学上可接受的填充剂的 重量比是1:100至1:1000。
[0300] 85.本发明52-84中任一项的药物组合物，其中所述空间阻碍的胺是亮氨酸，且亮 氨酸与利那洛肽的摩尔比是至少10:1。
[0301] 86.本发明85的药物组合物，其中亮氨酸与利那洛肽的摩尔比是至少20:1。
[0302] 87.本发明86的药物组合物，其中亮氨酸与利那洛肽的摩尔比是至少30:1。
[0303] 88.本发明52-87中任一项的药物组合物，其中所述阳离子是Ca2+，且Ca2+与亮氨 酸的摩尔比是至少1:1。
[0304] 89.本发明88的药物组合物，其中Ca2+与亮氨酸的摩尔比是至少1. 5:1。
[0305] 90.本发明89的药物组合物，其中Ca2+与亮氨酸的摩尔比是至少2:1。
[0306] 91.根据本发明52-84中任一项的药物组合物，其中阳离子：空间阻碍的伯胺：利 那洛肽的摩尔比是40-100:20-50:1。
[0307] 92.根据本发明91的药物组合物，其中所述阳离子是Ca2+，且所述空间阻碍的伯胺 是亮氨酸。
[0308] 93.根据本发明92的药物组合物，其中Ca2+:亮氨酸：利那洛肽的摩尔比是 100:30:U80:40:U80:30 :U80: 20:U60:30:U60: 20:U50:30:U50:20 :U40: 20:U 20:20:1、10:10:1、10:5:1、5:10:1 或 5:5:1。
[0309] 94.根据本发明93的药物组合物，其中Ca2+:亮氨酸：利那洛肽的摩尔比是 60:30:1〇
[0310] 95.根据本发明92-94中任一项的药物组合物，其中Ca2+提供为：CaCl2。
[0311] 96.单位剂型，其包含根据本发明92-95中任一项的药物组合物。
[0312] 97.根据本发明96的单位剂型，其中每个单位剂型包含50yg至lmg利那洛肽。
[0313] 98.根据本发明97的单位剂型，其中每个单位剂型是胶囊剂或片剂，且其中所述 单位剂型包含 67. 5yg、100yg、133yg、150yg、200yg、266yg、300yg、400yg、500yg 或600yg利那洛肽。
[0314]99.制备包含利那洛肽或其盐的药物组合物的方法，所述方法包括：
[0315] (a)提供水性溶液，所述水性溶液包含：
[0316] (i)利那洛肽或其药学上可接受的盐；
[0317] (ii) 一种或多种选自Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或A13+的阳离子或空间阻碍的 伯胺；和，
[0318] (iii)任选地，药学上可接受的粘合剂；以及
[0319] (b)将所述水性溶液应用于药学上可接受的填充剂，以得到利那洛肽-包被的填 充剂。
[0320] 100.本发明99的方法，其中所述水性溶液包含空间阻碍的伯胺。
[0321] 101.本发明99的方法，其中所述1%2+、0& 2+、2112+、1112+、1(+、恥+或六1 3+提供为：醋酸 镁、氯化镁、磷酸镁、硫酸镁、醋酸钙、氯化钙、磷酸钙、硫酸钙、乙酸锌、氯化锌、磷酸锌、硫酸 锌、醋酸锰、氯化锰、磷酸锰、硫酸锰、乙酸钾、氯化钾、磷酸钾、硫酸钾、乙酸钠、氯化钠、磷酸 钠、硫酸钠、醋酸铝、氯化铝、磷酸铝或硫酸铝。
[0322] 102.本发明101的方法，其中所述Mg'Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或A1 3+提供为：氯 化镁、氯化钙、磷酸钙、硫酸钙、乙酸锌、氯化锰、氯化钾、氯化钠或氯化铝。
[0323] 103.本发明99的方法，其中所述阳离子选自Mg2+、Ca2+或Zn2+。
[0324] 104.本发明103的方法，其中所述Mg2+、Ca2+或Zn2+提供为：氯化镁、氯化钙或乙酸 锌。
[0325] 105.本发明103的方法，其中所述阳离子是Ca2+。
[0326] 106.本发明105的方法，其中所述Ca2+提供为：氯化钙。
[0327] 107.本发明99的方法，其中所述空间阻碍的伯胺是氨基酸。
[0328] 108.本发明107的方法，其中所述氨基酸是天然存在的氨基酸。
[0329] 109.本发明108的方法，其中所述天然存在的氨基酸是组氨酸、苯丙氨酸、丙氨 酸、谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、色 氨酸、蛋氨酸或缬氨酸。
[0330] 110.本发明109的方法，其中所述天然存在的氨基酸是组氨酸、苯丙氨酸、亮氨 酸、蛋氨酸、异亮氨酸、色氨酸或缬氨酸。
[0331] 111.本发明110的方法，其中所述天然存在的氨基酸是亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸 或蛋氨酸。
[0332] 112.本发明111的方法，其中所述天然存在的氨基酸是亮氨酸。
[0333] 113.本发明99的方法，其中所述空间阻碍的伯胺是非天然存在的氨基酸或氨基 酸衍生物。
[0334] 114.本发明113的方法，其中所述非天然存在的氨基酸是1-氨基环己烷羧酸、羊 毛硫氨酸或茶氨酸。
[0335] 115.本发明99的方法，其中所述空间阻碍的伯胺具有式：
[0336] 其中&、RjPR3独立地选自：烷基，其任选地 .5 被-C02H、-C0NH2S5-10员芳基或杂芳基取代烷氧基烷基；或(^-(：6硫代烷氧基烷基， 其中上述烷基或芳基中的任一个可以被卤素或-nh2单或多取代，且条件是，、、私和^中 不超过2个是H。
[0337] 116.本发明115的方法，其中所述空间阻碍的伯胺是环己胺或2-甲基丁基胺。
[0338] 117.本发明99的方法，其中所述空间阻碍的伯胺是聚合的胺。
[0339] 118.本发明117的方法，其中所述空间阻碍的伯胺是聚氨基葡糖。
[0340] 119.根据本发明99-118的方法，其中所述水性溶液另外包含抗氧化剂。
[0341] 120.本发明119的方法，其中所述抗氧化剂是BHA、BHT、维生素E、没食子酸丙酯、 抗坏血酸和其盐或酯、生育酚和其酯、a-硫辛酸或胡萝卜素。
[0342] 121.本发明99的方法，其中所述水性溶液包含所述选自Mg'Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、 Na+或A1 3+的阳离子和所述空间阻碍的伯胺二者。
[0343] 122.本发明121的方法，其中所述Mg'Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或A1 3+提供为：醋 酸镁、氯化镁、磷酸镁、硫酸镁、醋酸钙、氯化钙、磷酸钙、硫酸钙、乙酸锌、氯化锌、磷酸锌、硫 酸锌、醋酸锰、氯化锰、磷酸锰、硫酸锰、乙酸钾、氯化钾、磷酸钾、硫酸钾、乙酸钠、氯化钠、磷 酸钠、硫酸钠、醋酸铝、氯化铝、磷酸铝或硫酸铝。
[0344] 123.本发明122的方法，其中所述Mg'Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或A1 3+提供为：氯 化镁、氯化钙、磷酸钙、硫酸钙、乙酸锌、氯化锰、氯化钾、氯化钠或氯化铝。
[0345] 124.本发明121的方法，其中所述阳离子选自Mg2+、Ca2+或Zn2+。
[0346] 125.本发明124的方法，其中所述Mg2+、Ca2+或Zn2+提供为：氯化镁、氯化钙或乙酸 锌。
[0347] 126.本发明124的方法，其中所述阳离子是Ca2+。
[0348] 127.本发明126的方法，其中所述Ca2+提供为：氯化钙。
[0349] 128.本发明121的方法，其中所述空间阻碍的伯胺是氨基酸。
[0350] 129.本发明128的方法，其中所述氨基酸是天然存在的氨基酸。
[0351] 130.本发明129的方法，其中所述天然存在的氨基酸是组氨酸、苯丙氨酸、丙氨 酸、谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、色 氨酸、蛋氨酸或缬氨酸。
[0352] 131.本发明130的方法，其中所述天然存在的氨基酸是组氨酸、苯丙氨酸、亮氨 酸、蛋氨酸、异亮氨酸、色氨酸或缬氨酸。
[0353] 132.本发明131的方法，其中所述天然存在的氨基酸是亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸 或蛋氨酸。
[0354] 133.本发明132的方法，其中所述天然存在的氨基酸是亮氨酸。
[0355] 134.本发明121的方法，其中所述空间阻碍的伯胺是非天然存在的氨基酸或氨基 酸衍生物。
[0356] 135.本发明134的方法，其中所述非天然存在的氨基酸是1-氨基环己烷羧酸、羊 毛硫氨酸或茶氨酸。
[0357] 136.本发明121的方法，其中所述空间阻碍的伯胺具有式：
[0358]
其中&、私和R3独立地选自：H;_C(0)0H;C「C6烷基，其任选地 被-co2h、-conh2S5-io员芳基或杂芳基取代烷氧基烷基；或(^-(：6硫代烷氧基烷基， 其中上述烷基或芳基中的任一个可以被卤素或-nh2单或多取代，且条件是，、、私和^中 不超过2个是H。
[0359] 137.本发明136的方法，其中所述空间阻碍的伯胺是环己胺或2-甲基丁基胺。
[0360] 138.本发明121的方法，其中所述空间阻碍的伯胺是聚合的胺。
[0361] 139.本发明138的方法，其中所述空间阻碍的伯胺是聚氨基葡糖。
[0362] 140.根据本发明121-140的方法，其中所述水性溶液另外包含抗氧化剂。
[0363] 141.本发明140的方法，其中所述抗氧化剂是BHA、BHT、维生素E、没食子酸丙酯、 抗坏血酸和其盐或酯、生育酚和其酯、a-硫辛酸或胡萝卜素。
[0364] 142.本发明141的方法，其中所述抗氧化剂是BHA。
[0365] 143.本发明99-142中任一项的方法，其中存在粘合剂，且所述粘合剂选自聚乙烯 醇、聚乙烯吡咯烷酮（聚维酮）、淀粉、麦芽糊精或纤维素醚。
[0366] 144.本发明143的方法，其中所述药学上可接受的粘合剂是纤维素醚。
[0367] 145.本发明144的方法，其中所述纤维素醚选自：甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲 基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
[0368] 146.本发明99-145中任一项的方法，其中所述填充剂选自：纤维素、异麦芽酮糖 醇、甘露醇或磷酸氢钙。
[0369] 147.本发明146的方法，其中所述填充剂是微细纤维素或微晶纤维素。
[0370] 148.本发明99-147中任一项的方法，其中所述水性溶液通过喷雾应用于所述填 充剂。
[0371] 149.本发明99-147中任一项的方法，其中所述水性溶液通过混合应用于所述填 充剂。
[0372] 150.本发明99-149中任一项的方法，其中所述利那洛肽与药学上可接受的填充 剂的重量比是1:1〇〇至1:2500。
[0373] 151.根据本发明150的方法，其中所述利那洛肽与药学上可接受的填充剂的重量 比是 1:100 至 1:1000。
[0374] 152.根据本发明121-151中任一项的方法，其中阳离子：空间阻碍的伯胺：利那 洛肽的摩尔比是40-100:20-30:1。
[0375] 153.根据本发明152的方法，其中所述阳离子是Ca2+。
[0376] 154.根据本发明152的方法，其中所述空间阻碍的伯胺是亮氨酸。
[0377] 155.根据本发明152的方法，其中所述阳离子是Ca2+，且所述空间阻碍的伯胺 是亮氨酸，且Ca2+:亮氨酸：利那洛肽的摩尔比是100:30:1、80:40:1、80:30:1、80:20:1、 60:30:1、60:20:1、50:30:1、50:20:1、40:20:1、20:20:1、10:10:1、10:5:1 或 5:5:1。
[0378] 156.根据本发明155的方法，其中Ca2+:亮氨酸：利那洛肽的摩尔比是60:30:1。
[0379] 157.根据本发明152-156中任一项的方法，其中所述药学上可接受的填充剂选 自：纤维素、异麦芽酮糖醇、甘露醇或磷酸氢钙。
[0380] 158.根据本发明157的方法，其中所述药学上可接受的填充剂是微细纤维素或微 晶纤维素。
[0381] 159.根据本发明152-158中任一项的方法，其中所述药学上可接受的粘合剂是聚 乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮（聚维酮）、淀粉、麦芽糊精或纤维素醚。
[0382] 160.本发明159的方法，其中所述药学上可接受的粘合剂是纤维素醚。
[0383] 161.根据本发明160的方法，其中所述药学上可接受的粘合剂是甲基纤维素、乙 基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基 纤维素。
[0384] 162.根据本发明99-161中任一项的方法，其中所述方法另外包含（c)将包衣应用 于所述利那洛肽-包被的填充剂上。
[0385] 163?根据本发明162的方法，其中所述包衣选自Aquacoat、Eudragit或Opadry。
[0386] 164.根据本发明99-163中任一项的方法，其中将所述利那洛肽-包被的填充剂与 一种或多种药学上可接受的添加剂相混合。
[0387] 165.根据本发明99-164中任一项的方法，其另外包括，分别以片剂或胶囊形式将 所述利那洛肽_包被的填充剂制片或封装。
[0388] 166.根据本发明165的方法，其中将所述利那洛肽-包被的填充剂封装在胶囊中。
[0389] 167.根据本发明166的方法，其中所述胶囊是明胶胶囊。
[0390] 168.根据本发明165-167中任一项的方法，其中每个胶囊剂或片剂含有50yg至 lmg利那洛肽。
[0391] 169.根据本发明168的方法，其中每个胶囊剂或片剂含有50yg、67. 5yg、 100yg、133yg、150yg、200yg、266yg、300yg、400yg、500yg或 600yg利那洛肽。
[0392] 170.根据本发明169的方法，其中每个胶囊剂或片剂含有67.5yg、133yg、 150yg、266yg或 300yg利那洛肽。
[0393] 171.治疗遭受肠能动性受损、肠易激综合征、便秘、与便秘有关的疼痛、消化不良、 胃肌轻瘫、慢性假性肠梗塞、克罗恩病、溃疡性结肠炎或炎性肠病的患者的方法，所述方法 包括，给所述患者施用有效量的根据本发明1-98中任一项的药物组合物。
[0394] 172.根据本发明171的方法，其中所述肠易激综合征是便秘-突出的肠易激综合 征或交替肠易激综合征。
[0395] 173.根据本发明172的方法，其中所述肠易激综合征是便秘-突出的肠易激综合 征。
[0396] 174.根据本发明171的方法，其中所述便秘是慢性便秘、原发性便秘、手术后肠梗 阻或由阿片剂使用造成的便秘。
[0397] 175.根据本发明174的方法，其中所述便秘是慢性便秘。
[0398] 176.根据本发明171-175中任一项的方法，其中所述药物组合物含有50yg至 lmg利那洛肽。
[0399] 177.根据本发明176的方法，其中所述药物组合物含有50yg、67. 5yg、100yg、 133yg、150yg、200yg、266yg、300yg、400yg、500yg或 600yg利那洛肽。
[0400] 178.根据本发明177的方法，其中所述药物组合物含有67. 5yg、133yg、150yg、 266yg或300yg利那洛肽。
[0401] 179.根据本发明171-178中任一项的方法，其中所述药物组合物每天施用1次、每 天2次、每天3次或每天4次。
[0402] 180.根据本发明179的方法，其中所述药物组合物每天施用1次或每天2次。
[0403] 181.根据本发明180的方法，其中所述药物组合物每天施用1次。
[0404] 182.根据本发明181的方法，其中所述药物组合物每天施用1次，作为1或2个片 剂或胶囊。
[0405] 183.根据本发明182的方法，其中所述药物组合物作为单个片剂或胶囊施用。
[0406] 184.组合物，其至少10%、至少20%、至少30%、至少40%或至少50% (按重量 计算）是利那洛肽的水解产物。
[0407] 185.本发明184的组合物，其中所述组合物至少60%、至少70%或至少80% (按 重量计算）是利那洛肽的水解产物。
[0408] 186.本发明185的组合物，其中所述组合物至少90%、至少95%或至少98% (按 重量计算）是利那洛肽的水解产物。
[0409] 187.组合物，其至少10%、至少20%、至少30%、至少40%或至少50% (按重量 计算）是利那洛肽的氧化产物。
[0410] 188.本发明187的组合物，其中所述组合物至少60%、至少70%或至少80% (按 重量计算）是利那洛肽的氧化产物。
[0411] 189.本发明188的组合物，其中所述组合物至少90%、至少95%或至少98% (按 重量计算）是利那洛肽的氧化产物。
[0412] 190.组合物，其至少10%、至少20%、至少30%、至少40%或至少50% (按重量 计算）是利那洛肽的甲醛亚胺产物。
[0413] 191.本发明190的组合物，其中所述组合物至少60%、至少70%或至少80% (按 重量计算）是利那洛肽的甲醛亚胺产物。
[0414] 192.本发明191的组合物，其中所述组合物至少90%、至少95%或至少98% (按 重量计算）是利那洛肽的甲醛亚胺产物。
[0415] 193.评估包含利那洛肽的药物制剂的纯度的方法，所述方法包括：
[0416] (a)提供所述包含利那洛肽的药物制剂的样品；
[0417] (b)测量所述样品中选自下述一组的至少一种降解产物的量：利那洛肽的氧化产 物、利那洛肽的水解产物和利那洛肽的甲醛亚胺产物；和
[0418] (c)将所述测得的利那洛肽的氧化产物、利那洛肽的水解产物和/或利那洛肽的 甲醛亚胺产物的量，与利那洛肽的氧化产物、利那洛肽的水解产物或甲醛亚胺产物的参比 标准量进行对比，以评估所述药物制剂的纯度。
[0419] 194.鉴别包含利那洛肽的样品中的杂质的方法，所述方法包括：
[0420] (a)提供包含参比标志物和利那洛肽的参比样品；
[0421] (b)对所述参比样品进行HPLC，以测定所述参比标志物相对于利那洛肽的相对保 留时间；
[0422] (c)对所述包含利那洛肽的样品进行HPLC，以测定所述杂质相对于利那洛肽的相 对保留时间；
[0423] ⑷对比在步骤（b)和（c)中测得的相对保留时间；其中，如果所述相对保留时间 基本上是相同的，将所述杂质鉴别为与参比标志物相同；
[0424] 其中所述参比标志物选自下面一组：利那洛肽的氧化产物、利那洛肽的水解产物 或利那洛肽的甲醛亚胺产物。
[0425] 195.测定利那洛肽样品中的杂质的量的方法，所述方法包括：
[0426] (a)将已知量的参比样品加入所述利那洛肽样品中；
[0427] (b)对所述利那洛肽样品进行HPLC;
[0428] (c)鉴别和测量与所述杂质有关的HPLC峰的面积；
[0429] (d)鉴别和测量与所述参比标准有关的HPLC峰的面积；
[0430] (e)基于步骤（c)和⑷的结果，计算所述利那洛肽样品中杂质的量；
[0431] 其中所述参比样品选自下面一组：利那洛肽的氧化产物、利那洛肽的水解产物或 利那洛肽的甲醛亚胺产物。
[0432] 196.测定利那洛肽样品中的杂质的量的方法，所述方法包括：
[0433] (a)提供含有未知浓度的所述杂质的利那洛肽样品；
[0434] (b)提供已知所述杂质浓度的样品；
[0435] (c)对至少一部分所述利那洛肽样品和至少一部分所述杂质样品进行HPLC;
[0436] (d)测量从所述利那洛肽样品和所述杂质样品得到的杂质峰的面积；和
[0437] (e)基于步骤⑷的测量结果，计算所述利那洛肽样品中的杂质的量；
[0438] 其中所述杂质选自下面一组：利那洛肽的氧化产物、利那洛肽的水解产物或利那 洛肽的甲醛亚胺产物。
[0439] 197.根据本发明1、2、15或21-95中任一项的药物组合物，根据本发明3、4、16或 96-98中任一项的单位剂型，或根据本发明5、6、17或238中任一项的密封容器，其中具有下 述结构的水解产物
[0440]
[0441] 相对于所述利那洛肽的重量占小于2%重量。
[0442] 198.根据本发明197的药物组合物、单位剂型或密封容器，其中所述水解产物相 对于所述利那洛肽的重量占小于1%重量或小于〇. 5%重量。
[0443] 199.根据本发明198的药物组合物、单位剂型或密封容器，其中所述水解产物相 对于所述利那洛肽的重量占小于