用于以低的日剂量施用的含富马酸二甲酯的药物组合物的利记博彩app_2

文档序号:9915500阅读:来源:国知局
种或更多种包衣的溶蚀性骨架片 剂形式的药物制剂,其中所述片忍包含 i) 10重量%至80重量%的作为活性物质的富马酸二甲醋,和 ii) 1重量%至50重量%的一种或更多种速率控制剂, 其中所述一种或更多种包衣中的至少一种是W所述忍的1.5重量%-3.5重量%的水平施 加的肠溶衣,并且 其中待施用的富马酸二甲醋的剂量是每天41 Omg ± 5%或400mg ± 5〇/〇。
[0049] 22.第21项所述的方法,其中所述片忍包含 i) 30重量%至60重量%的富马酸二甲醋;和 i i) 3重量%至40重量%的一种或更多种速率控制剂。
[0050] 23.第21项或第22项所述的方法,其中所述速率控制剂是水溶性聚合物。
[0051] 24.第21-23项中任一项所述的方法,其中所述速率控制剂是纤维素聚合物或纤 维素衍生物或它们的混合物。
[0052] 25.第24项所述的方法,其中所述速率控制剂选自径丙基纤维素、径丙基甲基纤 维素化PMC)、甲基纤维素、簇甲基纤维素和它们的混合物。
[0053] 26.第25项所述的方法,其中所述速率控制剂是径丙基纤维素。
[0054] 27.第21-26项中任一项所述的方法,其中所述片忍另外包含粘合剂。
[0055] 28.第27项所述的方法,其中所述粘合剂是乳糖。
[0化6] 29.第21-28项中任一项所述的药物组合物,其中所述片忍包含: i) 35重量%-60重量%的富马酸二甲醋; ii) 3重量%-12重量%的径丙基纤维素;和 iii) 30重量%-60重量%的乳糖。
[0057] 30.第29项所述的药物组合物,其中所述片忍包含: i) 35重量%-55重量%的富马酸二甲醋; ii) 3重量%-12重量%的径丙基纤维素;和 i i i )40重量%-60重量%的乳糖。
[005引31.第30项所述的药物组合物,其中所述片忍包含: i) 35重量%-50重量%的富马酸二甲醋; ii) 3重量%-12重量%的径丙基纤维素;和 iii) 45重量%-60重量%的乳糖。
[0059] 32.第31项所述的药物组合物,其中所述片忍包含: i) 35重量%-50重量%的富马酸二甲醋; ii) 3重量%-10重量%的径丙基纤维素;和 iii) 45重量%-60重量%的乳糖。
[0060] 33.第32项中任一项所述的方法,其中所述片忍包含: i) 35重量%-55重量%的富马酸二甲醋; ii) 3重量%-6重量%的径丙基纤维素;和 iii) 40重量%-60重量%的乳糖。
[0061] 34.第33项所述的方法,其中所述片忍包含: i) 35重量%-50重量%的富马酸二甲醋; ii) 3重量%-6重量%的径丙基纤维素;和 iii) 45重量%-60重量%的乳糖。
[0062] 35.第34项所述的方法,其中所述片忍包含: i) 35重量%-48重量%的富马酸二甲醋; ii) 3重量%-5.5重量%的径丙基纤维素;和 iii) 48重量%-60重量%的乳糖。
[0063] 36.第21-35项中任一项所述的方法,其中所述片忍另外包含0.15重量%-0.7重 量%的硬脂酸儀,和任选地,0.05重量%至0.25重量%的二氧化娃。
[0064] 37.第21-36项中任一项所述的方法,其中待施用的富马酸二甲醋的剂量为每天 约410 mg或约400 mg的富马酸二甲醋。
[0065] 38.第21-37项中任一项所述的方法,其中所述富马酸二甲醋呈结晶粉末的形式。
[0066] 39.第21-38项中任一项所述的方法,其中每日施用所述组合物一次、两次或= 次。
[0067] 40.第39项所述的方法,其中所述溶蚀性骨架片剂包含410mg± 5%或400mg± 5%的 富马酸二甲醋,且每日施用所述溶蚀性骨架片剂一次。
[00側 41.第40项所述的方法,其中所述溶蚀性骨架片剂包含约410mg或400mg的富马酸 二甲醋。
[0069] 42.第21项所述的方法,其中所述方法包括向有其需要的对象施用上文第1项所 述的溶蚀性骨架片剂,其中在禁食条件下口服施用所述溶蚀性骨架片剂之后,富马酸二甲 醋一经水解,在所述对象的血浆中出现富马酸单甲醋,且所述对象的血浆中的富马酸单甲 醋的Cmax为介于约0.3 mg/L和约2 mg/L之间。
[0070] 43.第21项所述的方法,其中所述方法包括向有其需要的对象施用第1项所述的 溶蚀性骨架片剂,其中在禁食条件下口服施用所述溶蚀性骨架片剂之后,富马酸二甲醋一 经水解,在所述对象的血浆中出现富马酸单甲醋,且所述对象的血浆中的富马酸单甲醋的 Tmax为介于约1.5 h和约4.5 h之间。
[0071] 44.第21项所述的方法,其中所述方法包括向有其需要的对象施用第1项所述的 溶蚀性骨架片剂,其中在禁食条件下口服施用所述溶蚀性骨架片剂之后,富马酸二甲醋一 经水解,在所述对象的血浆中出现富马酸单甲醋,且开始于施用后的第一个小时之内的所 述对象的血浆中的富马酸单甲醋的循环血浆浓度经约化至4.化具有至少50%的所获得的 Cmax,并可总共在约化至化的过程中测量。
[0072] 45.第21-44项中任一项所述的方法,其中所述有其需要的对象具有银屑病。
[0073] 46.第45项所述的方法,其中所述有其需要的对象具有轻度至中度斑块型银屑 病、中度至重度斑块型银屑病或重度斑块型银屑病。
[0074] 47.第21-44项中任一项所述的方法,其中所述有其需要的对象具有银屑病关节 炎。
[0075] 48.第21-44项中任一项所述的方法,其中所述有其需要的对象具有多发性硬化。
[0076] 49.第48项所述的方法,其中所述有其需要的对象具有复发-缓解型多发性硬化 或进展型MS。
[0077] 50.第21-44项中任一项所述的方法,其中所述有其需要的对象具有类风湿性关 节炎。
[007引51.第21-44项中任一项所述的方法,其中所述有其需要的对象具有皮肤红斑狼 疮,包括皮肤盘状红斑狼疮。
[0079] 52.第21-44项中任一项所述的方法,其中所述有其需要的对象具有环形肉芽肿。
[0080] 53.第21-44项中任一项所述的方法,其中所述有其需要的对象具有皮肤结节病。
[0081] 54.第21-44项中任一项所述的方法,其中所述有其需要的对象具有局限性脱发。
[0082] 55.第21-44项中任一项所述的方法,其中所述有其需要的对象具有脂性渐进性 坏死。
[0083] 本发明的详细描述 根据本申请呈骨架片剂形式的药物组合物是W持续的方式释放活性成分,即富马酸二 甲醋的控释制剂。更具体地,溶蚀性骨架优选导致富马酸二甲醋的释放-当经受在37°C和 100 rpm的奖速下进行的体外溶出试验时,其中在所述试验的第一个2小时期间采用0.1 N 盐酸作为溶出介质,并随后采用0.05 M憐酸盐缓冲液抑6.8作为溶出介质-如下: 在所述试验开始后的第一个2小时内,释放包含在所述药物组合物中的富马酸二甲醋 的总量的约0% w/w至约10% w/w,优选0% w/w至约5% w/w,更优选0% w/w至<2% w/w,和 在所述试验开始后的第一个2.5小时内,释放包含在所述药物组合物中的富马酸二甲 醋的总量的约2% w/w至约20% w/w,和 在所述试验开始后的第一个3.5小时内,释放包含在所述药物组合物中的富马酸二甲 醋的总量的约35% w/w至约65% w/w,例如25% w/w至约65%,和 在所述试验开始后的第一个6小时内,释放包含在所述药物组合物中的富马酸二甲醋 的总量的> 85〇/〇 w/w。
[0084] 在本文上下文中,可互换地使用术语"API"(其为"活性药物成分"的缩写)和术语 "活性物质",并且指的是将从根据本发明的药物制剂中释放的富马酸二甲醋。
[0085] 关于体外方法,可利用建立完善的方法,特别是由官方专著像例如美国药典 (United States Pharmacopeia: USP)或欧洲药典化uropean Pharmacopeia)描述的方法。 本领域技术人员会知晓选择哪种方法W及如何选择具体的条件,W进行所述体外试验。例 如,USP规定在37± 1.0例如37±0.5摄氏度(degrees Celsius)/摄氏度(Centigrade)下进 行体外试验。在一方面,合适的溶出试验是如美国药典中所描述地测定溶出曲线的试验,在 37°C下使用WlOO rpm的奖式溶出装置,在所述试验的第一个2小时期间采用0.1 N盐酸作 为溶出介质,并随后针对剩余的试验期间采用0.05 M憐酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质。 本领域技术人员会知晓如何调节所施加的条件,如溫度、pH、奖速、持续时间等。在又一方 面,如下进行体外溶出试验:使用具有1升容器的II型USP装置(奖式)。将浴溫设定为37°C± 0.5°C,并将奖速设定为100巧m。将一片片剂放置在一个含有750 ml 0.1 N HCl (pH 1.2) 的容器中超过化。在那之后,通过添加220 ml-250 ml 0.2M憐酸钢缓冲液将pH变为6.8。至 少在化、2.5h、3.化和化后取出2.5 ml样品,即刻将之储存在2°C-8°C下,并通过HPLC分析 DMFeHPLC参数设定如下:柱:Phenomenex Luna C18, 50X4.6 mm, 3皿;柱加热炉溫度30 °C;流动相:甲醇:20 mM憐酸盐缓冲液抑3.0 (35:65 v/v),注射体积:5iil,流速:0.8 ml/ min,UV-检测器波长:210 nm,运行时间5 min,DMF保留时间约3.5 min。
[0086] 可通过W下步骤试验体内释放:在预定的时间段测量血浆浓度,从而获得富马酸 二甲醋或(若相关)其代谢物的血浆浓度对时间的曲线。此外,预期代谢已经在胃肠道内或 在通过胃肠粘膜期间发生。因此,当施用富马酸二甲醋时,在血浆中寻找的相关组分可为富 马酸的单甲醋而不是二甲醋。
[0087] 还可使用其它试验来测定或测量活性物质的体内释放。因此,可使用动物(如小型 猪、狗、猴子等)作为模型。所述动物接受研究中的组合物,并在规定的时间段后,收集血样, 并测定血浆或特定器官中活性成分(或其代谢物,若相关)的含量,或从肠内容物中提取活 性成分(或其代谢物,若相关)。
[0088] 另一试验牵设动物肠或人肠的特定区段的使用。将所述区段放置在合适的装置 中,所述装置含有由该区段分隔的两个隔间(供给隔间和接收隔间),并将研究中的组合物 放置在一个隔间(供给隔间)中的合适的介质中。所述组合物将释放活性物质,所述活性物 质随后被转运穿过肠区段。因此,在接收隔间中,W合适的时间间隔测量活性物质(或其代 谢物,若相关)的浓度。
[0089] 本领域技术人员将能够使上述方法适用于特定的组合物。
[0090] 在本文上下文中,术语"相对生物利用率"指在施用两种不同的制剂或参考产品之 后,体内吸收药物的量(表示为曲线下的面积(AUC))的比较。在本文上下文中,可检测W施 用的实际药物的形式,或作为其代谢物的形式的吸收的药物的量(表示为AUC)。可将相对生 物利用率表示为参考AUC的百分比,即AUC%。
[0091] 在本文上下文中,术语"变异性"指在施用药物制剂或参考制剂之后,PK参数(如 Cmax和AUC)的变异性。可将变异性表示为PK参数的变异系数(CV),即标准偏差与平均值的 比。本文参考PK参数值,例如Cmax和Tmax,指从饱食或禁食对象的人临床研究中获得的平均 值。
[0092] 在本文上下文中,术语"耐受性"指对象和/或患者忍受药物的潜力。一方面,将"耐 受性"确定为在治疗的早期,例如在治疗开始的头=个月内,例如在治疗开始的第一个月 内,例如在治疗开始的头两周内,例如在治疗开始的第一周内,例如在治疗开始的头=天 内,例如在治疗开始的第一天内,例如在治疗的第一剂量之后对象和/或患者忍受药物的潜 力。与具有较差的耐受性的药物相比,具有较好的耐受性的药物在对象和/或患者中产生较 少的副作用。
[0093] 在本文上下文中,术语"基本上不存在"指少于约1%,例如少于约0.5%,例如少于约 0.3%,例如约0.0%的水平。
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