仿中的0.1%溶液而 测量）且D a-丙交醋：乙交醋摩尔比为约85: 15的聚（Da-丙交醋-共-乙交醋）（例如 RG858S)。
[0147] 除非另有说明，本公开提到的化A和PLGA聚合物的特性粘度是在25°C下针对所述 聚合物于氯仿（CHC13)中的0.1 % (W/V)溶液而测定。可生物降解的化A和化GA聚合物，如 RESOMER⑥可生物降解的聚合物R203S、R202H、RG752S、RG755S和RG858S可从诸如 Evonik Industries ,AG,Germany化vonik Rohm Pharma GmbH)和Sigma-Aldrich等来源贝勾 买获得。
[014引例如，在美国专利6,403,649和5,688,819中描述了比马前列素。
[0149] 除比马前列素和所述至少=种不同的可生物降解的聚合物外，根据本公开的一些 植入物还包括分子量为300Da至20,000化的聚乙二醇。例如，植入物可包含聚乙二醇3350 (PEG 3350)或可选地聚乙二醇20,000(PEG 20K)。
[0150] 植入物的前列腺酷胺组分可呈微粒或粉末形式并且可均匀或非均匀地截留、嵌入 或分布在整个可生物降解的聚合物基质中。在当前公开的植入物中，按重量比重量(w/w) 计，前列腺酷胺通常将构成植入物的约20%。换言之，前列腺酷胺将占植入物的约20重 量％。更一般地说，前列腺酷胺可构成植入物的18重量％和22重量％ (即，按植入物的18重 量％和22重量％的量存在或占植入物的18重量％和22重量％)。
[0151] 除比马前列素或其它前列腺酷胺外，本文公开的眼内植入物和其它药物递送系统 (例如，微球)可任选地包括一种或多种缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂或其它赋形剂，或其组合。 合适的水溶性缓冲剂包括但不限于碱金属和碱±金属碳酸盐、憐酸盐、碳酸氨盐、巧樣酸 盐、棚酸盐、醋酸盐、班巧酸盐等，如憐酸钢、巧樣酸钢、棚酸钢、醋酸钢、碳酸氨钢、碳酸钢 等。运些试剂有利地按足W将系统的抑维持在介于2至9并且优选为4至8之间的量存在。合 适的水溶性防腐剂包括亚硫酸氨钢、硫酸氨钢、硫代硫酸钢、抗坏血酸盐、苯扎氯锭、氯代下 醇、硫柳隶、醋酸苯隶、棚酸苯隶、硝酸苯隶、对径基苯甲酸醋、对径基苯甲酸甲醋、聚乙締 醇、苯甲醇、苯乙醇等及其混合物。运些缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂和其它赋形剂可按植入物 的0.001至10重量％存在。
[0152] 抗氧化剂的实例包括抗坏血酸盐、抗坏血酸、a-生育酪、甘露醇、还原型谷脫甘肤、 各种类胡萝h素、半脫氨酸、尿酸、牛横酸、酪氨酸、超氧化物歧化酶、叶黄素、玉米黄质、隐黄 素、邮青素、番茄红素、N-乙酷基-半脫氨酸、肌肤、丫-谷氨酷半脫氨酸、搬皮素、乳铁蛋白、 二氨硫辛酸、巧樣酸盐、银杏叶提取物(Ginkgo Biloba extract)、茶叶儿茶酸、越枯提取 物、维生素E或维生素E的醋类和栋桐酸视黄醋。
[0153] 根据本发明的植入物可包含单一类型的前列腺酷胺化合物(例如，比马前列素)作 为唯一活性剂或可包含两种或更多种前列腺酷胺的组合。
[0154] 本发明的可生物降解的植入物可通过丫福射或通过电子束福射灭菌并用各种方 法和装置，包括能够将植入物喷射到眼睛的眼区内的配针递送装置，插入或置于眼的前房 或玻璃体内。用于灭菌的有效福射剂量可为约20-30kGy。在美国专利公布第6,899,717号中 描述了可用于将植入物插入眼睛内的装置的一个实例。眼部施药器或注射装置通常将包括 适当大小的针。优选较小的针W将眼睛的外伤减到最小(例如，25、27、28或30号针。）在一些 实施方案中，手持施药器包括25-30号不诱钢针、杆、致动器和活塞或推杆W促进植入物从 装置射入眼睛内。一些实施方案包括将两个植入物置于眼睛的眼区，例如眼睛的前房或玻 璃体中。
[0155] 为了在患者(包括患有青光眼的患者）中提供预期疗效(例如，眼内压长期降低）， 可将根据本发明的植入物置于眼睛的前房中。前房是指眼睛内介于虹膜和最里面的角膜表 面（内皮)之间的空间。然而，在一些患者，如前房角窄的患者中，可优选将植入物置于眼睛 的玻璃体中。植入物的其它可能位置包括结膜下隙、筋膜下隙和后房，后房是眼睛内介于虹 膜背面与玻璃体正面之间的空间。后房包括晶状体和睫状突之间的空间，睫状突产生滋养 角膜、虹膜和晶状体并且维持眼内压的房水。参考图7,在横截面上示出了眼睛（100)的运些 和其它眼区。眼睛（100)的特定区域包括包围前房（106)的角膜（102)和虹膜（104)。在虹膜 (104)后面的是后房（108)和晶状体（110)。前房内是前房角（112)和小梁网（114)。还不出了 角膜上皮（118)、巩膜(116)、玻璃体(119)、睫状带（120)和睫状突（121)。眼睛的后段是眼球 的后=分之二(在晶状体后面），并且包括玻璃体、视网膜和视神经。
[0156] 植入方法可牵设用针或植入装置进入眼区内的目标区域。一旦在目标区域，例如 前房或玻璃体腔内，手持装置上的杆就可被压下W致使致动器驱动活塞或推杆或其它合适 工具向前。当活塞向前移动时，其可W推动植入物或将植入物推入目标区域。植入物的位置 可影响包围植入物的药物的浓度梯度，并因此影响释放速率(例如，置于玻璃体粘性凝胶中 的植入物，与置于房水（即非粘性水）中相比可产生更慢的释放速率）。在根据本公开治疗患 者的方法的一些形式中，将植入物置于前部玻璃体中可能是理想的。对于玻璃体放置而言， 前部玻璃体可能是理想的，因为其在患者的整个寿命期间都保持粘性。因此，运种粘性环境 截留植入物并保持植入物靠近祀组织（即睫状体）W最大化前列腺酷胺药理活性。相反，后 部玻璃体可随年龄液化并且不一定提供植入物与睫状体合理的接近度来优化植入物的药 理学表现。
[0157] 可采用各种技术制备可生物降解的眼内植入物。有用的技术包括挤压法(例如，热 烙挤压）、压缩法、压片、溶剂流延、印刷技术、热压印、软光刻成型法、注射成型法、热压法 等。如先前所讨论的那样，根据本公开的可生物降解的眼内植入物可配置为棒、晶片、薄片、 薄膜或压缩片剂。流延薄膜或薄片可研磨成可用于一些应用中的微粒。通过乳液法形成并 且具有本文所述任何制剂的可生物降解的微球也可用于根据本公开的方法中。
[0158] 优选地，本公开的眼内植入物是通过挤压工艺形成的固体棒状植入物(挤压棒)并 且定径为置于眼睛的前房中。通过挤压工艺制备含比马前列素的眼内植入物的方法为本领 域技术人员所熟悉。参见，例如，US 2008/0145403和US 2005/0244464。可通过单一或双重 挤压法制备挤压植入物(例如，挤压棒）。用于生产植入物的技术选择和技术参数的操作可 影响药物的释放速率。室溫压缩法可产生散布有药物和聚合物的离散微粒的植入物。挤压 法可产生当生产溫度升高时，药物在连续聚合物基质中逐渐更均匀分散的植入物。使用挤 压法可允许大规模生产植入物并且产生药物在聚合物基质中均匀分散的植入物。
[0159] 挤压法期间使用的溫度应足够高W软化聚合物，但也应足够低W免前列腺酷胺活 性大幅丧失。关于运一点，挤压法可使用50°C至130°C的溫度，但是更优选地挤压溫度介于 50°C和80°C之间，或甚至更优选为55°C至70°C，特别是对于生产包含比马前列素的植入物 而言。例如，用于制备含比马前列素的植入物或含其它前列腺酷胺的植入物的挤压溫度可 为60°C至75°C，或为60°C至70°C。对于各种前列腺酷胺，包括比马前列素而言可优选诸如运 些的低溫，W最好地保护其效力直到最终挤压植入物。
[0160] 不同挤压法可得到具有不同特征的植入物，所述特征包括但不限于活性剂在聚合 物基质中分散的均匀性。例如，使用活塞式挤压机、单螺杆挤压机和双螺杆挤压机可产生活 性剂逐渐更均匀分散的植入物。当使用一种挤压法时，挤压参数如溫度、进料速率、循环时 间、拉出率(若有）、挤压速度、模具几何形状和模具表面光洁度将对生产的植入物的释放曲 线有影响。
[0161] 在通过活塞或双螺杆挤压法生产植入物的一种变型中，首先在室溫下混合药物和 聚合物，包括任何聚乙二醇(若需要），然后加热至适当溫度W软化混合物或将混合物转化 为半烙融态0至1小时、1至10分钟、1分钟至30分钟、1-5分钟、5分钟至15分钟，或10分钟的时 间。然后在介于50°C和80°C之间的溫度下挤压植入物。在一些变型中，挤压溫度范围可为 60-75°C，或为60-65°C。在一些螺杆挤压法中，将活性剂和聚合物的粉末渗和物添加到预设 在50°C至130°C溫度下的单或双螺杆挤压机中，并W在挤压机中的最短停留时间直接挤压 成细丝或棒。然后将挤压细丝切割成适合置于眼睛的前房或玻璃体中的长度。当然植入物 的总重量将与植入物的长度和直径成比例，并且可将植入物切割成所需目标重量并因此切 割成所需的比马前列素剂量。例如，根据本公开的前房内植入物可切割成介于20和15化g (± 5 % )之间的目标重量。在一些实施方案中，将植入物切割成50iig( ± 5 % )、75iig( ± 5 % ) 或10化g(± 5%)的目标重量，其中植入物的20重量％为比马前列素。
[0162] 压缩法可使用50-150psi，更优选70-8化si,甚至更优选约76psi的压力，并且使用 (TC至115 °C，更优选约25 °C的溫度。
[0163] 在一个实施方案中，制备植入物的方法包括将适当的聚合物和治疗性前列腺酷胺 溶于溶剂中。溶剂选择将取决于所选的聚合物和治疗剂。对于本文描述的植入物，包括治疗 剂如比马前列素而言，二氯甲烧(DCM)是适当的溶剂。其它溶剂可包括亚甲基氯和乙酸乙 醋。一旦聚合物和治疗剂被溶解，就将所得混合物流延到适当形状的模具中。一经流延，用 于溶解聚合物和治疗剂的溶剂就在介于20°C和30°C之间的溫度，优选约25°C下蒸发。聚合 物可在室溫下或甚至在真空中干燥。例如，包括治疗剂的流延聚合物可通过在真空中蒸发 而干燥。一旦流延聚合物干燥，就可使用本领域中已知运样做的任何方法将流延聚合物加 工成植入物。在示例性实施方案中，可将干燥的流延聚合物切割和/或研磨成小片或颗粒并 且在介于50°C和80°C之间的溫度下挤成圆或方棒形结构。
[0164] 与现有植入物相比，本发明的植入物在置于眼睛中之后优选基本上在少于5个月、 少于10个月或少于12个月内完全降解。当植入物不超过5%的初始质量留在眼睛中时或当 降解的聚合物的分子量降到1000道尔顿W下时，植入物基本上完全降解。例如，可在37°C下 在持续振荡下对于0.OlM PBS(pH 7.4)中的植入物测量植入物在体外的降解速率及因此测 量预计寿命。
[0165] 与现有植入物相比，本发明的植入物，当置于眼睛中时，优选溶胀到不大于其初始 直径四倍的直径和/或不大于其初始长度两倍的长度。
[0166] 本公开的眼内植入物，无论是置于眼睛的前房还是玻璃体中，在置于眼睛中之后 均可对降低眼睛中的眼内压2-6个月或2-9个月，或甚至2-12个月或更长时间有效，不引起 角膜水肿。一个实施方案包括一种延迟、减缓或抑制青光眼患者眼睛视野缺损或改善视力 的方法，所述方法包括将根据本公开的可生物降解的眼内植入物置于眼睛的前房或玻璃体 中，从而持续降低眼睛中的眼内压4-12个月或6-12个月。
[0167] 本公开提供了用于降低眼睛中的眼内压（IOP)的可生物降解的眼内植入物，其包 含可生物降解的聚合物基质、聚乙二醇3350和作为活性剂的前列腺酷胺，其中所述前列腺 酷胺和聚乙二醇3350与可生物降解的聚合物基质缔合，所述聚合物基质包含特性粘度为 0.25-0.35dl/g的醋端聚(D，k丙交醋）、特性粘度为0.16-0.24dl/g的酸端聚化，k丙交醋） 及特性粘度为0.16-0.24dl/g且D丙交醋与乙交醋摩尔比为约75:25的醋端聚(D丙交 醋-共-乙交醋），其中所述前列腺酷胺占植入物的18至22重量％，醋端聚化，k丙交醋）占植 入物的18至22重量％，酸端聚(D，k丙交醋化植入物的13.5至16.5重量％，醋端聚(0，心丙 交醋-共-乙交醋）占植入物的36至44重量％，并且其中聚乙二醇3350占植入物的3.5至6.5 重量％，其中聚(D，!^-丙交醋)和聚(D，!^-丙交醋-共-乙交醋）聚合物中的每一种的特性粘度 是在25°C下针对所述聚合物于氯仿中的0.1%溶液而测定。在一个特定实施方案中，前列腺 酷胺占植入物的20重量％，醋端聚(D，!^-丙交醋）占植入物的20重量％，酸端聚(D，!^-丙交 醋）占植入物的15重量％，醋端聚化，k丙交醋-共-乙交醋）占植入物的40重量％，并且聚乙 二醇3350占植入物的5重量％。
[0168] 在一些实施方案中W上定义的植入物为棒状并且通过热烙挤压工艺形成使得形 成的植入物直径或宽度为150-300WH，长度为0.50至2.5mm，并且总重量为30至10化g，由此 植入物在置于眼睛的前房中后不接触角膜内皮。植入物在置于眼睛中之后优选对降低眼睛 中的眼内压2个月或更长时间有效。在植入物的一种形式中，前列腺酷胺为比马前列素。
[0169] 实施例
[0170] 包含比马前列素和可生物降解的聚合物基质的前房内植入物的生产和试验
[0171] 我们着手鉴定不但会长期(优选两个月或更长时间）释放治疗有效水平的比马前 列素，而且还将适合在眼睛的前房角内，不损伤角膜内皮或擦伤虹膜的固体可生物降解的 前房内植入物。我们认识到重要的是避免损伤角膜内皮，因为运可导致炎症并且可能导致 角膜混浊和角膜水肿，运很可能是由于植入物对角膜内皮的机械性创伤。因此，在植入物开 发期间仔细考虑了植入物的大小及因此考虑植入物的直径(或宽度)和长度。
[0172] 考虑到的其它特性包括1)药物从植入物释放的速率和持续时间;优选线性药物释 放曲线；2)当置于水性介质中时（与植入物的初始大小相比）植入物溶胀的范围；吸取或吸 收更少流体的聚合物制剂更有可能适合在前房角内并且在植入物寿命期间保持与该空间 相容;及3)药物释放完成后植入物完全降解所需的时间（即，植入物的生物降解时间）。理想 地，植入物在其药物供给耗尽之后不会在眼睛中存留很久，而是在其药物供给被用尽之后 很快降解并且从眼睛中消除。
[0173] 运项研究中的比马前列素前房内植入物通过热烙挤压在化ake或DSM双螺杆微型 混炼机/挤压机中制成。其它可能的方法可包括直接压缩、单螺杆挤压、溶剂流延、注射成 型、软光刻、热压印和印刷技术。运项研究中的挤压植入物为棒状，但是可通过改变挤压或 压缩模具将其制成任何几何形状。可生物降解的聚合物（如用下表中的聚合物编号标明的 软ES