maLac ?，例如PrismaLac ? 40)、结晶的 研磨乳糖（如GranuLac @，例如GranuLac ? 70、GranuLac? 140、GranuLac? 200、 GranuLac ? 230和GranuLac ? 400)、改良乳糖、团聚乳糖（如Tablettose ?，例如 Tablettose ? 70、Tablettose? 80和Tablettose ? 100)、改良乳糖、喷雾干燥的乳糖 (FlowLac ?，例如FlowLac ? 90和FlowLac ? 100。乳糖可W商品名PrismaLac ?、Capsulac ?，例如C^ipsulac ? 60、SacheLac ?、S地eroLac ?、Inhalac ?、GranuLac ?，例如GranuLac ? 70、GranuLac? 140、GranuLac? 200、GranuLac? 230和GranuLac ? 400、So;rboLac ?、Tablettose?，例如Tablettose ? 70、Tablettose? 80和Tablettose ? 100、25 FlowLac ?，例如FlowLac ? 90和FlowLac ? 100获得自，例如Meggle Pharma。
[0128] 在一个方面，所述乳糖是团聚乳糖。在又一方面，所述乳糖是喷雾干燥的乳糖。在 另一方面，所述乳糖是研磨乳糖。
[0129] 在本发明的一个实施方案中，根据本发明的药物组合物的片忍包含： i) 35重量%至60重量%的作为活性物质的富马酸二甲醋;和 i i) 30重量%至60重量％、优选35重量%至60重量%的粘合剂，优选乳糖。
[0130] 根据本发明另一优选的实施方案，根据本发明的药物组合物的片忍包含： i) 35重量%至55重量%的作为活性物质的富马酸二甲醋； ii) 3重量%至12重量%的速率控制剂； iii) 40重量%至60重量%的粘合剂。
[0131] 甚至更优选的是其中本发明的药物组合物的片忍包含W下物质的实施方案： i) 35重量%至50重量%的作为活性物质的富马酸二甲醋； ii) 3重量%至12重量%的径丙基纤维素，特别是3重量%至6重量％; iii) 45重量%至60重量%的乳糖。
[0132] 在本发明另一优选的实施方案中，根据本发明的药物组合物的片忍包含： i) 35重量%至50重量%的富马酸二甲醋； ii) 3重量%至10重量%的径丙基纤维素，特别是3重量%至6重量％; iii) 45重量%-60重量%的乳糖。
[0133] 在一个实施方案中，根据本发明的组合物另外包含一种或更多种润滑剂。
[0134] 在一个优选的实施方案中，根据本发明的药物组合物另外包含一种或更多种润滑 剂和/或一种或更多种流动调节剂。
[0135] 更具体地，在本发明的一个实施方案中，根据本发明的药物组合物的片忍包含： i) 35重量%至55重量%的作为活性物质的富马酸二甲醋； ii) 3重量%至12重量%的速率控制剂，例如径丙基纤维素； i i i) 40重量%至60重量%的粘合剂，例如乳糖； iv) 0.15重量%和0.7重量%的润滑剂，例如硬脂酸儀； 和任选地，0.05重量%-0.25重量%的流动调节剂，例如二氧化娃。
[0136] 在本发明的一个甚至更优选的实施方案中，根据本发明的药物组合物的片忍包 含： i) 35重量%至50重量%的作为活性物质的富马酸二甲醋； ii) 3重量%至12重量%的速率控制剂，例如径丙基纤维素； i i i) 45重量%至60重量%的粘合剂，例如乳糖； iv) 0.15重量%-0.7重量%的润滑剂，例如硬脂酸儀； 和任选地，0.05重量%-0.25重量%的流动调节剂，例如二氧化娃。
[0137] 在本发明的一个甚至更优选的实施方案中，根据本发明的药物组合物的片忍包 含： i) 35重量%至50重量%的作为活性物质的富马酸二甲醋； ii) 3重量%至10重量%的速率控制剂，例如径丙基纤维素； i i i) 45重量%至60重量%的粘合剂，例如乳糖； iv) 0.15重量%-0.7重量%的润滑剂，例如硬脂酸儀； 和任选地，0.05重量%-0.25重量%的流动调节剂，例如二氧化娃。
[0138] 在本发明另一甚至更优选的实施方案中，根据本发明的药物组合物的片忍包含： i) 35重量%至50重量%的作为活性物质的富马酸二甲醋； ii) 3重量%至6重量%的速率控制剂，例如径丙基纤维素； i i i) 45重量%-60重量%的粘合剂，例如乳糖； iV) 0.2重量%-0.5重量%的润滑剂，例如硬脂酸儀； V)和任选地，0.05重量%-0.2重量%的流动调节剂，例如二氧化娃。
[0139] 在本发明又一特别优选的实施方案中，根据本发明的药物组合物的片忍包含： i) 45重量%至60重量%的作为活性物质的富马酸二甲醋； ii) 3重量%至5.5重量%的速率控制剂，例如径丙基纤维素； i i i) 35重量%至50重量%的粘合剂，例如乳糖； iV) 0.2重量%-0.5重量%的润滑剂，例如硬脂酸儀； V)和任选地，0.05重量%-0.2重量%的流动调节剂，例如二氧化娃。
[0140] 在本发明最优选的实施方案中，根据本发明的药物组合物的片忍包含： i) 35重量%至48重量%的作为活性物质的富马酸二甲醋； ii) 3重量%至5.5重量%的速率控制剂，例如径丙基纤维素； i i i) 48重量%至60重量%的粘合剂，例如乳糖； iV) 0.2重量%-0.5重量%的润滑剂，例如硬脂酸儀； V)和任选地，0.05重量%-0.2重量%的流动调节剂，例如二氧化娃。
[0141] 根据本发明，任何本领域中常用的药学上可接受的润滑剂可用在本发明的药物组 合物中。硬脂酸儀可优选用作润滑剂。
[0142] 根据本发明，任何本领域中常用的药学上可接受的流动调节剂可用在本发明的药 物组合物中。二氧化娃可优选用作流动调节剂。
[0143] 在一个实施方案中，根据本发明的制剂可另外包含药学上可接受的赋形剂和添加 剂，其选自润滑剂、助流剂、崩解剂、流动调节剂、增溶剂、pH值控制剂、表面活性剂和乳化 剂。可调节此类赋形剂和添加剂的量W使所述药物组合物的性质不变质。
[0144] 在一个实施方案中，制造根据本发明的制剂，其中没有使用崩解剂，即，优选本发 明的药物组合物不含任何崩解剂。但是，允许小量的崩解剂，只要崩解剂的存在不引起溶蚀 性骨架片剂崩解。
[0145] 根据本发明，一种或更多种包衣中的至少一种是肠溶衣。
[0146] 肠溶衣材料可选自任何众多市售的30种包衣材料。其非限制性的实例包括 Eiulragit ? E, L, S, L30 D-55、Kollicoat? 30D、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙締 邻苯二甲酸醋和邻苯二甲酸径丙甲纤维素化ypromellose Phthalate)。根据一个优选的实 施方案，用作用于制备必要的肠溶衣的包衣溶液的溶液包含EiKlragit ? L30 D-55、巧樣酸 S乙醋、单硬脂酸甘油醋和聚山梨醇醋80。
[0147] 根据本发明，W片忍的1.5重量%至3.5重量％，例如片忍的2.0重量%至3.5重量％，例 如片忍的2重量%至3重量％的水平施加所述必要的肠溶衣。根据一个特别优选的实施方案， 包衣另外满足W下条件:其通常被施加至忍片的约2.0 mg/cm2至约3.5 mg/cm2,例如忍片的 约2.5 mg/cm2至约3.5 mg/cm2,例如忍片的约2.8 mg/cm2至约3.3 mg/cm2的水平。
[0148] 肠溶衣是防止或最小化药物在胃里释放，并允许在小肠中释放的建立完善的方 法。此类肠溶聚合物包衣基于抑依赖的溶解度的原理起作用:在胃的低pH条件下不可溶，但 是在具有在5-6范围内的抑的近端小肠的近中性抑环境下可溶。
[0149] 对于要求在小肠中吸收的药物，运仅保持开放窄的释放窗口，例如约6小时，例如 约5小时，例如约4小时，例如约3小时，其为介于肠溶衣的溶出和从制剂中的API的释放之间 的小时数。已发现通过施加相对薄的包衣，即相对于片忍的1.5重量%至3.5重量％的肠溶衣 的量，肠溶衣的快速溶出是可能的，同时令人惊讶地依然获得对抗胃的酸性环境所需的保 护，如例如由一包含在制剂中的富马酸醋的少于10%，例如少于5%，例如少于2%，例如约0%的 释放所示(当使其经受在2小时期间采用0.1 N盐酸作为溶出介质的体外溶出试验时）。
[0150] 在本发明的一个实施方案中，根据本发明的制剂包含肠溶衣，且富马酸二甲醋的 体内释放显示了比现有技术制剂化maderm?更早发生的释放，例如在禁食条件下比 化maderm ?早至少20分钟、至少30分钟、至少40分钟、至少50分钟、至少60分钟、至少70分 钟、至少80分钟、至少90分钟、至少100分钟、至少110分钟或至少120分钟。
[0151] 在本发明的一个实施方案中，根据本发明的制剂包含肠溶衣，且富马酸二甲醋的 体内释放显示了在禁食条件下的15分钟至2小时的滞后时间，例如在禁食条件下至多120分 钟、至多110分钟、至多100分钟、至多90分钟、至多80分钟、至多70分钟、至多60分钟、至多50 分钟、至多40分钟、至多30分钟、至多20分钟或至多15分钟的滞后时间。
[0152] 根据本发明一个优选的实施方案，富马酸二甲醋的释放-当经受在试验的第一个2 小时期间采用0.1 N盐酸作为溶出介质，并随后采用0.05 M憐酸盐缓冲液抑6.8作为溶出 介质的体外溶出试验时-如下： 在试验开始后的第一个2小时内，释放包含在药物组合物中的富马酸二甲醋的总量的 约0% w/w至约10% w/w，优选0% w/w至约5% w/w，更优选0% w/w至<2% w/w，和 在试验开始后的第一个2.5小时内，释放包含在药物组合物中的富马酸二甲醋的总量 的约2% w/w至约20% w/w，和 在试验开始后的第一个3.5小时内，释放包含在药物组合物中的富马酸二甲醋的总量 的约25% w/w至约65%，例如35% w/w至约65% w/w，和 在试验开始后的第一个5小时内，释放包含在药物组合物中的富马酸二甲醋的总量的 >85〇/〇 w/w。
[0153] 在实施方案中，根据本发明的药物组合物用于每日施用一次、两次或=次。
[0154] 根据一个优选的实施方案，所述药物组合物用于每日施用一次。在此类情况下，根 据本发明的药物组合物可优选含有400 mg + 5%，优选约400 mg，或410 mg + 5%，优选约410 mg总量的作为活性物质的富马酸二甲醋。最优选作为活性物质的富马酸二甲醋的总量为约 400 mgO
[0155] 根据另一优选的根据本发明的实施方案，所述药物组合物用于每日施用两次。若 总的日剂量为410 mg，那么在此类情况下，所述药物组合物优选含有205 mg总量的富马酸 二甲醋。若总的日剂量为400 mg，那么在此类情况下，所述药物组合物优选含有200 mg总量 的富马酸二甲醋。
[0156] 施用W治疗患者的根据本发明的控释药物组合物的日剂量取决于众多因素，其中 包括，但不限于，重量和年龄和待治疗的病症或疾病的潜在病因，并且在医生技术所及的范 围内来确定。
[0157] 根据本发明，富马酸二甲醋的日剂量为410 mg±5%，即389.5 mg至430.5 mg的范 围。可W，例如一个剂量、两个剂量或S个剂量给予所述日剂量。
[0158] 根据一个备选的实施方案，富马酸二甲醋的日剂量为400 mg±5%，即380 mg至420 mg的范围。可W，例如一个剂量、两个剂量或S个剂量给予所述日剂量。在W两个剂量施用 总量400 mg的日剂量的情况下，可能每日两次(b. i . d.)施用两种口服剂型，例如两种片剂。 在此类情况下，口服剂型，例如片剂，含有100 mg的作为活性物质的DMF。在具有量为100 mg 的作为活性成分的DMF的片剂的情况下，优选所述片剂包含:45重量%至60重量%的作为活性 成分的富马酸二甲醋，30重量%至50重量%的乳糖和3重量%至12重量％，优选3重量%至6重量％ 的 HPC。
[0159] 可通过制粒、随后通过压片、对获得的忍片进行肠溶包衣和任选地进行薄膜包衣 获得根据本发明的溶蚀性骨架片剂的制备。可例如通过常规的湿法