例1 忍片的制备 将1212 g的富马酸二甲醋与2.9 g的Aerosil ?共混，并研磨通过613皿筛来解团聚-约 3〇/〇>500皿，约20%>250皿和约25%<100皿。平均颗粒尺寸为165皿。
[0190] 将1105 g的经研磨的材料另外与107.5 g的HPC-SL和1278 g的粒状乳糖 (化blettose? 100)共混。最后，添加9.1 g的硬脂酸儀，并再次将混合物共混。将共混物压 制成具有465 mg重量的细长的片剂。如下所述，对忍片进行肠溶包衣。
[0191] 实施例2 忍片的制备 将1150 g的富马酸二甲醋与2.8 g的Aerosil ?共混，并研磨通过613WI1筛来解团聚-约 3〇/〇>500皿，约2^)>250皿和约25%<100皿。平均颗粒尺寸为175皿。
[0192] 将1048.5 g的经研磨的材料另外与102 g的HPC-SL和1341 g的粒状乳糖 (化blettose? 100)共混。最后，添加8.7 g的硬脂酸儀，并再次将混合物共混。将共混物压 制成具有490 mg重量的细长的片剂。如下所述，对忍片进行肠溶包衣。
[0193] 实施例3 忍片的制备 将1095 g的富马酸二甲醋与2.7 g的Aerosil ?共混，并研磨通过613WI1筛来解团聚-约 3〇/〇>500皿，约2^)>250皿和约25%<100皿。平均颗粒尺寸为175皿。
[0194] 将997.5 g的经研磨的材料另外与97 g的HPC-SL和1397 g的粒状乳糖 (化blettose? 100)共混。最后，添加8.3 g的硬脂酸儀，并再次将混合物共混。将共混物压 制成具有515 mg重量的细长的片剂。如下所述，对忍片进行肠溶包衣。
[0195] 实施例4 忍片的制备 将1528 g的富马酸二甲醋与3.8 g的Aerosil ?共混，并研磨通过613WI1筛来解团聚-约 3〇/〇>500皿，约2^)>250皿和约25%<100皿。平均颗粒尺寸为175皿。
[0196] 将1392.5 g的经研磨的材料另外与125 g的HPC-SL和973.5 g的粒状乳糖 (化blettose ? 100)共混。最后，添加9 g的硬脂酸儀，并再次将混合物共混。将共混物压制 成具有180 mg重量的细长的片剂。如下所述，对忍片进行肠溶包衣。
[0197] 实施例5 忍片的制备 将1375 g的富马酸二甲醋与3.5 g的Aerosil ?共混，并研磨通过613WI1筛来解团聚-约 3〇/〇>500皿，约2^)>250皿和约25%<100皿。平均颗粒尺寸为175皿。
[019引将1253.25 g的经研磨的材料另外与118.75 g的册C-化和1118.75 g的粒状乳糖 (化blettose? 100)共混。最后，添加9.5 g的硬脂酸儀，并再次将混合物共混。将共混物压 制成具有400 mg重量的细长的片剂。如下所述，对忍片进行肠溶包衣。
[0199] 实施例6 肠溶包衣 通过W下步骤制备耐胃酸的包衣液:将8.7 kg的净化水加热至70°C-8(rC，随后添加 166 g的巧樣酸S乙醋、49 g的单硬脂酸甘油醋(Cutina GMS V)和20 g的Tween 80,并使用 Ultra化rrax揽拌10分钟，获得均质混合物。添加10.7 kg的净化水，并使用螺旋奖式揽拌器 来揽拌混合物，直至乳液达到室溫。随后缓慢地将该乳液添加至5.5 kg的EiKlragit ? L30 D 55分散体中。在多孔鼓式涂布机(perforated化um coater)中将所得的耐胃酸包衣液直 接喷雾到忍片上。在那之后，将片剂在40°C下经2小时固化。待喷雾到片剂上的固体的量对 应于2.75%的重量增加，导致与忍片相比，包衣片剂的实际重量增加约2.4%。
[0200] 实施例7 肠溶包衣 通过W下步骤制备耐胃酸的包衣液:将8.7 kg的净化水加热至70°C-8(rC，随后添加 166 g的巧樣酸S乙醋、49 g的单硬脂酸甘油醋(Cutina GMS V)和20 g的Tween 80,并使用 Ultra化rrax揽拌10分钟，获得均质混合物。添加10.7 kg的净化水，并使用螺旋奖式揽拌器 来揽拌混合物，直至乳液达到室溫。随后缓慢地将该乳液添加至5.5 kg的EiKlragit ? L30 D 55分散体中。在多孔鼓式涂布机中将所得的耐胃酸包衣液直接喷雾到忍片上。在那之后， 将片剂在40°C下经2小时固化。待喷雾到片剂上的固体的量对应于3.2%的重量增加，导致与 忍片相比，包衣片剂的实际重量增加约2.8%。
[0201 ]实施例8 肠溶包衣 通过W下步骤制备耐胃酸的包衣液:将8.7 kg的净化水加热至70°C-8(rC，随后添加 166 g的巧樣酸S乙醋、49 g的单硬脂酸甘油醋(Cutina GMS V)和20 g的Tween 80,并使用 Ultra化rrax揽拌10分钟，获得均质混合物。添加10.7 kg的净化水，并使用螺旋奖式揽拌器 来揽拌混合物，直至乳液达到室溫。随后缓慢地将该乳液添加至5.5 kg的EiKlragit ? L30 D 55分散体中。在多孔鼓式涂布机中将所得的耐胃酸包衣液直接喷雾到忍片上。在那之后， 将片剂在40°C下经2小时固化。待喷雾到片剂上的固体的量对应于2.4%的重量增加，导致与 忍片相比，包衣片剂的实际重量增加约2.1%。
[0202] 实施例9 可使用上述方法制备配制成肠溶衣溶蚀性骨架片剂的基本上由如410 mg±5%、205 mg ±5%或102.5 mg±5%富马酸二甲醋组成的单元剂型(unit dosage form)。在一个实施方案 中，每日施用410 mg剂量的富马酸二甲醋一次。在另一实施方案中，每日施用205 mg单元剂 型两次。且在又一实施方案中，一天施用作为两种片剂的102.5 mg单元剂型两次。此类低给 药方案在降低与富马酸二甲醋疗法相关的副作用上特别有利。
[0203] 实施例10 可使用上述方法制备配制成肠溶衣溶蚀性骨架片剂的基本上由如400 mg±5%、200 mg ±5%或100 mg + 5%富马酸二甲醋组成的单元剂型。在一个实施方案中，每日施用400 mg剂 量的富马酸二甲醋一次。在另一实施方案中，每日施用200 mg单元剂型两次。且在又一实施 方案中，一天施用作为两种片剂的100 mg单元剂型两次。此类低给药方案在降低与富马酸 二甲醋疗法相关的副作用上特别有利。
[0204] 在一些实施方案中，为增加对于富马酸二甲醋(die thy fumarate)的耐受性，在 最初给药阶段将患者上滴定(uptitrate)至400 mg或410 mg的日剂量，所述最初给药阶段 包括，例如，在施用400 mg或410 mg的每日维持剂量之前持续至少一周施用100 mg、200 mg 或205 mg。在一个实施例(working example)中，持续一至两周向患者施用200 mg，随后每 周施用每天400mg的日剂量。在另一实施例中，持续一至两周向患者施用100 mg，随后是持 续一段时间施用200 mg的期间，和随后施用400mg的日剂量。
【主权项】
1. 药物组合物，其在多发性硬化治疗中用于口服使用，其中所述组合物呈包含片芯和 一种或更多种包衣的溶蚀性骨架片剂的形式，其中所述片芯包含 i) 10重量%至80重量%的作为活性物质的富马酸二甲酯，和 ii) 1重量%至50重量%的一种或更多种速率控制剂， 其中所述一种或更多种包衣中的至少一种是以所述芯的1.5重量%至3.5重量％的水平 施加的肠溶衣，并且 其中待向需要治疗多发性硬化的对象口服施用的富马酸二甲酯的剂量是每天410mg± 5% 或每天400mg ± 5%。2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述待施用的剂量为每天410mg或400mg。3. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述片芯包含 i) 30重量%至60重量%的富马酸二甲酯;和 ii) 3重量%至40重量%的一种或更多种速率控制剂。4. 根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述速率控制剂是水溶性聚合物。5. 根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中所述速率控制剂是纤维素聚合 物或纤维素衍生物或它们的混合物。6. 根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述速率控制剂选自羟丙基纤 维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素和它们的混合物。7. 根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述速率控制剂是羟丙基纤维素。8. 根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述片芯另外包含粘合剂。9. 根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述粘合剂是乳糖。10. 根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述片芯包含： i) 35重量%-55重量％的富马酸二甲酯； ii) 3重量%-12重量%的羟丙基纤维素;和 iii) 40重量%-60重量%的乳糖。11. 根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述片芯包含： i) 35重量%-50重量％的富马酸二甲酯； ii) 3重量%-12重量%的羟丙基纤维素;和 iii) 45重量%-60重量%的乳糖。12. 根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述片芯包含： i) 35重量%-50重量％的富马酸二甲酯； ii) 3重量%-10重量%的羟丙基纤维素;和 iii) 45重量%-60重量%的乳糖。13. 根据权利要求11或12所述的药物组合物，其中羟丙基纤维素的量是3重量％-6重 量%。14. 根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述片芯另外包含0.15重 量%-0.7重量%的硬脂酸镁和，任选地，0.05重量%至0.25重量%的二氧化硅。15. 方法，其治疗需要治疗多发性硬化的对象，所述方法包括以权利要求1-14中任一项 的药物组合物向有其需要的对象口服施用每天410mg± 5%或每天400mg± 5%的富马酸二甲 酯。16. 权利要求15所述的方法，其中多发性硬化包括复发缓解型或进展型多发性硬化。17. 根据权利要求15-16中任一项所述的方法，其中每天施用所述药物组合物一次、两 次或三次。18. 权利要求17所述的方法，其中在一天的不同时间以两个相等的剂量施用每天410mg ± 5%的富马酸二甲酯。19. 权利要求18所述的方法，其中在早晨施用约205 mg富马酸二甲酯，并在当天的晚些 时候施用剩余部分。20. 权利要求17所述的方法，其中在一天的不同时间以两个相等的剂量施用每天400mg ± 5%的富马酸二甲酯。21. 权利要求20所述的方法，其中在早晨施用约200 mg富马酸二甲酯，并在当天的晚些 时候施用剩余部分。22. 方法，其治疗需要治疗多发性硬化的对象，所述方法包括向有其需要的对象口服施 用每天410mg ± 5%或每天400mg ± 5%的富马酸二甲酯。23. 权利要求22所述的方法，其中多发性硬化包括复发缓解型或进展型多发性硬化。24. 权利要求20-23中任一项所述的方法，其中所述富马酸二甲酯被配制成单元剂型， 并且每日施用所述单元剂型一次、两次或三次。25. 权利要求24所述的方法，其中在一天的不同时间以两个相等的剂量施用每天410mg ± 5%的富马酸二甲酯。26. 权利要求25所述的方法，其中在早晨施用约205 mg富马酸二甲酯，并在当天的晚些 时候施用剩余部分。27. 权利要求24所述的方法，其中在一天的不同时间以两个相等的剂量施用每天400mg ± 5%的富马酸二甲酯。28. 权利要求27所述的方法，其中在早晨施用约200 mg富马酸二甲酯，并在当天的晚些 时候施用剩余部分。
【专利摘要】本发明涉及含富马酸二甲酯(DMF)的药物组合物。更具体地，本发明涉及用于通过施用在410mg±5%或400mg±5%范围内的低的日剂量的富马酸二甲酯来治疗高增生性、炎性或自身免疫性疾病的口服使用的药物组合物，其中所述药物制剂呈溶蚀性骨架片剂的形式。
【IPC分类】A61K31/225, A61K9/28
【公开号】CN105682648
【申请号】
【发明人】C.加莱茨卡, C.伦德费尔特, R.鲁普, P.M.安德森
【申请人】前进制药公司
【公开日】2016年6月15日
【申请日】2014年8月26日