制粒或持续制粒，例如 挤出，随后将颗粒压缩成片剂制备忍。随后可使用合适的技术，优选通过空气悬浮法对所述 忍进行包衣。
[0160] 本发明的一个方面是用于制备根据本发明的制剂的方法，包括W下步骤： a) 将富马酸醋和任选地呈聚合物骨架材料形式的速率控制剂中的一者或二者溶解(或 悬浮)于水中，W获得它们的水悬浮液； b) 持续足W在其之上获得均匀包衣的时间段将所述水悬浮液喷雾在富马酸醋和/或粘 合剂的颗粒上； C)干燥所获得的颗粒； d) 任选地筛分或研磨所述颗粒； e) 采用本身已知的方式共混任何药学上可接受的赋形剂和添加剂，W获得片剂制剂； f) 采用本身已知的方式对所述片剂制剂进行肠溶包衣和任选地进行薄膜包衣； 其中W上步骤中的任何步骤或所有步骤在允许产品溫度不超过45°C的溫度下进行。
[0161] 在本发明的实施方案中，W上步骤中的任何步骤或所有步骤在允许产品溫度不超 过40°C，例如不超过35°C，例如不超过30°C的溫度下进行。因此，已令人惊讶地显示可通过 仅使用水作为溶剂获得根据本发明的制剂的制备，从而消除了对任何有机溶剂的需求。此 夕h所有的工艺步骤可在相当低的溫度下进行。因此，使活性药物成分的任何升华最小化或 减少，并获得了节能（energy-efficient)的工艺，减轻了 API的损失，从而降低了成本W及 改善了环境安全和人员安全。
[0162] 在本文上下文中，通过本领域技术人员已知的常规筛分析法测量颗粒尺寸。
[0163] 优选在W上步骤a)之前，例如，通过筛分或研磨来减小活性药物成分(富马酸二甲 醋）的平均颗粒尺寸，W使至少50%的颗粒具有小于800皿，例如小于600WH，例如小于500皿， 例如小于400皿，例如小于300皿，例如小于200皿的颗粒尺寸。
[0164] 在另一优选的实施方案中，在W上步骤a)之前，例如，通过筛分或研磨来减小活性 药物成分（富马酸二甲醋）的平均颗粒尺寸，W使至少80%的颗粒具有小于800WH，例如小于 600皿，例如小于500皿，例如小于400皿，例如小于200皿的颗粒尺寸。
[0165] 根据一个优选的实施方案，在W上步骤a)之前，例如，通过筛分或研磨来减小结晶 活性药物成分富马酸二甲醋的平均颗粒尺寸，W使至少90%的颗粒具有小于800WH，例如小 于600皿，例如小于500皿，例如小于400皿，例如小于200皿的颗粒尺寸。
[0166] 在本发明的一个实施方案中，可例如，通过筛分或研磨减小结晶活性药物成分富 马酸二甲醋的平均颗粒尺寸，其中进行所述筛分或研磨产生最小量的热。因此，使活性药物 成分的任何升华最小化或减少，并获得节能的工艺，减轻了 API的损失，从而降低了成本W 及改善了环境安全和人员安全。可作为单个筛分或研磨步骤或可任选地重复数次进行筛分 和研磨W获得所需的颗粒分布。
[0167] 在本发明的一个实施方案中，作为两步法进行筛分和研磨。
[0168] 在本发明的一个实施方案中，其中作为数个步骤进行筛分和研磨，在步骤之间添 加用于减少团聚的试剂。
[0169] 在一个方面，较低量的速率控制剂使得能够制造具有高药物载量的片剂，所述高 药物载量例如W总片剂重量为基计的至少35%、40%、45%、50%、55%或60%的富马酸二甲醋。
[0170] 在本发明的一个实施方案中，在流化床制粒机中进行步骤b)。
[0171] 本发明的另一方面是用于制备根据本发明的制剂的方法，包括W下步骤： a) 将呈聚合物骨架材料形式的速率控制剂溶解(或悬浮)于水中，W获得它的水悬浮 液； b) 持续足W在其之上获得均匀包衣的时间段将所述水悬浮液喷雾在富马酸醋的颗粒 上； C)干燥所获得的颗粒； d) 任选地筛分或研磨所述颗粒； e) 采用本身已知的方式共混任何药学上可接受的赋形剂和添加剂，W获得片剂制剂； f) 采用本身已知的方式对所述片剂制剂进行肠溶包衣和任选地进行薄膜包衣。
[0172] 其中W上步骤中的任何步骤或所有步骤在允许产品溫度不超过45°C的溫度下进 行。在本发明的一个实施方案中，W上步骤中的任何步骤或所有步骤在允许产品溫度不超 过40°C，例如不超过35°C，例如不超过30°C的溫度下进行。因此，使活性药物成分的任何升 华最小化或减少，并获得了节能的工艺，减轻了API的损失，从而降低了成本W及改善了环 境安全和人员安全。
[0173] 在本发明的一个实施方案中，在流化床制粒机中进行步骤b)。
[0174] 本发明的另一实施方案是用于制备根据本发明的制剂的方法，包括W下步骤： a) 筛分和/或研磨富马酸醋的晶体； b) 通过直接压缩来共混所述富马酸醋的晶体，任选地呈聚合物骨架材料形式的速率控 制剂和任何药学上可接受的赋形剂和添加剂，W获得片剂制剂； C)采用本身已知的方式对所述片剂制剂进行肠溶包衣和任选地进行薄膜包衣； 其中W上步骤中的任何步骤或所有步骤在允许产品溫度不超过45°C的溫度下进行。在 本发明的一个实施方案中，W上步骤中的任何步骤或所有步骤在允许产品溫度不超过40 °C，例如不超过35°C，例如不超过30°C的溫度下进行。因此，使活性药物成分的任何升华最 小化或减少，并获得节能的工艺，减轻了 API的损失，从而降低了成本W及改善了环境安全 和人员安全。
[0175] 本发明的另一实施方案是用于制备根据本发明的制剂的方法，包括W下步骤： a) 共混富马酸醋的晶体，任选地呈聚合物骨架材料形式的速率控制剂和任何药学上可 接受的赋形剂和添加剂； b) 研磨共混的混合物(blended mix)，添加更多添加剂并通过直接压缩获得片剂制剂； C)采用本身已知的方式对所述片剂制剂进行肠溶包衣和任选地进行薄膜包衣； 其中W上步骤中的任何步骤或所有步骤在允许产品溫度不超过45°C的溫度下进行。在 本发明的一个实施方案中，W上步骤中的任何步骤或所有步骤在允许产品溫度不超过40 °C，例如不超过35°C，例如不超过30°C的溫度下进行。因此，使活性药物成分的任何升华最 小化或减少，并获得节能的工艺，减轻了 API的损失，从而降低了成本W及改善了环境安全 和人员安全。
[0176] 本发明的另一实施方案是用于制备根据本发明的制剂的方法，包括W下步骤： a)任选地筛分或研磨富马酸醋的晶体； b)采用本身已知的方式将所述富马酸醋的晶体与任何药学上可接受的赋形剂和任选 地呈聚合物骨架材料形式的速率控制剂共混，W获得片剂制剂； C)对该共混物进行娠压，并进行筛分/研磨，W获得颗粒； d) 将任何其它药学上可接受的赋形剂渗合到颗粒中，W获得准备压片的最终混合物； e) 压缩成片剂； f) 对所述片剂进行肠溶包衣和任选地进行薄膜包衣。
[0177] 在本发明的一个实施方案中，在W上步骤a)之前，将富马酸醋与一种或更多种药 学上可接受的赋形剂预共混。
[0178] 可通过测量片剂的初始体外溶出曲线和在不同的储存期之后的体外溶出曲线，并 对比所获得的体外溶出曲线来测定根据本发明的制剂的稳定性。在本发明的一个实施方案 中，所述片剂持续至少6个月，例如至少9个月，例如至少12个月，例如至少18个月，例如至少 24个月，例如36个月为稳定的。
[0179] 也可通过用于测量例如分析(assay)、颜色或降解产物中的任何改变的标准化方 法来测定根据本发明的制剂的稳定性。
[0180] 在本发明的一个实施方案中，可通过客观标准定义制剂的稳定性，所述客观标准 例如，如当将初始试验时间点与在稍晚的时间点试验相比较时，在标准化体外溶出试验期 间在预定时间点释放的API的量的一定的最大改变。在本发明的一个实施方案中，从储存在 ICH条件（例如。C/60%畑，例如30°C/65%畑，例如40°C/75%畑)下一定时间段（例如至少1 个月，例如至少3个月，例如至少6个月，例如至少9个月，例如至少12个月，例如至少18个月， 例如至少24个月，例如至少36个月）的制剂中释放的API的量与初始时间点（时间=0，记下 (set down)稳定性试验)相比-当经受在试验的第一个两小时期间采用0.1 N盐酸作为溶出 介质，并随后采用0.05 M憐酸盐缓冲液抑6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下： 在试验开始后1小时，观察到从制剂中释放的活性药物成分的量的小于10个百分点，例 如小于9个百分点，例如小于8个百分点，例如小于6个百分点，例如小于4个百分点，例如小 于2个百分点，例如小于1个百分点的差异，和/或 在试验开始后2小时，观察到从制剂中释放的活性药物成分的量的小于10个百分点，例 如小于9个百分点，例如小于8个百分点，例如小于6个百分点，例如小于4个百分点，例如小 于2个百分点，例如小于1个百分点的差异，和/或 在试验开始后3小时，观察到从制剂中释放的活性药物成分的量的小于10个百分点，例 如小于9个百分点，例如小于8个百分点，例如小于6个百分点，例如小于4个百分点，例如小 于2个百分点，例如小于1个百分点的差异，和/或 在试验开始后4小时，观察到从制剂中释放的活性药物成分的量的小于10个百分点，例 如小于9个百分点，例如小于8个百分点，例如小于6个百分点，例如小于4个百分点，例如小 于2个百分点，例如小于1个百分点的差异，和/或 在试验开始后5小时，观察到从制剂中释放的活性药物成分的量的小于10个百分点，例 如小于9个百分点，例如小于8个百分点，例如小于6个百分点，例如小于4个百分点，例如小 于2个百分点，例如小于1个百分点的差异。
[0181] 根据本发明的药物制剂用于W下疾病的治疗：银屑病、银屑病关节炎、神经性皮 炎、炎性肠病，例如克罗恩病和溃瘍性结肠炎、多关节炎、多发性硬化(MS)、幼年型糖尿病、 桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、化E(系统性红斑狼疮）、舍格伦综合征、恶性贫血、慢性活动性 (类狼疮性)肝炎、类风湿性关节炎(RA)、狼疮肾炎、重症肌无力、葡萄膜炎、难治性葡萄膜 炎、春季结膜炎、寻常性天瘤疮、硬皮病、视神经炎、疼痛，例如神经根性疼痛、与神经根病相 关的疼痛、神经病性疼痛或坐骨神经痛/坐骨疼痛、器官移植(预防排斥）、结节病、脂性渐进 性坏死或环形肉芽肿。
[0182] 在本发明的一个特别优选的实施方案中，根据本发明的组合物用于银屑病，包括 轻度至中度、中度至重度或重度斑块型银屑病的治疗。
[0183] 在本发明的一个优选的实施方案中，根据本发明的组合物用于银屑病关节炎的治 疗。
[0184] 在本发明另一特别优选的实施方案中，根据本发明的组合物用于多发性硬化，包 括复发-缓解型或进展型多发性硬化的治疗。
[0185] 在本发明的另一优选的实施方案中，根据本发明的组合物用于类风湿性关节炎的 治疗。
[0186] 应理解本发明不限于所描述的具体实施方案，因为此类实施方案当然可改变。还 应理解本文所使用的术语仅用于描述具体的实施方案的目的，并不意欲限制，因为本发明 的范围将仅由所附的权利要求书来限制。在提供值的范围的情况下，应理解介于那个范围 的上限和下限之间的各居间值（除非上下文清楚地另外规定，否则至下限的十分之一单 位），和在那个所述范围内的任何其它所述值或居间值均被包括在本发明内。运些较小的范 围的上限和下限可独立地被包括在较小的范围中，并包括在本发明内，且W在所述范围中 的任何明确排除的限定为条件。在所述范围包括一个或两个界限的情况下，排除那些被包 括的界限中的一个或两个的范围也包括在本发明中。除非另外定义，否则本文所使用的所 有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的意义。尽管 类似于或等同于本文描述的那些的任何方法和材料也可用在本发明的实践或试验中，但是 描述了优选的方法和材料。本文提到的所有出版物均通过引用并入本文，W公开并描述与 所援引的出版物相关的方法和/或材料。必须注意如本文和在所附的权利要求书中使用的， 单数形式"一"（V'，"an")和"所述"（"the")包括复数指代，除非上下文清楚地另外规定。
[0187] 尽管已通过为了理解清楚的目的的说明和举例的方式相当详细地描述了前述发 明，但是对于本领域普通技术人员容易显而易见的是根据本发明的教导，可随之作出某些 改变和修改，而不偏离所附的权利要求书的精神或范围。 实施例
[0188] 在进行实施例中的所有W下步骤期间，采取必要的预防措施(具有外部空气供给 的防护服、双层手套、护臂、呼吸面具等和/或必须使用的封闭式设备）。
[0189] 实施