物"）。[0010]在一个实施方案中，本发明包括包含利那洛肽的药物组合物，其中在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存药物组合物18个月或24个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于10%。在另一个实施方案中，在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存药物组合物18个月或24个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于9%、8%、7%、6%、5%、4%或2%。在另一个实施方案中，本发明包括包含利那洛肽的药物组合物，其中在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存药物组合物3个月或6个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于10%。在另一个实施方案中，在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存药物组合物3个月或6个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于9%、8%、7%、6%、5%、4%或2%。[0011]在一个实施方案中，本发明包括包含利那洛肽的药物组合物的单位剂型，其中在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存单位剂型18个月或24个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于10%。在另一个实施方案中，在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存单位剂型18个月或24个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于9%、8%、7%、6%、5%、4%或2%。在另一个实施方案中，本发明包括包含利那洛肽的药物组合物的单位剂型，其中在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存单位剂型3个月或6个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于10%。在另一个实施方案中，在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存单位剂型3个月或6个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于9%、8%、7%、6%、5%、4%或2%。[0012]在一个实施方案中，本发明包括密封容器，其装有包含利那洛肽的药物组合物的多个单位剂型，其中装有干燥剂的密封容器在25°C在60%相对湿度储存18个月或24个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于10%。在另一个实施方案中，装有干燥剂的密封容器在25°C在60%相对湿度储存18个月或24个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于9%、8%、7%、6%、5%、4%或2%。在另一个实施方案中，本发明包括密封容器，其含有包含利那洛肽的药物组合物的多个单位剂型，其中装有干燥剂的密封容器在40°C在75%相对湿度储存3个月或6个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于10%。在另一个实施方案中，装有干燥剂的密封容器在40°C在75%相对湿度储存3个月或6个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于9%、8%、7%、6%、5%、4%或2%。[0013]在一个实施方案中，本发明包括包含利那洛肽的药物组合物，其中在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存药物组合物18个月或24个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于10%。在另一个实施方案中，在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存药物组合物18个月或24个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%。在另一个实施方案中，本发明包括包含利那洛肽的药物组合物，其中在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存药物组合物3个月或6个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于10%。在另一个实施方案中，在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存药物组合物3个月或6个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%〇[0014]在一个实施方案中，本发明包括包含利那洛肽的药物组合物的单位剂型，其中在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存单位剂型18个月或24个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于10%。在另一个实施方案中，在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存单位剂型18个月或24个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%。在另一个实施方案中，本发明包括包含利那洛肽的药物组合物的单位剂型，其中在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存单位剂型3个月或6个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于10%。在另一个实施方案中，在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存单位剂型3个月或6个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%。[0015]在一个实施方案中，本发明包括密封容器，其装有包含利那洛肽的药物组合物的多个单位剂型，其中在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存密封容器18个月或24个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于10%。在另一个实施方案中，装有干燥剂的密封容器在25°C在60%相对湿度储存18个月或24个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%。在另一个实施方案中，本发明包括密封容器，其装有包含利那洛肽的药物组合物的多个单位剂型，其中装有干燥剂的密封容器在40°C在75%相对湿度储存3个月或6个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于10%。在另一个实施方案中，装有干燥剂的密封容器在40°C在75%相对湿度储存3个月或6个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%。[0016]在有些实施方案中，提供了包含利那洛肽和水解产物的药物组合物，所述水解产物包含：[0017][0018]在有些实施方案中，所述水解产物占组合物的小于约15%(按重量计算）、组合物的小于约10%(按重量计算）、组合物的小于约7%(按重量计算）或组合物的小于约5%(按重量计算）。在其它实施方案中，所述水解产物占组合物的约〇.01%至约15%(按重量计算）、组合物的约0.05%至约10%(按重量计算）、组合物的约0.05%至约7%(按重量计算）或组合物的约0.05%至约5%(按重量计算）。在其它实施方案中，提供了治疗有此需要的患者的胃肠道障碍的方法，所述方法包括，施用包含利那洛肽和水解产物的药物组合物。[0019]在有些实施方案中，提供了包含利那洛肽和甲醛亚胺产物的药物组合物，所述甲醛亚胺产物包含：[0020][0021]在有些实施方案中，所述甲醛亚胺产物占组合物的小于约15%(按重量计算）、组合物的小于约10%(按重量计算）、组合物的小于约7%(按重量计算）或组合物的小于约5%(按重量计算）。在其它示例性的实施方案中，所述甲醛亚胺产物占组合物的约0.01%至约15%(按重量计算）、组合物的约0.05%至约10%(按重量计算）、组合物的约0.05%至约7%(按重量计算）或组合物的约0.05%至约5%(按重量计算）。在其它实施方案中，提供了治疗有此需要的患者的胃肠道障碍的方法，所述方法包括，施用包含利那洛肽和甲醛亚胺产物的药物组合物。[0022]在有些实施方案中，提供了包含利那洛肽和利那洛肽氧化产物的药物组合物。在一个实施方案中，所述利那洛肽氧化产物具有1542.8的分子量，其最可能随着单个氧原子添加到利那洛肽的6个半胱氨酰硫之一上面而形成。下面描述了所述产物的一种可能的结构，尽管本领域技术人员会认识到，氧原子可以连接到其它5个硫中的任一个上：[0023][0024]在另一个实施方案中，可能向利那洛肽添加超过一个氧原子，每个添加的氧原子会使它的分子量增加16AU。[0025]在有些实施方案中，所述利那洛肽氧化产物占组合物的小于约15%(按重量计算）、组合物的小于约10%(按重量计算）、组合物的小于约7%(按重量计算）或组合物的小于约5%(按重量计算）。在其它示例性的实施方案中，所述利那洛肽氧化产物占组合物的约0.01%至约15%(按重量计算）、组合物的约0.05%至约10%(按重量计算）、组合物的约〇?05%至约7%(按重量计算）或组合物的约0?05%至约5%(按重量计算）。在其它实施方案中，提供了治疗有此需要的患者的胃肠道障碍的方法，所述方法包括，施用包含利那洛肽和利那洛肽氧化产物的药物组合物。[0026]通过对比（例如通过HPLC)样品中利那洛肽的量和利那洛肽参比标准，可以测得基于重量/重量的测定值（"重量/重量测定"）。如本文使用的，将在室温或在加速条件下储存后在指定的时间点处（例如，在加速条件[40°C/75%RH]下储存3或6个月，或在室温条件[25°C/60%RH]下储存12、18或24个月）组合物中利那洛肽的重量，与在起始时间（例如，当将药物组合物释放用于临床或患者使用时的时间（"释放日")）处组合物中利那洛肽的重量相对比，以提供重量/重量测定值。例如，在加速条件（40°C/75%RH)下储存指定的时间后，测量组合物中利那洛肽的重量，并与在释放日存在于样品中的利那洛肽的重量相对比。在另一个实施例中，在室温条件（25°C/60%RH)下储存指定的时间后，测量组合物中利那洛肽的重量，并与在释放日存在于样品中的利那洛肽的重量相对比。因而，短语"当在加速条件（40°C/75%RH)下储存包装的样品时，在组合物中的多90%起始量的利那洛肽在至少6个月后保留不变"是指，在加速条件下储存至少6个月后在基于重量/重量的测定中通过HPLC测定而测得的组合物中的利那洛肽的重量是在起始时间（例如，所述利那洛肽组合物的释放日）在组合物中存在的利那洛肽的量的多90%。[0027]通过在本文所述条件下进行HPLC，可以评估利那洛肽的色谱纯度。测量利那洛肽峰下面积，并与排除溶剂峰和任意非多肽相关峰（即，在安慰剂中可以观察到的与赋形剂有关的峰）的所有峰下总面积相对比。如本文使用的，将在室温或加速条件下储存后在指定的时间点处（例如，在加速条件[40°C/75%RH]下储存3或6个月，或在室温条件[25°C/60%RH]下储存12、18或24个月）组合物中利那洛肽的色谱纯度，与在起始时间(例如，当将药物组合物释放用于临床或患者使用时的时间（"释放日")）处组合物中利那洛肽的色谱纯度相对比，以提供色谱纯度值。例如，在加速条件（40°C/75%RH)下储存指定的时间后，测量组合物中利那洛肽的色谱纯度，并与在释放日处组合物中的利那洛肽的色谱纯度相对比。在另一个实施例中，在室温条件（25°C/60%RH)下储存指定的时间后，测量组合物中利那洛肽的色谱纯度，并与在释放日处组合物中的利那洛肽的色谱纯度相对比。[0028]本公开内容表征了制备包含利那洛肽或其药学上可接受的盐的药物组合物的方法，所述方法包括：(a)提供溶液，例如，水性溶液（"包衣溶液"），其包含：（i)利那洛肽或其药学上可接受的盐；（ii)选自1，、0&2+、2112+^112+、1(+、似+或413+的阳离子和/或空间阻碍的伯胺（例如，亮氨酸）和，任选地，（iii)药学上可接受的粘合剂；和（b)将包衣溶液应用于药学上可接受的填充剂，以产生多肽_包被的填充剂（例如，通过用包衣溶液喷雾、混合或包被药学上可接受的填充剂）。所述方法可以任选地包括下述一项或多项：（i)混合该多肽-包被的填充剂和药学上可接受的助流剂、药学上可接受的润滑剂或作为助流剂和润滑剂二者的药学上可接受的添加剂；（ii)混合该多肽-包被的填充剂和非多肽-包被的填充剂，（iii)混合该多肽-包被的填充剂和其它添加剂；（iii)将药学上可接受的包衣添加剂应用于多肽-包被的填充剂。最终的药物组合物可以放入胶囊（例如，明胶胶囊）中，或用于形成片剂。[0029]已经发现，选自Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或A13+的阳离子可用于抑制在储存期间利那洛肽的氧化产物的形成。还已经发现，空间阻碍的伯胺（例如，亮氨酸）可用于抑制在储存期间利那洛肽的甲醛亚胺加合物（"甲醛亚胺产物"）的形成。因而，包含选自Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或A13+的阳离子（例如，选自Zn2+、Mg2+或Ca2+的二价阳离子）和/或空间阻碍的伯胺（诸如氨基酸）的利那洛肽制剂，具有对于生产、储存和分配药物而言足够的贮存期限（通过色谱纯度和/或通过重量/重量测定测得）。此外，尽管单独的空间阻碍的胺的存在可以增加在储存期间利那洛肽的水解产物的形成，空间阻碍的伯胺和阳离子的组合，例如，亮氨酸和Ca2+的组合，会抑制在储存期间利那洛肽的水解产物以及利那洛肽的氧化产物的形成，导致甚至更大的总稳定性，正如通过重量/重量分析和/或通过色谱纯度测得的。[0030]在有些实施方案中，提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体、利那洛肽和一种或多种选自下述的试剂趣2+、0，、2112+^112+、1(+、似+或413+和空间阻碍的伯胺，其中与不含所述试剂的药物组合物相比，所述试剂会改善组合物的至少一种性质。在其它实施方案中，所述试剂是Mg2+、Ca2+或Zn2+。在另一个实施方案中，所述试剂是Ca2+。在有些实施方案中，所述阳离子以（但不限于）醋酸镁、氯化镁、磷酸镁、硫酸镁、醋酸钙、氯化钙、磷酸钙、硫酸钙、乙酸锌、氯化锌、磷酸锌、硫酸锌、醋酸锰、氯化锰、磷酸锰、硫酸锰、乙酸钾、氯化钾、磷酸钾、硫酸钾、乙酸钠、氯化钠、磷酸钠、硫酸钠、醋酸铝、氯化铝、磷酸铝或硫酸铝提供。在其它实施方案中，所述阳离子以氯化镁、氯化钙、磷酸钙、硫酸钙、乙酸锌、氯化锰、氯化钾、氯化钠或氯化铝提供。在其它实施方案中，所述阳离子以氯化钙、氯化镁或乙酸锌提供。[0031]在另一个实施方案中，所述试剂是空间阻碍的伯胺。在进一步实施方案中，所述空间阻碍的伯胺是氨基酸。在还进一步实施方案中，所述氨基酸是天然存在的氨基酸。在还又进一步实施方案中，所述天然存在的氨基酸选自下面一组：组氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、色氨酸、蛋氨酸和缬氨酸；更进一步，所述天然存在的氨基酸是亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸或蛋氨酸；在另一个实施方案中，所述天然存在的氨基酸是亮氨酸或蛋氨酸；更进一步，所述天然存在的氨基酸是亮氨酸。在另一个实施方案中，所述空间阻碍的伯胺是非天然存在的氨基酸或氨基酸衍生物（例如，1-氨基环己烷羧酸、羊毛硫氨酸（lanthanine)或茶氨酸）。在进一步实施方案中，所述空间阻碍的伯胺是环己胺、2-甲基丁基胺或聚氨基葡萄糖。[0032]在其它实施方案中，提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体、利那洛肽、选自1%2+、0&2+、2112+、1112+、1(+、恥+或厶13+的阳离子（例如，选自2112+、1%2+或0&2+的二价阳离子）和空间阻碍的伯胺。在一个实施方案中，所述阳离子是Ca2+。在另一个实施方案中，所述阳离子是Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或A13+中的2种或3种的混合物（例如，Zn2+、Mg2+或Ca2+中的2种或3种的混合物）。在进一步实施方案中，所述药物组合物另外包含药学上可接受的粘合剂和/或药学上可接受的助流剂、润滑剂或作为助流剂和润滑剂二者的添加剂和/或抗氧化剂。在进一步实施方案中，所述空间阻碍的伯胺是氨基酸。在还进一步实施方案中，所述氨基酸是天然存在的氨基酸。在又进一步实施方案中，所述天然存在的氨基酸选自下面一组：组氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、色氨酸、蛋氨酸和缬氨酸；更进一步，所述天然存在的氨基酸是亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸或蛋氨酸；在另一个实施方案中，所述天然存在的氨基酸是亮氨酸或蛋氨酸；更进一步，所述天然存在的氨基酸是亮氨酸。在另一个实施方案中，所述空间阻碍的伯胺可以是超过一种空间阻碍的伯胺的混合物。例如，所述空间阻碍的伯胺可以是2种或更多种空间阻碍的伯胺的混合物，例如，2种或更多种氨基酸的混合物。[0033]在某些情况下，在应用于载体上的水性溶液中的阳离子：空间阻碍的伯胺：利那洛肽（例如，Ca2+:亮氨酸：利那洛肽）的摩尔比是5-100:5-50:1。可能希望，阳离子：空间阻碍的伯胺（例如，Ca2+:亮氨酸）的摩尔比等于或大于2:1(例如，在5:1和2:1之间）。因而，在某些情况下，应用于载体上的阳离子：空间阻碍的伯胺：利那洛肽（例如，Ca2+:亮氨酸：利那洛肽）的摩尔比是100:50:1、100:30:1、80:40:1、80:30:1、80:20:1、60:30:1、60:20:1、50:30:1、50:20:1、40:20:1、20:20:1、10:10:1、10:5:1或5:10:1。当在应用于载体上的利那洛肽溶液中存在粘合剂（例如，甲基纤维素）时，它可以以0.5%-2.5%(按重量计算）（例如，0.7%-1.7%或0.7%-1%或1.5%或0.7%)存在。[0034]应用于给定重量的填充剂（例如，微晶纤维素）上的利那洛肽的重量可以在约0?02:100至约2.67:100之间变化。因而，可以将约0?05mg至约6.Omg利那洛肽应用于225mg填充剂。在进一步实施方案中，应用于给定重量的填充剂上的利那洛肽的重量是约0?05mg至约2.Omg利那洛肽（例如，对于225mg填充剂，是0?1、0.2、0.3.0?4、0.5当前第1页1 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