inology 16(3) :435-49中。
[0040] 如本文中所使用，术语"调控元件"是指能够调苄基因转录的核酸序列。调控元件 的非限制性实例包括启动子、增强子、沉默子、聚腺巧酷化信号、转录终止序列。调控元件可 W存在于原生基因的5/或y区或在内含子内。
[0041]本文中还公开了多种蛋白质与其人类蛋白质和编码序列的GenBank登记号。然而， 蛋白质不局限于具有由所公开的GenBank登记号表示的氨基酸序列的来源于人类的蛋白 质，而是可W具有来源于其他动物，特别是溫血动物(例如大鼠、豚鼠、小鼠、小鸡、兔、猪、绵 羊、奶牛、猴子等)的氨基酸序列。
[004引如本文中所使用，术语"Toso"、"FAIM3"或"Fas细胞调亡抑制分子3"是指具有基本 上与任何代表性Toso序列同一的氨基酸序列的蛋白质，包括GenBank登记号NP_001135945 (人类同种型b)、W_001180267(人类同种型c)、NP_005440(人类同种型a)、NP_081252(小 鼠）或NP_001014843(大鼠）的任何和所有版本。GenBank登记号匪_001142473、NM_ 001193338、醒_005449、醒_026976和醒_001014843提供了合适的。0臟编码1'030。
[0043] 如本文中所使用，术语"Toso的生物活性"或"Toso活性"是指与全长原生Toso蛋白 相关的任何生物活性。在一些实施方案中，Toso的生物活性是指结合IgM抗体。在其他实施 方案中，Toso的生物活性是指抑制CDUb或CD18活性。在其他实施方案中，Toso的生物活性 是指增加粒细胞的活化阔值。活化阔值可W通过来自于骨髓的活化粒细胞的数目来测量。 在其他实施方案中，Toso的生物活性包括树突状细胞的活化和其向T细胞呈递抗原的能力。 在其他实施方案中，Toso的生物活性包括抑制细胞调亡或增强TNF信号传递。在一些实施方 案中，Toso 生物活性等于具有由 GenBank 登记号 NP_001135945、NP_001180267、NP_005440、 NP_081252或NP_001014843(包括运些登记号的任何和所有版本)表示的氨基酸序列的蛋白 质的活性。
[0044] 如本文中所使用，术语"治疗"是指出于通过减轻、缓解、逆转或预防疾病或病症的 至少一种不利影响或症状来改善患者的病状的目的施用药物组合物。
[0045] 如本文中所使用，术语"预防"是指鉴别对疾病具有增加的敏感性但尚未展现疾病 症状的受试者（即，患者)并且根据本公开的原则施用疗法。设计预防疗法W降低易感染受 试者稍后将变成有症状患者或与不存在预防疗法时相比疾病将延迟发作或更缓慢进展的 可能性。可W通过任何适当的方法，包括例如通过鉴别所述疾病或其他退化性脑病家族史 将受试者鉴别为具有增加的发展所述疾病的可能性，或具有一个或多个指示疾病或疾病敏 感性的诊断标记物。
[0046] 如本文中所使用，术语"样品"或"测试样品"是指含有核酸的任何液体或固体物 质。在合适的实施方案中，测试样品是获自生物来源（即，"生物样品"），诸如培养物中的细 胞或得自于动物，最优选地得自于人类的组织样品。
[0047] 如本文中所使用，术语"基本上同一"当提及蛋白质或多肤时意指与参考氨基酸序 列具有至少80%、85%、90%、95%或99%序列同一性的蛋白质或多肤。比较长度优选地是 所述多肤或蛋白质的全长，但一般是至少10、15、20、25、30、40、50、60、80或100个或更多个 连续氨基酸。"基本上同一"的核酸是与参考核酸序列具有至少80%、85%、90%、95%、 96%、97%、98%或99%序列同一性的核酸。比较长度优选地是所述核酸的全长，但一般是 至少20个核巧酸、30个核巧酸、40个核巧酸、50个核巧酸、75个核巧酸、100个核巧酸、125个 核巧酸或更多个。
[0048] 如本文中所使用，"氨基酸取代"或"取代"是指在起始多肤序列中的特定位置上将 一个氨基酸用另一个氨基酸置换。举例来说，取代M23Y是指23位上的甲硫氨酸经酪氨酸置 换的变异多肤。
[0049] 蛋白质或核酸的"生物等同物"是指在氨基酸或核酸序列方面基本上与所述蛋白 质或核酸同一或具有等同的生物活性的蛋白质或核酸。
[0050] 如本文中所使用，术语"有效量"是指W足W向患者提供医疗益处的频率递送的化 合物(例如抗体或其生物学活性片段）的量。在一个实施方案中，蛋白质的有效量是足W治 疗或改善疾病症状的量。
[0051] 细胞"群体"是指在表型和/或基因型方面同一(克隆）或不同一的多于一个细胞的 集合。
[0052] "基本上同源"描述了其中超过约50 %或可选地超过约60 %或可选地超过70 %或 可选地超过75 %或可选地超过80 %或可选地超过85 %或可选地超过90 %或可选地超过 95%的细胞具有相同或相似的表型的细胞群体。表型可W通过预先选定的细胞表面标记物 或其他标记物来确定。
[0053] 术语自体转移、自体移植、自体移植物等等是指其中细胞供体同样是细胞置换疗 法的受体的治疗。术语同种异体转移、同种异体移植、同种异体移植物等是指其中细胞供体 与细胞置换疗法的受体属于同一物种，但并非同一个体的治疗。其中供体细胞与受体存在 组织相容性匹配的细胞转移有时称为同基因转移。术语异种转移、异种移植、异种移植物等 是指其中细胞供体与细胞置换疗法的受体属于不同的物种的治疗。
[0054] 如本文中所使用，"抗体"包括整个抗体和其任何抗原结合片段或单链。因此，术语 "抗体"包括含有包含免疫球蛋白分子的至少一部分的分子的任何蛋白质或肤。其实例包括 但不限于重链或轻链的互补性决定区（CDR)或其配体结合部分、重链或轻链可变区、重链或 轻链恒定区、框架(FR)区或其任何部分或结合蛋白的至少一部分。一般来说，术语"抗体"包 括了包括至少一个恒定结构域(包括但不限于CH1、CH2、C册和化)的任何多肤。用于本发明 的抗体可W呈如本文中所描述的多种形式，包括传统抗体W及抗体衍生物、片段和模拟物。
[0055] 抗体可W是多克隆的或单克隆的，并且可W从任何合适的生物来源(例如鼠类、大 鼠、绵羊和犬类)中分离。
[0056] 单克隆抗体是由细胞的单克隆或杂交瘤产生的抗体，并且因此是单一纯同源型抗 体。
[0057] 杂交瘤是在实验室中由产生抗体的淋己细胞与不产生抗体的癌细胞(通常是骨髓 瘤或淋己瘤)融合而产生的细胞。杂交瘤增殖并产生特定单克隆抗体的连续供应。
[0058] 如本文中所使用的术语"人类抗体"意在包括具有来源于人类种系免疫球蛋白序 列的可变区和恒定区的抗体。本发明的人类抗体可W包括并非由人类种系免疫球蛋白序列 编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变而引入 的突变）。然而，如本文中所使用的术语"人类抗体"不打算包括将来源于另一个哺乳动物物 种(诸如小鼠）的种系的CDR序列移植到人类框架序列上的抗体。因此，如本文中所使用，术 语"人类抗体"是指其中基本上蛋白质的每个部分(例如CDR、框架、CL、Cn结构域(例如Cm、 Cm、CH3)、较链、（化、VH))在人类中基本上都不具免疫原性，而仅具有微小序列变化或变异 的抗体。类似地，指定灵长类(猴、拂拂、黑猩猩等）、晒齿动物(小鼠、大鼠、兔、豚鼠、仓鼠等 等)和其他哺乳动物的抗体命名为运些物种、亚属、属、亚科、科特异性抗体。此外，嵌合抗体 包括上述抗体的任何组合。相对于未经修饰的抗体，运样的变化或变异任选地且优选地在 人类或其他物种中保留或降低免疫原性。因此，人类抗体不同于嵌合抗体或人源化抗体。需 要指出，人类抗体可w由非人类动物或能够表达功能重排的人免疫球蛋白（例如，重链和/ 或轻链)基因的原核细胞或真核细胞产生。此外，当人类抗体是单链抗体时，其可W包含原 生人类抗体中未发现的连接肤。举例来说，Fv可W包含诸如二至约八个甘氨酸或其他氨基 酸残基的连接肤，其连接重链可变区与轻链可变区。运种连接肤被认为是人类起源的。
[0059] 如本文中所使用，人类抗体"来源于"特定的种系序列，如果所述抗体是获自使用 人类免疫球蛋白序列的系统，例如通过对携带人免疫球蛋白基因的转基因小鼠进行免疫或 通过筛选人免疫球蛋白基因文库的话。"来源于"人类种系免疫球蛋白序列的人类抗体可W 通过比较所述人类抗体的氨基酸序列与人类种系免疫球蛋白的氨基酸序列来鉴定。所选择 的人类抗体的氨基酸序列典型地与由人类种系免疫球蛋白基因编码的氨基酸序列具有至 少9 0 %同一性，并且含有当与其他物种的种系免疫球蛋白氨基酸序列（例如，小鼠种系序 列）比较时鉴定所述人类抗体属于人类的氨基酸残基。在某些情况下，人类抗体的氨基酸序 列可W与所述种系免疫球蛋白基因所编码的氨基酸序列具有至少95%、或甚至至少96%、 97%、98%或99%同一性。典型地，来源于特定人类种系序列的人类抗体相对于人类种系免 疫球蛋白基因所编码的氨基酸序列将呈现不超过10个氨基酸差异。在某些情况下，人类抗 体可W与所述种系免疫球蛋白基因所编码的氨基酸序列呈现不超过5个、或甚至不超过4、 3、2或1个氨基酸差异。
[0060] 如本文中所使用的术语"重组人类抗体"包括通过重组手段制备、表达、产生或分 离的所有人类抗体，诸如从人免疫球蛋白基因的转基因或转染色体动物(例如小鼠）或由其 制得的杂交瘤分离的抗体，从经过转化W表达所述抗体的宿主细胞(例如从转染瘤)分离的 抗体，从重组、组合人类抗体文库分离的抗体，W及通过设及剪接人免疫球蛋白基因序列与 其他DNA序列的任何其他手段制备、表达、产生或分离的抗体。所述重组人类抗体具有来源 于人类种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。然而，在某些实施方案中，所述重组人类抗 体可W经受体外诱变(或者当使用人类Ig序列的转基因动物时进行体内体细胞诱变），并且 重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列是当来源于人类种系VH和VL序列或与其相关时可能不 会天然存在于体内人类抗体种系谱系内的序列。本文中描述了用于制造运些抗体的方法描 述。
[0061] 如本文中所使用的"同种型"意指由其恒定区的化学特征和抗原特征定义的任何 免疫球蛋白亚类。应理解，治疗抗体还可W包含同种型和/或亚类的杂合物。
[0062] 如本文中所使用的术语"多克隆抗体"或"多克隆抗体组合物"是指来源于不同的B 细胞系的抗体制剂。其为针对特定抗原分泌的免疫球蛋白分子的混合物，每个分子识别不 同的表位。
[0063] 如本文中所使用的术语"单克隆抗体"或"单克隆抗体组合物"是指具有单一分子 组成的抗体分子制剂。单克隆抗体组合物对特定表位呈现单一结合特异性和亲和力。
[0064] 如本文中所使用，术语"标记"意指直接或间接缀合于待检测组合物W产生经"标 记"的组合物的可直接或间接检测的化合物或组合物，例如N末端组氨酸标签(N-His)、磁活 性同位素(例如ii5Sn、ii7Sn和ii9Sn)、非放射性同位素(诸如1?和i 5N)、多核巧酸或蛋白质(诸 如抗体）。该术语还包括与将会在表达插入的序列后提供诸如绿色巧光蛋白（GFP)等信号的 多核巧酸缀合的序列。标记可W是自身可检测的（例如放射性同位素标记或巧光标记），或 者，在酶促标记的情况下，可W催化可检测的底物化合物或组合物的化学变化。标记可能适 用于小规模检测或更适用于高通量筛选。因此，合适的标记包括但不限于磁活性同位素、非 放射性同位素、放射性同位素、巧光染料、化学发光化合物、染料和蛋白质，包括酶。标记可 W简单地被检测或可W被定量。被简单检测的反应一般包括仅证实其存在的反应，而被定 量的反应一般包括具有可定量(例如可用数值报告）的值，诸如强度、极化度和/或其他性质 的反应。在发光或巧光测定中，可W使用与实际上设及结合的测定组分相关的发光团或巧 光团直接产生或者使用与另一组分(例如报告分子或指示分子)相关的发光团或巧光团间 接产生可检测的反应。
[0065] 产生信号的发光标记的实例包括但不限于生物发光和化学发光。可检测的发光反 应一般包括发光信号的变化或发生。用于发光标记测定组分的合适的方法和发光团在本领 域中是已知的并且描述于例如化ugland，Richard P.(1996)Han化ook of Fluorescent Probes and Research化emicals(第6版）中。发光探针的实例包括但不限于水母发光蛋白 和巧光素酶。
[0066] 合适的巧光标记的实例包括但不限于巧光素、若丹明、四甲基若丹明、曙红、藻红、 香豆素、甲基香豆素、巧、孔雀绿、巧、巧光黄、Cascade Blue?和得克萨斯红。其他合适的光 学染料描述于Haugland，Richard P.(1996)Handbook of Fluorescent Probes and Research Qiemicals(第6版）中。
[0067] 在另一个方面，巧光标记被功能化W促进共价连接于细胞或组织中或表面上所存 在的细胞组分，诸如细胞表面标记物。合适的官能团包括但不限于异硫氯酸醋基、氨基、面 代乙酷基、马来酷亚胺、班巧酷亚胺基醋和横酷基面化物，所有运些都可W用于将巧光标记 连接于第二分子。巧光标记的官能团的选择将取决于与连接子、试剂、标记物或第二标记试 剂连接的位点。
[0068] 如本文中所使用的"ADCC"或"抗体依赖性细胞介导的细胞毒性"意指细胞介导的 反应，其中表达化丫 R的非特异性细胞毒性细胞识别祀细胞上的结合抗体且随后引起祀细 胞溶解。ADCC跟与Fc 丫 Rllla的结合相关;与Fc 丫 Rllla的结合增加导致ADCC活性增加。
[0069] 如本文中所使用的"ADCP"或抗体依赖性细胞介导的吞隧意指细胞介导的反应，其 中表达Fc 丫 R的非特异性细胞毒性细胞识别祀细胞上的结合抗体且随后造成祀细胞的吞 隧。
[0070] "修饰"在本文中意指多肤序列中的氨基酸取代、插入和/或缺失，或与蛋白质化学 连接的部分的变化。举例来说，修饰可W是与蛋白质连接的碳水化合物或PEG结构的变化。 "氨基酸修饰"在本文中意指多肤序列中的氨基酸取代、插入和/或缺失。为清楚起见，除非 另外指出，否则氨基酸修饰始终针对由DNA编码的氨基酸，例如具有DNA和RNA中的密码子的 20个氨基酸。
[0071] "氨基酸取代"或"取代"在本文中意指用不同的氨基酸置换亲本多肤序列中特定 位置上的氨基酸。具体来说，在一些实施方案中，取代是针对特定位置上非天然存在的氨基 酸，即天然情况下不存在于生物体内或任何生物体中的氨基酸。举例来说，取代E272Y