、0. 6、 0? 7mg肽）。
[0035] 在不同的实施方案中：所述空间阻碍的伯胺是氨基酸（例如，天然存在的氨基酸， 或选自下述的天然存在的氨基酸：组氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、 蛋氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、苏氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸或缬氨酸）。在其它情况下，所 述空间阻碍的伯胺是非天然存在的氨基酸或氨基酸衍生物（例如，羊毛硫氨酸、茶氨酸或 1-氨基环己烷）。在其它情况下，所述空间阻碍的伯胺是氨基糖（例如，聚氨基葡萄糖或葡 糖胺）。
[0036] 在某些情况下，空间阻碍的伯胺具有式
其中&、私和1?3独立地选 自：H;-C(0)0H;C1-C6烷基，其任选地被-C02H、-C0NH2S5-10元芳基或杂芳基取代；C1-C6 烷氧基烷基；或C1-C6硫代烷氧基烷基，其中上述烷基或芳基中的任一个可以被卤素或-NH2单或多取代，且条件是，Ri、私和R3中不超过2个是H。在进一步实施方案中，Ri、私和R3 中不超过1个是H。
[0037] 本文使用的术语"烷基"表示饱和的直链的或支链单价烃基。除非另有说明，烷基 含有1-20个碳原子（例如，1-20个碳原子、1-10个碳原子、1-8个碳原子、1-6个碳原子、1-4 个碳原子或1-3个碳原子）。烷基的实例包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。
[0038] 术语Cnm"烷氧基烷基"和Cnm"硫代烷氧基烷基"是指被一个或多个烷氧基或硫 代烷氧基（视情况而定）取代的烷基，其中烷基和烷氧基的组合的碳总数、或烷基和硫代烧 氧基的组合的碳总数（视情况而定）是在n和m的值之间。例如，C46烷氧基烷基具有分 在烷基和烷氧基部分中的共4-6个碳；例如它可以是~CH20CH2CH2CH3、~CH2CH20CH2CH3S~ ch2ch2ch2och3〇
[0039] 当单独地或作为更大部分的一部分使用时，本文使用的术语"芳基"（如在"芳基 环"或"芳基基团"中）表示这样的碳环系统，其中该系统中的至少一个环是芳族的，且与分 子其它部分具有单个连接点。除非另有说明，芳基可以是单环的、双环的或三环的，且含有 6-18个环成员。芳基环的实例包括、但不限于：苯基、萘基、茚满基、茚基、四氢萘、芴基和蒽 基。
[0040] 当单独地或作为更大部分的一部分如在"杂芳烷基"或"杂芳基烷氧基"中使用时， 术语"杂芳基"（或"杂芳族的"或"杂芳基团"或"芳族杂环"）表示这样的环系统，其中该 系统中的至少一个环是芳族的，且含有一个或多个杂原子，其中该系统中的每个环含有3-7 个环成员，且与分子其它部分具有单个连接点。除非另有说明，杂芳基环系统可以是单环 的、双环的或三环的，且具有共5-14个环成员。在一个实施方案中，杂芳基系统中的所有环 是芳族的。在该定义中也包括这样的杂芳基基团，其中杂芳基环与一个或多个芳族或非芳 族碳环或杂环或其组合稠合，只要所述基团（radical)或连接点是在杂芳基环中。例如，本 文使用的双环6, 5杂芳族系统是与第二个5元环稠合的6元杂芳族环，其中所述基团或连 接点是在6元环上。
[0041] 杂芳基环包括、但不限于下述单环：2_呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、 4_咪唑基、5_咪唑基、 3_异喝唑基、4_异嗔挫基、5_异嗓唑基、2_喝唑基、 4_喷唑基、 5-嚷唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、 4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基（例如，3-哒嗪基）、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基 (例如，5-四唑基）、三唑基（例如，2-三唑基和5-三唑基）、2_噻吩基、3-噻吩基、吡唑 基（例如，2-吡唑基）、异噻唑基、1，2, 3-嘆二唑基、1，2, 5-續二唑基、1，2, 4-喝二唑基、 1，2, 3-三唑基、1，2, 3-噻二唑基、1，3, 4-噻二唑基、1，2, 5-噻二唑基、吡嗪基、1，3, 5-三 嗪基；和下述双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡嗪基、苯并吡喃酮基 (pyranony1)、吲哚基（例如，2-吲哚基）、嘌呤基、喹啉基（例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹 啉基）和异喹啉基（例如，1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基）。
[0042] 在不同的情况下：所述抗氧化剂选自BHA(丁羟茴醚）、BHT(丁羟甲苯）、维生素 E、没食子酸丙酯、抗坏血酸和其盐或酯、生育酚和其酯、a-硫辛酸、胡萝卜素；所述药 学上可接受的粘合剂是聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮；所述药学上可接受的粘合剂选自：淀 粉（例如，玉米淀粉、预胶化的马铃薯淀粉、米淀粉、小麦淀粉和淀粉羟乙酸钠）、麦芽糊精 或纤维素醚（例如，甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤 维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素）；所述药学上可接受的填充剂是纤维素（例如， 微细纤维素或微晶纤维素诸如CelphereCP-305或Avicel);所述药学上可接受的填充剂 是糖或糖醇（例如，甘露醇、异麦芽酮糖醇、山梨醇、右旋糖、木糖醇、蔗糖和乳糖）；所述填 充剂包含具有50ym至1000ym的平均直径的颗粒；所述润滑剂和/或助流剂选自：滑石 粉、亮氨酸、硬脂酸镁、硬脂酸和聚乙烯醇；和所述润滑剂和/或助流剂选自：硬脂酸钙、矿 物油、植物油、聚乙二醇（PEG;例如，在室温是液体或固体的PEG)、苯甲酸钠和月桂基硫酸 钠。
[0043] 在某些情况下，在制备所述制剂的方法中使用的利那洛肽溶液具有低于7的 pH(例如，1至3的pH，或约1. 5至约2. 5的pH)。可以用例如磷酸调节pH。在某些情况下， 将溶液缓冲处理。可以使用不同的药学上可接受的缓冲剂（例如，磷酸盐缓冲剂）。
[0044] 在某些情况下，在制备所述制剂的方法中使用的利那洛肽溶液包含阳离子（例 如，CaCl2)和空间阻碍的伯胺（例如，亮氨酸）二者。
[0045] 在某些情况下，所述利那洛肽溶液包含CaCl2和亮氨酸；所述粘合剂是甲基纤维 素；所述填充剂是微晶纤维素；所述助流剂和/或润滑剂包含滑石粉或亮氨酸。
[0046] 也提供了通过本文所述的任意方法制备的药物组合物。
[0047] 在另一个方面，公开了药物组合物，其包含药学上可接受的载体、利那洛肽和一种 或多种选自下述的试剂 ：（1)选自182+、〇&2+、211 2+、11112+、1(+、似+或413+的阳离子，或（^)空 间阻碍的伯胺。在有些实施方案中，所述药物组合物包含至少一种阳离子和至少一种空间 阻碍的伯胺。
[0048] 也描述了使用药物组合物治疗多种胃肠道障碍的方法。
【附图说明】
[0049] 图1显示了通过HPLC分析利那洛肽的一个实例，其中"氧化"表示利那洛肽氧化 产物，"甲醛亚胺"表示利那洛肽甲醛亚胺产物，且"水解"表示利那洛肽水解产物。
[0050]该图作为实例提供，无意限制本发明的范围。
【具体实施方式】
[0051]含有利那洛肽的口服组合物可以用于治疗多种胃肠道障碍。在不同的实施方案 中，患者遭受胃肠道障碍；患者遭受选自下述的障碍：胃肠活动障碍、慢性肠假性梗阻、结 肠假性梗阻、克罗恩病、十二指肠胃返流、消化不良、功能性消化不良、无溃疡性消化不良、 功能性胃肠道障碍、功能性胃灼热、胃食管回流病（GERD)、胃肌轻瘫、肠易激综合征、手术 后肠梗阻、溃疡性结肠炎、慢性便秘、便秘、与便秘有关的疼痛和与便秘有关的障碍和病症 (例如与使用阿片剂镇痛药有关的便秘、手术后便秘和与神经病障碍以及本文所述的其 它病症和障碍有关的便秘）；患者遭受胃肠活动障碍、慢性肠假性梗阻、结肠假性梗阻、克 罗恩病、十二指肠胃返流、消化不良、功能性消化不良、无溃疡性消化不良、功能性胃肠道 病症、功能性胃灼热、胃食管回流病（GERD)、胃肌轻瘫、炎性肠病、肠易激综合征（例如腹 泻-突出的肠易激综合征（d-IBS)、便秘-突出的肠易激综合征（c-IBS)和/或交替肠易 激综合征（a-IBS))、手术后肠梗阻、溃疡性结肠炎、慢性便秘、便秘、与便秘有关的疼痛和与 便秘有关的障碍和病症（例如与使用阿片剂镇痛药有关的便秘、手术后便秘和与神经病障 碍以及本文所述的其它病症和障碍有关的便秘）；患者已经根据Rome标准（例如RomeII) 被诊断出功能性胃肠道病症，患者已经根据Rome标准（例如RomeII)被诊断出肠易激综 合征（例如（例如腹泻突出的-IBS、便秘突出的-IBS和/或交替-IBS)。
[0052]对于成年人，利那洛肽的剂量范围通常是每天口服25yg至6mg。在进一步实施 方案中，剂量范围是每天口服25yg至2mg。在有些实施方案中，成年人的剂量范围是每天 口月艮50ygMlmg({列女H，50yg、67. 5yg、100yg、133yg、150yg、200yg、250yg、266yg、 300ug、350ug、400ug、450ug、500ug、550ug、600ug、650ug、700ug、750ug、800ug、 850yg、900yg、950yg或lmg)。在进一步实施方案中，剂量范围是每天口服100yg至 600yg。在其它实施方案中，剂量是每天口服50yg、67. 5yg、100yg、133yg、150yg、 200yg、266yg、300yg、400yg、500yg或600yg利那洛肽。在一个实施方案中，所述利那 洛肽组合物提供在分散的单位、单位剂型（例如，片剂、胶囊、药囊）中，其在这样的剂量或 以多个这样的剂量是有效的。在某些实施方案中，单位剂型和日剂量是相当的。在不同的实 施方案中，在一天的任意时间饭后（withfood)，在一天的任意时间饭前（withoutfood)， 空腹过夜后饭后（例如早餐后），施用单位剂型。在不同的实施方案中，单位剂型每天施用 1次、每天2次或每天3次。单位剂型可以任选地包含其它添加剂。在有些实施方案中，1、 2或3个单位剂型含有日口服剂量的利那洛肽。施用给患者的化合物的精确量属于主治医 师的职责。但是，采用的剂量取决于许多因素，包括患者的年龄和性别、待治疗的具体障碍 和它的严重性。
[0053]在一个实施方案中，提供了在有此需要的成年患者中治疗具有便秘的肠易激综合 征（IBS-c)的方法，所述方法包括，每天一次给所述患者施用有效量的本文所述的药物组 合物。在不同的实施方案中，所述药物组合物包含133yg或266yg利那洛肽/单位剂量 /天。在其它实施方案中，所述药物组合物施用至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、 2周、3周、4周或更长的时段。在有些实施方案中，使用利那洛肽组合物的治疗会改善至少 一种选自下述的症状：腹痛减轻、一周内完全自发排便（CSBM)次数增加、一周内自发排便 (SBM)次数增加、大便稠度提高、使劲减少、腹部不适减少、胃气胀减轻或IBS-c症状严重性 降低。
[0054] 在一个实施方案中，提供了在有此需要的成年患者中治疗慢性便秘的方法，所述 方法包括，每天一次给所述患者施用有效量的本文所述的药物组合物。在不同的实施方案 中，所述药物组合物包含133yg或266yg利那洛肽/单位剂量/天。在其它实施方案中， 所述药物组合物施用至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周或更长的时 段。在有些实施方案中，使用利那洛肽组合物的治疗会改善至少一种选自下述的症状：一周 内完全自发排便（CSBM)次数增加、一周内自发排便（SBM)次数增加、大便稠度提高、使劲减 少、腹部不适减少、胃气胀减轻或便秘严重性降低。
[0055] 通过7-点Bristol奠便形式量表（BSFS) (1 =硬块，2 =凹凸不平的香肠状物，3 =有裂缝的香肠状物，4 =光滑的香肠状物，5 =软块，6 =糊状，7 =水样），可以监测每次排 便（BM)的大便稠度。通过7-点排便容易度量表（1 =人工嵌塞解除/需要灌肠剂，2 =重 度使劲，3 =中等使劲，4 =轻度使劲，5 =不使劲，6 =急迫，7 =失禁），可以监测使劲。通 过在SBM之后的完全排空感觉（是/否），可以测量CSBM。使用例如5-点顺序量表（1 = 无，2 =轻度，3 =中等，4 =严重，5 =非常严重），可以测量腹部不适、胃气胀和便秘的严 重性。
[0056] 本发明的阳离子可以作为药学上可接受的盐来提供，S卩，具有适当抗衡离子的阳 离子。可以用于本发明中的药学上可接受的盐的实例包括、但不限于：醋酸镁、氯化镁、磷酸 镁、硫酸镁、醋酸钙、氯化钙、磷酸钙、硫酸钙、乙酸锌、氯化锌、磷酸锌、硫酸锌、醋酸锰、氯化 锰、磷酸锰、硫酸锰、乙酸钾、氯化钾、磷酸钾、硫酸钾、乙酸钠、氯化钠、磷酸钠、硫酸钠、醋酸 铝、氯化铝、磷酸铝或硫酸铝。在有些实施方案中，所述药学上可接受的盐包括氯化钙、碳酸 钙、醋酸钙、氯化镁、醋酸镁、乙酸锌和氯化锌。在进一步实施方案中，可以使用的药学上可 接受的盐是氯化钙、氯化镁和乙酸锌。
[0057] 本文使用的术语"粘合剂"表示可以用于实践本发明的任意药学上可接受的粘合 剂。药学上可接受的粘合剂的实例包括、但不限于：淀粉（例如，玉米淀粉、马铃薯淀粉和 预胶化的淀粉（例如，淀粉1500?和淀粉1500 LM?(由C〇l〇rC〇n、Ltd?销售）和其它 淀粉）、麦芽糊精、明胶、天然的和合成的树胶诸如阿拉伯胶、粉状黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素和 它的衍生物（例如，甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙 基甲基纤维素（羟丙甲纤维素）、乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素 钠、羧甲基纤维素、微晶纤维素（例如AVICEL?，例如，AVICEL-PH-101?、-103?和-105 ?，由 FMCCorporation，MarcusHook，PA，USA销售））、聚乙稀醇、聚乙稀吡略烧酮（例如，聚乙稀 吡咯烷酮K30)和其混合物。
[0058] 本文使用的术语"填充剂"表示可以用于实践本发明的任意药学上可接受的填充 剂。药学上可接受的填充剂的实例包括、但不限于：滑石粉、碳酸钙（例如，颗粒或粉末）、 磷酸氢钙、磷酸三钙、硫酸钙（例如，颗粒或粉末）、微晶纤维素（例如，AvicelPH101或 CelphereCP-305)、粉状纤维素、葡聚糖结合剂（dextrate)、高岭土、甘露醇、娃酸、山梨醇、 淀粉（例如，淀粉1500)、预胶化的淀粉、乳糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖、麦芽糖、 异麦芽酮糖醇、棉子糖、麦芽糖醇、松三糖、水苏糖、拉克替醇、palatinite、木糖醇、肌醇及 其混合物。
[0059] 特别用于用利那洛肽包被的药学上可接受的填充剂的实例包括、但不限于：滑 石粉、微晶纤维素（例如，AvicelPH101或CelphereCP-305)、粉状纤维素、葡聚糖结合 剂、高岭土、甘露醇、娃酸、山梨醇、淀粉、预胶化的淀粉、乳糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、海藻 糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、磷酸氢钙、棉子糖、麦芽糖醇、松三糖、水苏糖、拉克替醇、 palatinite、木糖醇、甘露醇、肌醇及其混合物。
[0060] 本文使用的术语"添加剂"表示任意药学上可接受的添加剂。药学上可接受的添 加剂包括、但不限于：崩解剂、分散剂、润滑剂、助流剂、抗氧化剂、包衣剂、稀释剂、表面活性 剂、矫味剂、湿润剂、吸收促进剂、控释剂、抗结块剂、抗微生物剂（例如，防腐剂）、着色剂、 干燥剂、增塑剂和染料。
[0061] 本文使用的"赋形剂"是任意药学上可接受的添加剂、填充剂、粘合剂或试剂。
[0062] 本文使用的"纯化的利那洛肽"是大于或等于90%纯度、或者大于或等于95%纯 度的利那洛肽或其药学上可接受的盐。在有些实施方案中，纯化在本文所述的方法和组合 物中使用的利那洛肽。可以测量利那洛肽纯度，例如，通过利那洛肽的色谱纯度，其中使用 反相HPLC，如实施例21所述。可以测定利那洛肽实验[w/w]，例如，通过使用反相HPLC，并 通过使用参比标准的外部校准进行定量，如实施例21所述。
[0063] 在一个方面，所述药物组合物可以如下制备：通过将包含利那洛肽或其药学上可 接受的盐的溶液喷雾在药学上可接受的填充剂上，以产生利那洛肽-包被的填充剂。在一 个实施方案中，所述方法包括：（a)提供溶液，例如，水性溶液（"包衣溶液"），其包含：（i) 利那洛肽或其药学上可接受的盐；（ii)选自Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或A1 3+的阳离子 和/或空间阻碍的伯胺（例如，亮氨酸）和，任选地，（iii)药学上可接受的粘合剂；和（b) 将包衣溶液应用于药学上可接受的填充剂，以产生多肽-包被的填充剂（例如，通过用包 衣溶液喷雾、混合或包被药学上可接受的填充剂）。所述方法可以任选地包括下述一项或 多项：（i)混合多肽-包被的填充剂和药学上可接受的助流剂、药学上可接受的润滑剂或作 为助流剂和润滑剂二者的药学上可接受的添加剂；（ii)混合多肽-包被的填充剂和未曾多 肽-包被的填充剂，（iii)混合多肽-包被的填充剂和其它添加剂；以及（iv)将药学上可 接受的包衣添加剂应用于多肽-包被的填充剂。最终的药物组合物可以放入胶囊（例如， 明胶胶囊）中，或用于形成片剂。
[0064] 在另一个实施方案中，通过喷雾干燥制备所述药物组合物，所述喷雾干燥是用于 制备药物的微粒（例如，微胶囊或微球）的技术。喷雾干燥的肽通常在溶解后保留它们的 生物活性，且可以具有有用的物理特征，包括均匀的粒度和球形。另外，通过喷雾干燥制备 的微粒经常是自由流动的，这有助于药物生产过程，诸如形成片剂和填充胶囊。喷雾干燥过 程也是有用的，因为它们可以容易地放大用于临床和商业生产。
[0065] 因而，本公开内容表征了制备包含利那洛肽或其药学上可接受的盐的药物组合物 的方法，所述方法包括：(a)提供溶液，例如，水性的或有机的溶液，其包含：（i)利那洛肽或 其药学上可接受的盐；和（ii)选自182+、0&2+、211 2+1112+、1(+、似+或413+的阳离子和/或空间 阻碍的伯胺（例如，亮氨酸）；和（b)喷雾干燥含有利那洛肽的溶液，以生成微粒。含有利 那洛肽的溶液可以任选地包括聚合物，诸如一种或多种本文所述的粘合剂、脂质或磷脂和/ 或填充剂，诸如甘露醇。所述方法可以任选地包括一个或多个如下的额外步骤：（i)混合所 述利那洛肽微粒和药学上可接受的助流剂、药学上可接受的润滑剂或作为助流剂和润滑剂 二者的药学上可接受的添加剂；（ii)混合微粒和填充剂，和/或（iii)混合微粒和其它添 加剂。最终的药物组合物可以放入胶囊（例如，明胶胶囊）中，或用于形成片剂。
[0066]在其它实施方案中，如下制备所述药物组合物：通过喷雾冷冻干燥、超临界流体加 工或将溶液冻干，例如，水性的或有机的溶液，所述溶液包含：（i)利那洛肽或其药学上可 接受的盐；和（ii)选自1，、0&2+、21!2+11 12+、1(+、似+或413+的阳离子和/或空间阻碍的伯胺 (例如，亮氨酸）。
[0067]在有些实施方案中，以用于口服给药的固体形式提供所述利那洛肽组合物。这样 的形式的实例包括、但不限于：片剂、药囊、丸剂、胶囊或散剂。在有些实施方案中，所述组合 物可以用于产生单位剂型、例如，片剂、胶囊、药囊或丸剂。口服给药的组合物可以包括，例 如，粘合剂，润滑剂，惰性稀释剂，润滑的、表面活性的或分散的添加剂，矫味添加剂和湿润 剂。口服给药的制剂（诸如片剂）可以任选地被包衣或刻痕，且可以配制成提供其中的利那 洛肽的持续的、延迟的或受控的释放。利那洛肽可以与其它药物共同施用或共同配制。在一 个实施方案中，所述利那洛肽组合物可以与用于治疗胃肠道障碍的其它药物共同施用。所 述利那洛肽组合物也可以用于治疗在胃肠道以外的障碍，诸如充血性心力衰竭和良性前列 腺肥大。
[0068] 所述组合物可以包括，例如，不同的额外溶剂、分散剂、包衣剂、吸收促进添加剂、 控释添加剂和一种或多种惰性添加剂（它们包括，例如，淀粉、多元醇、造粒添加剂、微晶纤 维素、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解添加剂等）等。如果需要，通过标准的水性的或非水性 的技术，可以给公开的组合物的片剂包衣。组合物也可以包括，例如，抗结块添加剂、防腐 剂、甜味添加剂、着色剂、矫味剂、干燥剂、增塑剂、染料等。
[0069]合适的崩解剂包括，例如，琼脂、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚 维酮、聚维酮、波拉克林钾、淀粉羟乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预胶化的淀粉、粘 土、其它藻胶、其它纤维素、树胶及其混合物。
[0070] 合适的润滑剂包括，例如，硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨 醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇类、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石粉、氢化的植物油（例 如，花生油、棉籽油、葵花子油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油）、硬脂酸锌、油酸乙酯、 月桂酸乙酯、琼脂、syloid硅胶（AER0SIL200,W.R.GraceCo.，Baltimore,MDUSA)、合 成的二氧化娃的凝结的气雾剂（EvonikDegussaCo.，Plano，TXUSA)、热解二氧化娃 (CAB-O-SIL,CabotCo.，Boston,MAUSA)及其混合物。
[0071] 合适的助流剂包括，例如，亮氨酸、胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑 石粉和磷酸钙。
[0072]合适的抗结块添加剂包括，例如，硅酸钙、硅酸镁、二氧化硅、胶体二氧化硅、滑石 粉及其混合物。
[0073]可以用作例如利那洛肽组合物的防腐剂的合适的抗微生物添加剂包括，例如，苯 扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲醇、对羟基苯甲酸丁酯、西吡氯铵、甲酚、三氯叔丁醇、脱氢 醋酸、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、苯乙醇、苯氧乙醇、醋酸苯汞、硝酸苯 汞、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸