[0094] 在本文上下文中，可互换地使用术语"速率控制剂"和"呈聚合物骨架材料形式的 速率控制剂"，并且指能够持续和/或延长活性物质的体内和/或体外释放的试剂。
[009引如上所述，活性物质的体内和/或体外释放是"受控的"，即与市售的Fumaderm ?组 合物相比延长和/或缓慢的。在本文上下文中，术语"受控的"意欲表明在比Fumaderm ?更长 的时间段期间，例如至少在比Fumaderm ?长至少1.2倍，例如，如至少1.5倍、至少2倍、至少3 倍、至少4倍或至少5倍的时间段期间释放活性物质。因此，若例如在合适的试验开始后的3 小时，从Fumaderm ?片剂释放100%的富马酸二甲醋，那么至少在合适的试验开始后的3.6小 时释放根据本发明的组合物中的100%的富马酸二甲醋。
[0096] 预期根据本发明的制剂提供改善的耐受性，例如较少和/或较不严重的胃肠(GI) 副作用，例如较少和/或较不严重的发红发作(redness邱isode)，例如较少和/或较不严重 的潮红发作。
[0097] 如在本发明中所使用的，胃肠(GI)副作用可包括，但不限于腹泻、呕吐、胃疼、胃 痛、腹痛、腹部绞痛、恶屯、、气胀、里急后重、腹中积气、大便次数增多、饱胀感和/或上腹部绞 痛。
[009引在本文上下文中，GI相关的副作用的降低意欲表示将施用根据本发明的制剂之后 观察到的GI副作用与施用Fumaderm ?之后观察到的GI副作用相比，在给定的经治疗的患者 人群中的严重性和/或发病率的降低。因此根据该定义，可将GI相关的副作用的降低解释为 W上列举的任何GI副作用的发病率的显著降低，例如发病率降低至少10%，或更优选发病率 降低至少20%，或甚至更优选发病率降低超过30%。也可将GI相关的副作用的降低表示为W 上列举的任何GI副作用的严重性的显著降低，例如腹泻、呕吐、胃疼、胃痛、腹痛、腹部绞痛、 恶屯、、气胀、里急后重、腹中积气、大便次数增多、饱胀感或上腹部绞痛的严重性和/或频率 降低。可在临床试验场所中监测如上所述的GI相关的副作用的降低，将根据本发明的制剂 的施用直接与化maderm ?或与安慰剂相比较。在安慰剂对照试验的情况下，可将与安慰剂 组相比较的GI相关的副作用在接受根据本发明的制剂的患者中的发病率与将Fumaderm? 与安慰剂相比较的历史试验相比较（见例如Altm巧er等人，J. Am. Acad. Dermatol. 1994;充分参考:Altmeyer PJ等人，富马酸衍生物的抗银屑病作用.100例患者的多中屯、双 盲石开究结果（Antipsoriatic effect of fumaric acid derivatives. Results of a multicenter double-blind study in 100 patients). J. Am. Acad. Dermatol. 1994; 30: 977-81)。
[0099] 在另一方面，根据本发明的制剂-经口服施用并与口服施用等效剂量的Fumaderm ?片剂之后所获得的相比较-降低了(GI)副作用(频率和/或严重性）。
[0100] WO 2010/079222 Al公开了溶蚀性骨架制剂经口服施用并与口服施用等效剂量的 Fumaderm ?片剂之后所获得的相比较，降低了非期望的副作用，特别是潮红(频率和/或严 重性）。鉴于400 mg±5%或410 mg±5%的低的日剂量，运些和其它副作用的频率和强度被进 一步降低。
[0101] 在本文上下文中，术语"潮红"描述皮肤发红，伴随脸部和/或颈部W及很少上干和 腹部或全身的溫热感或灼烧感一起的阵发性发作(邱isodic attacks)。正是所述发作的短 暂特性将潮红与光敏性的持续性红斑或急性接触反应区分开来。经延长的时间段的重复性 潮红可导致毛细管扩张，且偶尔导致典型的脸部玫瑰瘦疮(rosacea) (Greaves MW.潮红和 潮红综合征、玫瑰瘦疮和口 周皮炎（Flushing and flushing syndromes, rosacea and perioral dermatitis).在:Qiampion 畑，等人，编Rook/Wilkinson/Ebling皮肤病学教 材，第6版，第3卷，牛津，UK: Blackwell Scientific, 1998:2099-2104)。
[0102] 在本文上下文中，潮红的减少意欲表示与施用化maderm?之后观察到的潮红相 比，施用根据本发明的制剂之后观察到的潮红在给定的经治疗的患者人群中的严重性和/ 或发病率/频率降低，并可例如，如0' Toole等人.Cancer 2000，88(4):第770-776页所 描述地进行测量。因此根据该定义，可将潮红的减少解释为潮红的发病率和/或严重性的降 低。在本发明的一个方面，潮红的发病率降低至少约1/4,在本发明的又一方面，发病率降低 至少约1/3,在本发明的又一方面，发病率降低至少约1/2,和在本发明的另一方面，潮红发 病率降低约2/3或更多。类似地，在本发明的一个方面，严重性降低至少约1/4,在本发明的 又一方面，降低至少约1/3,在本发明的又一方面，降低至少1/2,和在本发明的另一方面，降 低至少约2/3。最优选，但不要求潮红发病率和严重性降低100%。可在临床试验场所中监测 如上所述的潮红的减少，例如，将根据本发明的化合物的施用与例如，Fumaderm ?的施用相 比较。在Fumaderm ?对照试验的情况下，可比较与Fumaderm ?组相比较的接受根据本发明 的化合物的患者的潮红的发病率和严重性(定义为轻度、中度或重度）。
[0103] 在一个方面，将潮红的严重性确定为所设及的体表面积。
[0104] 在一个实施方案中，可根据"患者的临床试验"如上所述进行此类临床试验。在另 一实施方案中，可根据"健康志愿者的临床试验"如上所述进行此类临床试验。
[0105] 在另一方面，根据本发明的制剂-经口服施用并与口服施用等效剂量的Fumaderm ?片剂之后所获得的相比较-减少了发红(频率和/或严重性）。
[0106] 在本文上下文中，术语"发红"描述了皮肤发红的阵发性发作。在一个方面，所述发 红发生于脸部、颈部和较少地，上干和腹部。
[0107] 在本文上下文中，发红的减少意欲表示与施用Fumaderm ?之后观察到的发红相比 较，施用根据本发明的制剂之后观察到的发红在给定的经治疗的患者人群中的严重性和/ 或发病率/频率降低，并可，例如由临床医师或护:t评估。
[0108]因此根据该定义，可将发红的减少解释为发红的发病率和/或严重性的降低。在本 发明的一个方面，发红的发病率降低至少约1/4,在本发明的又一方面，发病率降低至少约 1/3,在本发明的又一方面，发病率降低至少约1/2,和在本发明的另一方面，发红发病率降 低约2/3或更多。类似地，在本发明的一个方面，严重性降低至少约1/4,在本发明的又一方 面，降低至少约1/3,在本发明的又一方面，降低至少1/2,和在本发明的另一方面，降低至少 约2/3。最优选，但不要求发红发病率和严重性降低100%。可在临床试验场所中监测如上所 述的发红的减少，例如，将根据本发明的化合物的施用与例如，Fumaderm ?的施用相比较。 在Fumaderm ?对照试验的情况下，可比较与Fumaderm ?组相比较的接受根据本发明的化合 物的患者的发红的发病率和严重性(定义为轻度、中度或重度）。
[0109] 在一个方面，将发红的严重性确定为所设及的体表面积。
[0110] 在一个实施方案中，可根据"患者的临床试验"如上所述进行此类临床试验。
[0111] 在又一实施方案中，可根据"健康志愿者的临床试验"如上所述进行此类临床试 验。
[0112] 在一个实施方案中，与化maderm ?相比，本发明的制剂的相对生物利用率为至少 约75%，例如至少约80%，例如至少约85%，例如至少约90%，例如至少约95%，例如约100%。
[0113] 在本文上下文中，术语"溶蚀性骨架"指下述骨架:其中API的释放不取决于本征扩 散过程，而是骨架溶蚀速率的结果。通过采取控制良好的方式剥去可溶蚀的骨架层，将获得 预定量的API，且API的释放取决于骨架的溶胀和溶出或溶蚀的速率，并取决于API的溶出速 率、溶解度和扩散速率。
[0114] 在本发明的一个方面，速率控制剂是水溶性聚合物。如本文所使用的，术语"水溶 性聚合物"表示用于药物用途的常规聚合物，所述聚合物在水中具有大于10 mg/ml的溶解 度。合适的水溶性聚合物包括，但不限于，例如径丙基甲基纤维素、径丙基纤维素、甲基纤维 素和簇甲基纤维素。根据优选的实施方案，水溶性聚合物是径丙基纤维素。
[0115] 如本文所使用的，术语"水不溶性聚合物"表示用于药物用途的常规聚合物，所述 聚合物在水中具有不大于10 mg/ml的溶解度。
[0116] 在本发明的另一方面，所述溶蚀性骨架基本不含水不溶性聚合物。在又一方面，所 述溶蚀性骨架不含水不溶性聚合物。
[0117] 在本文上下文中，术语"基本不（含r指少于约1 %，例如少于约0.5 %，例如少于约 0.3%，例如约0.0%的水平。
[0118] 在本发明的一个方面，所述速率控制剂是水溶性聚合物，且所述溶蚀性骨架基本 不含水不溶性聚合物。
[0119] 根据本发明优选的方面，所述速率控制剂是水溶性聚合物，且所述溶蚀性骨架不 含水不溶性聚合物。
[0120] 在本发明的一个实施方案中，所述速率控制剂是纤维素聚合物或纤维素衍生物或 它们的混合物。可提到的作为纤维素聚合物或纤维素衍生物或它们的混合物的非限制性实 例有径丙基纤维素、径丙基甲基纤维素化PMC)、甲基纤维素、簇甲基纤维素和它们的混合 物。
[0121] 根据本发明最优选的实施方案，所述速率控制剂是径丙基纤维素。
[0122] 根据，例如，其分子量、酸化度、粘度等，存在许多不同等级的径丙基纤维素。市售 的径丙基纤维素的非限制性的示例性实施方案可例如，W商品名Klucel ? HPC-UHPC-化、 HPC-SSL、HPC-M、HPC-H等从5 Aqualon或Nippon Soda获得。在本发明的一个实施方案中，所 述速率控制剂为具有3.0 mPa. S-5.9 mPa. S粘度的径丙基纤维素，如在含有2重量％的干HPC 的水溶液中在20°C下所测量地。在本发明的一个实施方案中，所述速率控制剂是HPC-化。
[0123] 根据本发明，所述速率巧制剂W下述量存在：1重量%-50重量％，1重量%-40重量％， 例如3重量%-35重量％，例如4重量%-15重量％，例如4重量%-10重量％，例如3重量%-15重量％， 例如3重量%-12重量％，例如3重量%-10重量％，例如3重量%-6重量％，例如3重量%-5.5重量%和 例如4重量%-6重量％。
[0124] 在一方面，本发明设及包含溶蚀性骨架的药物制剂，所述溶蚀性骨架包含： i) 10重量%至80重量％，例如20重量%至70重量％，例如20重量%至60重量％，例如30重量％ 至60重量％，例如35重量%至60重量％，例如35重量%至55重量％，例如40重量%至55重量％，例如 40重量%至50重量％，例如44重量%至55重量％，例如42重量%至48重量％的作为活性物质的富 马酸二甲醋;和 i i) 1重量%至50重量％，例如1重量%至40重量％，例如3重量%至40重量％，例如3重量%至 20重量%的一种或更多种速率控制剂； 其中所述溶蚀性骨架的溶蚀允许所述活性物质的控释。
[0125] 速率控制剂的量根据W下因素变化:所使用的特定的速率控制剂、作为目标的释 放曲线、存在于忍片(core tablet)中的任何赋形剂和添加剂的水平和性质等。
[0126] 根据本发明的一个优选的实施方案，所述药物组合物另外包含粘合剂。
[0127] 粘合剂的非限制性的实例包括水溶性的糖和糖醇，例如乳糖、薦糖、葡萄糖、山梨 糖醇、甘露糖醇等。在一个特别优选的实施方案中，所述粘合剂是乳糖。取决于，即，所使用 的导致一系列颗粒尺寸、颗粒尺寸分布等的制造方法，乳糖W众多不同的等级进行市售。乳 糖的实例包括，但不限于无水乳糖、由O-乳糖-一水合物制备的乳糖、团聚乳糖、粒状的乳 糖、结晶乳糖、结晶的筛分乳糖、筛分乳糖（如Pris