进的加工操作可以解释在这些样品中观察到的更低的稳定性。
[0187] 表16B
[0188]
[0189]
[0190]
[0191] 对于实施例27-53,在6个月时间点的色谱纯度值显得非典型的低，特别是相对于 这些样品的3个月时间点。通过与作为内部参比实验的实施例27和实施例31进行对比， 可以建立稳定或失稳效应的相对趋势，所述内部参比实验的色谱纯度值比在已经进行的其 它研究中一致地观察到的低大约6-8% (参见，例如，实施例2和9)。在表16A中提供的相 同制剂的3个月数据显示出更典型的色谱纯度值。因而，在6个月的低色谱纯度值可能是 由于对于这些具体贮存条件而言在6个月时的不足的干燥能力。该假设得到观察到的杂质 峰的支持，所述杂质峰是暴露于水分的指示指标。
[0192] 实施例55:在25°C/60 %RH下24个月的利那洛肽制剂稳定性试验
[0193] 对于实施例8-15和17的制剂，给明胶胶囊填充大约225mg活性珠子。将5个填 充的胶囊放入塑料瓶中。所述瓶子含有lg干燥剂，并抽气密封。将瓶子在25°C/60%RH 下储存24个月。
[0194] 基本上如实施例21所述或通过等效方法，测量利那洛肽含量和纯度以及利那洛 肽-相关物质的量。结果提供在表17中。
[0195]表 17
[0196]
[0197] "关于含有额外的Aquacoat保护性包衣（Aquacoat乙基纤维素水分散体，15%w/ w，FMCBiopolymer，ECD-30)的实施例 10。
[0198] 2)关于含有额外的欧巴代保护性包衣（欧巴代AMB分散体，20%w/w，Colorcon) 的实施例10。
[0199]3)关于含有额外的Eudragit保护性包衣（EudragitEP0,Degussa,RoehmPharma Polymers;SLS,硬脂酸）的实施例10。
[0200] 实施例56:利那洛肽片剂制剂和稳定性试验
[0201] 使用表18所述的试剂，基本上如实施例26所述，通过流化床造粒制备活性利那洛 肽颗粒。将利那洛肽颗粒与表19所述的赋形剂相混合，并压制成片剂，硬度为~4kp。
[0202] 将35片包装进装有5g干燥剂的60cc瓶子，并在40°C/75%RH下储存至多达3 个月，或在30°C/65%RH下储存至多达3个月。
[0203] 基本上如实施例21所述或通过等效方法，测量利那洛肽含量和纯度以及利那洛 肽-相关物质的量。结果提供在表20中。
[0204] 表 18
[0205]
[0206] 表 19
[0207]
[0208] 表 20
[0209]
[0210] 实施例57:利那洛肽胶囊制剂
[0211] 基本上如实施例16所述，生产实施例57的利那洛肽制剂。表21提供了完整利那 洛肽珠子药物包衣溶液的包衣溶液成分和它们的理论重量（mg/g)和（kg/批）。表22提供 了用于制备利那洛肽活性珠子的成分和理论重量（mg/g)和（kg/批）。基本上如实施例20 所述，将利那洛肽制剂包裹在硬明胶胶囊2号（重量61mg)中。150yg利那洛肽胶囊含有 56mg利那洛肽珠子（600yg利那洛肽/225mg珠子），而300yg利那洛肽胶囊含有113mg 利那洛肽珠子（600yg利那洛肽/225mg珠子）。
[0212]表 21
[0213]
[0216] 1.包含利那洛肽和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中（a)在装有干燥剂 的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述药物组合物18个月后，或（b)在装有干燥 剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述药物组合物6个月后，所述利那洛肽的色 谱纯度降低了小于10%。
[0217] 2.根据本发明1的药物组合物，其中（a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C在 60%相对湿度储存所述药物组合物18个月后，或（b)在装有干燥剂的密封容器中在40°C 在75%相对湿度储存所述药物组合物6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度降低了小于9%、 8%、7%、6%、5%或4%〇
[0218] 3.包含利那洛肽和药学上可接受的赋形剂的药物组合物的单位剂型，其中（a)在 装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述单位剂型18个月后，或（b)在 装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述单位剂型6个月后，所述利那洛 肽的色谱纯度降低了小于10%。
[0219]4.根据本发明3的单位剂型，其中（a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60% 相对湿度储存所述单位剂型18个月后，或（b)在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75% 相对湿度储存所述单位剂型6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度降低了小于9 %、8 %、7 %、 6%、5%或 4%〇
[0220] 5.密封容器，其装有包含利那洛肽和药学上可接受的赋形剂的药物组合物的多个 单位剂型，其中（a)在25°C在60%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器18个月后，或 (b)在40°C在75%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器6个月后，所述利那洛肽的色 谱纯度降低了小于10%。
[0221] 6.根据本发明5的密封容器，其中（a)在25 °C在60 %相对湿度储存装有干燥剂的 所述密封容器18个月后，或（b)在40°C在75%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器 6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度降低了小于9%、8%、7%、6%、5%或4%。
[0222] 7.包含利那洛肽和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中（a)在装有干燥剂 的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述药物组合物18个月后，或（b)在装有干燥 剂的密封容器中在40 °C在75 %相对湿度储存所述药物组合物6个月后，基于重量/重量测 得的利那洛肽的测定值降低了小于10%。
[0223] 8.根据本发明7的药物组合物，其中（a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C在 60%相对湿度储存所述药物组合物18个月后，或（b)在装有干燥剂的密封容器中在40°C在 75 %相对湿度储存所述药物组合物6个月后，所述利那洛肽的测定值降低了小于9 %、8 %、 7%、6%、5%、4%、3%、2%或 1%〇
[0224] 9.包含利那洛肽和药学上可接受的赋形剂的药物组合物的单位剂型，其中（a)在 装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述单位剂型18个月后，或（b)在 装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述单位剂型6个月后，基于重量/ 重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于10%。
[0225] 10.根据本发明9的单位剂型，其中（a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C在 60%相对湿度储存所述单位剂型18个月后，或（b)在装有干燥剂的密封容器中在40°C在 75%相对湿度储存所述单位剂型6个月后，所述利那洛肽的测定值降低了小于9%、8%、 7%、6%、5%、4%、3%、2%或 1%〇
[0226] 11.密封容器，其装有包含利那洛肽和药学上可接受的赋形剂的药物组合物的多 个单位剂型，其中（a)在25°C在60%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器18个月后， 或（b)在40°C在75 %相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器6个月后，基于重量/重量 测得的所述单位剂型中的利那洛肽的测定值降低了小于10 %。
[0227] 12.根据本发明11的密封容器，其中（a)在25°C在60%相对湿度储存装有干燥 剂的所述密封容器18个月后，或（b)在40°C在75%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封 容器6个月后，所述利那洛肽的测定值降低了小于9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或 1%〇
[0228] 13.根据本发明3-4或9-10中任一项的单位剂型，其中每个单位剂型含有50yg 至2mg利那洛肽。
[0229] 14.根据本发明5-6或11-12中任一项的密封容器，其中每个单位剂型含有50yg 至2mg利那洛肽。
[0230] 15.根据本发明1或2中任一项的药物组合物，其中（a)在装有干燥剂的密封容器 中在25°C在60%相对湿度储存所述药物组合物24个月后，或（b)在装有干燥剂的密封容 器中在40°C在75%相对湿度储存所述药物组合物6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度降低 了小于10%。
[0231] 16.根据本发明3或4中任一项的单位剂型，其中（a)在装有干燥剂的密封容器中 在25°C在60%相对湿度储存所述单位剂型24个月后，或（b)在装有干燥剂的密封容器中 在40°C在75%相对湿度储存所述单位剂型6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度降低了小于 10%〇
[0232] 17.根据本发明5或6中任一项的密封容器，其中（a)在装有干燥剂的密封容器中 在25°C在60%相对湿度储存所述药物组合物24个月后，或（b)在装有干燥剂的密封容器 中在40°C在75%相对湿度储存所述药物组合物6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度降低了 小于10%。
[0233] 18.根据本发明7或8中任一项的药物组合物，其中（a)在装有干燥剂的密封容器 中在25°C在60%相对湿度储存所述药物组合物24个月后，或（b)在装有干燥剂的密封容 器中在40°C在75%相对湿度储存所述药物组合物6个月后，所述利那洛肽的测定值降低了 小于10%。
[0234] 19.根据本发明9或10中任一项的单位剂型，其中（a)在装有干燥剂的密封容器 中在25°C在60%相对湿度储存所述单位剂型24个月后，或（b)在装有干燥剂的密封容器 中在40°C在75%相对湿度储存所述单位剂型6个月后，所述利那洛肽的测定值降低了小于 10%〇
[0235] 20.根据本发明11或12中任一项的密封容器，其中（a)在25°C在60%相对湿度 储存装有干燥剂的所述密封容器初始24个月后，或（b)在40°C在75 %相对湿度储存装有 干燥剂的所述密封容器6个月后，所述利那洛肽的测定值降低了小于10%。
[0236] 21.药物组合物，其包含药学上可接受的载体、利那洛肽和一种或多种选自下述的 试剂：（丨）选自1，、0 &2+、2112+^112+、1(+、似 +或六13+的阳离子，或出）空间阻碍的伯胺，其中 (a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述药物组合物初始18个月 后，或（b)在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述药物组合物初始6 个月后，与不含所述试剂的药物组合物相比，所述试剂会改善所述组合物的至少一种性质， 其中所述性质选自：通过利那洛肽含量测得的利那洛肽降解速率的降低，通过利那洛肽的 色谱纯度测得的利那洛肽降解速率的降低，相对于利那洛肽的量利那洛肽氧化产物的量的 降低，相对于利那洛肽的量利那洛肽水解产物的量的降低，或相对于利那洛肽的量利那洛 肽的利那洛肽甲醛亚胺产物的量的降低。
[0237] 22.根据本发明21的药物组合物，其中所述试剂是Mg'Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或 Al3+〇
[0238] 23.根据本发明22的药物组合物，其中所述Mg'Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或A1 3+提 供为：醋酸镁、氯化镁、磷酸镁、硫酸镁、醋酸钙、氯化钙、磷酸钙、硫酸钙、乙酸锌、氯化锌、磷 酸锌、硫酸锌、醋酸锰、氯化锰、磷酸锰、硫酸锰、乙酸钾、氯化钾、磷酸钾、硫酸钾、乙酸钠、氯 化钠、磷酸钠、硫酸钠、醋酸铝、氯化铝、磷酸铝或硫酸铝。
[0239] 24.根据本发明23的药物组合物，其中所述Mg'Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或A1 3+提 供为：氯化镁、氯化钙、磷酸钙、硫酸钙、乙酸锌、氯化锰、氯化钾、氯化钠或氯化铝。
[0240] 25.根据本发明22的药物组合物，其中所述试剂是Mg'Ca2+或Zn2+。
[0241] 26.根据本发明25的药物组合物，其中所述Mg2+、Ca2+或Zn2+提供为：氯化镁、氯化 钙或乙酸锌。
[0242] 27.根据本发明22的药物组合物，其中所述试剂是Ca2+。
[0243] 28.根据本发明27的药物组合物，其中所述Ca2+提供为：氯化钙。
[0244] 29.根据本发明21的药物组合物，其中所述试剂是空间阻碍的伯胺。
[0245] 30.根据本发明29的药物组合物，其中所述空间阻碍的伯胺是氨基酸。
[0246] 31.根据本发明30的药物组合物，其中所述氨基酸是天然存在的氨基酸。
[0247] 32.根据本发明31的药物组合物，其中所述天然存在的氨基酸是组氨酸、苯丙氨 酸、丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、苏氨酸、异亮 氨酸、色氨酸或缬氨酸。
[0248] 33.根据本发明32的药物组合物，其中所述天然存在的氨基酸是组氨酸、苯丙氨 酸、亮氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、色氨酸或缬氨酸。
[0249] 34.根据本发明33的药物组合物，其中所述天然存在的氨基酸是亮氨酸、异亮氨 酸、丙氨酸或蛋氨酸。
[0250] 35.根据本发明34的药物组合物，其中所述天然存在的氨基酸是亮氨酸或蛋氨 酸。
[0251] 36.根据本发明35的药物组合物，其中所述天然存在的氨基酸是亮氨酸。
[0252] 37.根据本发明30的药物组合物，其中所述空间阻碍的伯胺是非天然存在的氨基 酸或氨基酸衍生物。
[0253] 38.根据本发明37的药物组合物，其中所述非天然存在的氨基酸是1-氨基环己烷 羧酸、羊毛硫氨酸（lanthanine)或茶氨酸。
[0254] 39.根据本发明29的药物组合物，其中所述空间阻碍的伯胺具有 式： 其中Rp私和R3独立地选自：H;-C(0)0H;C「C6烷基，其任选地
9 被-co2h、-conh2S5-io员芳基或杂芳基取代烷氧基烷基；或(^-(：6硫代烷氧基烷基， 其中上述烷基或芳基中的任一个可以被卤素或-nh2单或多取代，且条件是，、、私和^中 不超过2个是H。
[0255] 40.根据本发明39的药物组合物，其中所述空间阻碍的伯胺是环己胺或2-甲基丁 基胺。
[0256] 41.根据本发明29的药物组合物，其中所述空间阻碍的伯胺是聚合的胺。
[0257] 42.根据本发明41的药物组合物，其中所述聚合的胺是聚氨基葡糖。
[0258] 43.根据本发明29-42中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物另外包含 Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或A1 3+。
[0259] 44.根据本发明43的药物组合物，其中所述Mg'Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或A1 3+提 供为：醋酸镁、氯化镁、磷酸镁、硫酸镁、醋酸钙、氯化钙、磷酸钙、硫酸钙、乙酸锌、氯化锌、磷 酸锌、硫酸锌、醋酸锰、氯化锰、磷酸锰、硫酸锰、乙酸钾、氯化钾、磷酸钾、硫酸钾、乙酸钠、氯 化钠、磷酸钠、硫酸钠、醋酸铝、氯化铝、磷酸铝或硫酸铝。
[0260] 45.根据本发明44的药物组合物，其中所述Mg'Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或A1 3+提 供为：氯化镁、氯化钙、磷酸钙、硫酸钙、乙酸锌、氯化锰、氯化钾、氯化钠或氯化铝。
[0261] 46.根据本发明29-42中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物另外包含 Mg2+、Ca2+或Zn2+。
[0262] 47.根据本发明46的药物组合物，其中所述Mg2+、Ca2+或Zn2+提供为：氯化镁、氯化 钙或乙酸锌。
[0263] 48.根据本发明46的药物组合物，其中所述药物组合物另外包含Ca2+。
[0264] 49.根据本发明48的药物组合物，其中所述Ca2+提供为：氯化钙。
[0265] 50.根据本发明21-49中任一项的药物组合物，其另外包含抗氧化剂。
[0266] 51.根据本发明50的药物组合物，其中所述抗氧化剂是BHA、维生素E或没食子酸 丙酯。
[0267] 52.药物组合物，其包含药学上可接受的载体、利那洛肽、选自Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、 K+、Na+或A13+的阳离子和空间阻碍的伯胺。
[0268] 53.根据本发明52的药物组合物，其中所述Mg'Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或A1 3+提 供为：醋酸镁、氯化镁、磷酸镁、硫酸镁、醋酸钙、氯化钙、磷酸钙、硫酸钙、乙酸锌、氯化锌、磷 酸锌、硫酸锌、醋酸锰、氯化锰、磷酸锰、硫酸锰、乙酸钾、氯化钾、磷酸钾、硫酸钾、乙酸钠、氯 化钠、磷酸钠、硫酸钠、醋酸铝、氯化铝、磷酸铝或硫酸铝。
[0269] 54.根据本发明53的药物组合物，其中所述Mg'Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或A1 3+提 供为：氯化镁、氯化钙、磷酸钙、硫酸钙、乙酸锌、氯化锰、氯化钾、氯化钠或氯化铝。
[0270] 55.根据本发明52的药物组合物，其中所述阳离子选自Mg'Ca2+或Zn2+。
[0271] 56.根据本发明55的药物组合物，其中所述Mg2+、Ca2+或Zn2+提供为：氯化镁、氯化 钙或乙酸锌。
[0272] 57.根据本发明55的药物组合物，其中所述阳离子是Ca2+。
[0273] 58.根据本发明57的药物组合物，其中所述Ca2+提供为：氯化钙。
[0274] 59.根据本发明52-56中任一项的药物组合物，其中所述空间阻碍的伯胺是氨基 酸。
[0275] 60.根据本发明59的药物组合物，其中所述氨基酸是天然存在的氨基酸。
[0276] 61.根据本发明60的药物组合物，其中所述天然存在的氨基酸是组氨酸、苯丙氨 酸、丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、苏氨酸、异亮 氨酸、色氨酸、蛋氨酸或缬氨酸。
[0277] 62.根据本发明61的药物组合物，其中所述天然存在的氨基酸是组氨酸、苯丙氨 酸、亮氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、色氨酸或缬氨酸。
[0278] 63.根据本发明62的药物组合物，其中所述天然存在的氨基酸是亮氨酸、异亮氨 酸、丙氨酸或蛋氨酸。
[0279] 64.本发明63的药物组合物，其中所述天然存在的氨基酸是亮氨酸。
[0280] 65.根据本发明52的药物组合物，其中所述空间阻碍的伯胺是非天然存在的氨基 酸或氨基酸衍生物。
[0281] 66.根据本发明65的药物组合物，其中所述非天然存在的氨基酸是1-氨基环己烷 羧酸、羊毛硫氨酸（lanthanine)或茶氨酸。
[0282] 67.根据本发明52的药物组合物，其中所述空间阻碍的伯胺具有 式：
其中&、私和R3独立地选自：H;-C(0)0H;C「C6烷基，其任选地 被-C02H、-C0NH2S5-10员芳基或杂芳基取代烷氧基烷基；或(^-(：6硫代烷氧基烷基， 其中上述烷基或芳基中的任一个可以被卤素或-nh2单或多取代，且条件是，、、私和^中 不超过2个是H。
[0283] 68.根据本发明67的药物组合物，其中所述空间阻碍的伯胺是环己胺或2-甲基丁 基胺。
[0284] 69.根据本发明52的药物组合物，其中所述空间阻碍的伯胺是聚合的胺。
[0285] 70.根据本发明69的药物组合物，其中所述空间阻碍的伯胺是聚氨基葡糖。
[0286] 71.根据本发明52-70中任一项的药物组合物，其另外包含药学上可接受的助流 剂、润滑剂或作为助流剂和润滑剂二者的添加剂。
[0287] 72.根据本发明52-71中任一项的药物组合物，其另外包含抗氧化剂。
[0288] 73.根据本发明72的药物组合物，其中所述抗氧化剂是BHA、维生素E或没食子酸 丙酯。
[0289] 74.根据本发明52-73中任一项的药物组合物，其另外包含药学上可接受的粘合 剂。
[0290] 75.根据本发明74的药物组合物，其中所述药学上可接受的粘合剂选自：聚乙烯 醇、聚乙烯吡咯烷酮（聚维酮）、淀粉、麦芽糊精或纤维素醚。
[0291] 76.本发明75的药物组合物，其中所述药学上可接受的粘合剂是纤维素醚。
[0292] 77.本发明76的药物组合物，其中所述纤维素醚选自：甲基纤维素、乙基纤维素、 羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
[0293] 78.本发明52-77中任一项的药物组合物，其另外包含药学上可接受的填充剂。
[0294] 79.根据本发明78的药物组合物，其中所述药学上可接受的填充剂是纤维素、异 麦芽酮糖醇、甘露醇或磷酸氢钙。
[0295] 80.本发明79的药物组合物，其中所述纤维素选自微细纤维素和微晶纤维素。
[0296] 81.本发明78-80中任一项的药物组合物，其中所述药学上可接受的填充剂包含 具有150ym至1000ym的平均直径的颗粒。
[0297] 82.本发明52-81中任一项的药物组合物，其中药物组合物包含填充剂，且利那洛 肽与药学上可接受的填充剂的重量比是1:25至1:2, 500。
[0298] 83.根据本发明82的药物组合物，其中所述利那洛肽与药学上可接受的填充剂的 重量比是1:100至1:2000。
[0299] 84.根据本发明83的药物组合物，其中所述利那洛肽与药