[0075] 植入物在置于眼睛中之后通常将向眼睛提供治疗有效剂量的前列腺酷胺至少两 个月，并且植入物置于眼睛的前房之后将减轻眼病，或至少一种病征或症状，或与眼病相关 的风险因素至少1个月，或至少2或4个月。若需要，可将一个W上植入物置于眼睛中。例如， 可将两个植入物置于眼睛的前房或玻璃体中W递送更大剂量的前列腺酷胺。例如，在一种 方法中通过将两个50-iig植入物(各含20重量％比马前列素）同时置于眼睛的前房中而不是 使用单个100-iig植入物，可为眼睛给药20yg的比马前列素。使用两个较小的植入物可潜在 地提高植入物在眼睛中的耐受性并且进一步降低植入物接触角膜内皮的风险，从而减少或 完全消除眼睛将经历角膜内皮细胞密度丧失和角膜水肿发作的机会。
[0076] 根据本公开的含前列腺酷胺的眼内植入物的一个实例为包含下面表1中阐述的制 剂2的挤压眼内植入物。在一些实施方案中，植入物包含制剂2-8中的任一种并且经定径W 置于眼睛的前房中。前房内植入物将优选适于在前房角内，在置于眼睛中之后不接触或摩 擦角膜内皮。
[0077] 如先前所提到的，根据运种方法的眼病的实例包括眼内压升高、高眼压和青光眼， 包括，例如开角型青光眼或闭角型青光眼。虽然可用本方法递送各种前列腺酷胺，但是本文 描述的植入物特别用于递送比马前列素(并且因此将含有比马前列素作为唯一活性剂）。
[0078] -个实施方案为降低哺乳动物眼睛中的眼压的方法，所述方法包括将根据本公开 的可生物降解的眼内植入物置于哺乳动物的眼睛中，由此所述植入物为眼睛提供对降低眼 睛中的眼压有效的量的前列腺酷胺。在运种方法的一些形式中，哺乳动物是有升高的眼内 压、高眼压或青光眼的人类患者，并且植入物置于患者患病眼睛的前房中。植入物在置于眼 睛的前房之后可对降低眼睛中的眼内压至少2个月有效。在一些情况下，在植入物置于眼睛 中之后，植入物可降低眼睛中的眼内压6-12个月或多于12个月。在一个实施方案中植入物 提供的前列腺酷胺为比马前列素。优选地，植入物经定径和配制W置于眼睛的前房中并且 在置于眼睛，例如人眼睛的前房之后不接触和/或不损伤角膜内皮。消除植入物与角膜内皮 之间的接触可降低眼睛中角膜内皮细胞密度降低和角膜水肿发作的风险。
[0079] 本公开还提供了在患者中降低或减低眼内压的方法，所述方法包括将可生物降解 的眼内植入物置于患者的眼睛中，从而长期，例如，至少1个月、2个月或至少4个月降低眼睛 中的眼内压。在一些情况下，患者可患有开角型青光眼或更具体地原发性开角型青光眼和/ 或高眼压。所述方法中使用的植入物可W是本文描述的含前列腺酷胺的植入物中的任一 种。在一个优选实施方案中，所述方法包括将包含制剂2的挤压眼内植入物置于患者的眼睛 中。例如，植入物可置于眼睛的前房、玻璃体或后房中。在一些情况下，植入物可特别地置于 眼睛的前房角(虹膜角膜角）中，并且甚至更特别地置于眼睛的下方虹膜角膜角中。
[0080] 本治疗方法可产生的医学有益效果的实例可包括但不限于眼内压降低。在一些情 况下，与未接受植入物的患者相比，所述方法可能阻碍或抑制眼睛中青光眼或青光眼损伤 的进展，和/或阻碍或延迟患者中的视野缺损。
[0081] 可通过各种方法使用合适的眼植入物递送装置将本发明的植入物插入眼内。一个 实例可包括美国专利6,899,717中公开的装置。
[0082] 在一个实施方案中，使用眼内递送装置将植入物置于眼睛中，所述装置包括细长 壳体和从壳体纵向延伸的套管，所述套管具有近端和远侧尖端并且具有延伸通过其中的内 腔，所述内腔具有足W容纳植入物并容许植入物通过内腔并进入患者眼睛的内径。所述装 置还可包括与用户驱动的联动装置可操作性连接W喷射植入物通过内腔进入眼睛的推杆 或活塞。
[0083] 本发明的另一个实施方案是一种用于将可生物降解的眼内植入物递送到患者眼 睛中的装置，所述装置包括根据本文描述的那些中的任一种的眼内植入物、细长壳体和从 壳体纵向延伸的套管，所述套管具有近端、远侧尖端和延伸通过其中的内腔，所述内腔具有 足W容纳眼内植入物并容许植入物平移通过内腔并进入患者眼睛的内径。套管可为25号、 26号、27号、28号、29号或30号针，或可另外描述为具有与25号、26号、27号、28号、29号或30 号针相等的内径和外径。另外，所述针可为薄壁或超薄壁针。
[0084] 本公开还提供了制备将在眼睛中释放治疗有效量的前列腺酷胺至少60天(2个月） 的含前列腺酷胺的可生物降解的眼内植入物的方法。所述方法通常包括组合前列腺酷胺、 至少=种可生物降解的聚合物和任选地聚乙二醇W形成组分的组合，渗和所述组合W形成 渗和混合物，加热渗和混合物，然后挤压加热的混合物W形成细丝，然后切割细丝W形成适 合置于患者眼睛的眼区中的植入物。例如，可将植入物切割成适合(定径)置于患者眼睛的 前房或玻璃体中的长度。每种组分均可作为干粉或作为干燥固体组合。因此渗和步骤可包 括干粉渗和。所述至少S种可生物降解的聚合物可选自聚(D，!^-丙交醋KPLA)聚合物和聚 (D，k丙交醋-共-乙交醋KPLGA)聚合物。例如，所述至少S种可生物降解的聚合物可由第 一、第二和第=可生物降解的聚合物组成，其相互不同之处在于其重复单元、特性粘度和/ 或端基。在一些情况下，所述至少=种可生物降解的聚合物可由相互不同的第一、第二、第 =和第四可生物降解的聚合物组成。第一、第二、第=和任选地第四可生物降解的聚合物可 选自酸端和醋端PLA和PLGA聚合物。例如，用于根据上述方法制备植入物的第一、第二、第S 和任选地第四可生物降解的聚合物可选自RESOMER蚁可生物降解的聚合物R203S、 R202H、RG502、RG502H、RG752S、RG755S和RG858S，其中RG502是具有醋端基且特性粘度为 0.16-0.24dl/g及D，レ丙交醋：乙交醋比率为约50:50的聚（0，1^-丙交醋-共-乙交醋）， RG502H是具有酸端基且特性粘度为0.16-0.24dl/g及D，k丙交醋：乙交醋比率为约50:50的 聚化，k丙交醋-共-乙交醋），并且RG755S是特性粘度为0.50-0.70dl/g且D，k丙交醋：乙交 醋比率为约75:25的醋端聚(D，!^-丙交醋-共-乙交醋）。在一个实施方案中，聚乙二醇为聚乙 二醇3350(PEG 3350)。
[0085] 因此，一个实施方案为制备可生物降解的眼内植入物的方法，所述方法包括将前 列腺酷胺与a)特性粘度为0.25-0.35dl/g的醋端聚（D，!^-丙交醋），b)特性粘度为0.16-0.24dl/g的酸端聚(D，k丙交醋），和C)特性粘度为0.16-0.24(11/旨且0，1^-丙交醋与乙交醋 摩尔比为约75:25的醋端聚(D，k丙交醋-共-乙交醋），及聚乙二醇3350混合，挤压混合物形 成细丝，接着将细丝切割成适合置于眼睛的前房或玻璃体中的长度从而形成眼内植入物， 其中前列腺酷胺构成植入物的约20重量％，醋端聚（D，L-丙交醋）构成植入物的约20重 量％，酸端聚(D，!^-丙交醋）构成植入物的约15重量％，醋端聚(D，!^-丙交醋-共-乙交醋）构 成植入物的约40重量％，并且聚乙二醇3350构成植入物的约5重量％。
[0086] 另一实施方案是通过上述任何方法制备的可生物降解的眼内植入物。
[0087] 除非另有说明，否则本文阐述的化A和PLGA聚合物的特性粘度是在25°C下针对所 述聚合物于氯仿中的0.1 %溶液而测量。
[008引附图简述
[0089] 图1示出了在植入物置于37°C的0.OlM憐酸盐缓冲盐水(pH 7.4)之后，随时间推移 比马前列素从具有制剂1或制剂2(参见表1)的挤压植入物的体外累积释放(作为植入物中 负载的比马前列素的总量的百分比）。每个数据点表示3-4个重复样品的平均值。运项研究 中的植入物各重约50iig并且长度为约1.05mm而直径为约200皿。
[0090] 图2A和2B示出了在37°C的0.0 lM憐酸盐缓冲盐水(pH 7.4)中随时间推移，具有制 剂I或制剂2的挤压植入物的直径和长度上的变化(即，溶胀）。植入物的起始重量为约50yg， 并且运些研究中植入物的初始长度和直径分别为约1.05mm和约200WI1。
[0091] 图3示出了在植入物置于37°C的憐酸盐缓冲盐水(pH 7.4)之后，随时间推移具有 制剂1或制剂2的挤压植入物在体外的溶胀和降解。在不同时间点在150X放大倍数下记录植 入物图像并测量长度和直径。每个植入物最初长度为1.05mm且直径为200WI1并且每个植入 物的起始总重量为约50yg。
[0092] 图4示出了前房内注射含比马前列素的植入物之后犬眼睛中的IOP降低。
[0093] 图5示出了前房内注射含比马前列素的植入物之后随时间推移犬眼睛中的瞳孔直 径的变化。
[0094] 图6示出了在前房中接受含比马前列素的挤压植入物之后，眼睛中的平均角膜内 皮细胞密度的变化。在第2、3、4和5组将一个植入物置于每只犬的右眼中。每个植入物包含 制剂1且含有20、30、40或50yg比马前列素，如括号中所示。注射的植入物的总重量为比马前 列素重量的大约5倍(5X)，因为每个植入物包含约20重量％比马前列素(参见表1中的制剂 l)。因此，第2、3、4和5组的动物分别接受重约100、150、200和25化g的植入物。x-轴显示从给 药开始的时间。
[009引图7示出了哺乳动物眼睛的横截面。
【具体实施方式】
[0096] 定义
[0097] 为了运个描述的目的，除非语境表示不同的意思，否则我们使用如运个部分中所 定义的下列术语。
[009引 定义
[0099] 如本文中所用，"眼内植入物"和"眼内药物递送系统"是指构造、定径或W其它方 式配置为置于眼睛中并且能够将治疗水平的药物递送到眼睛的装置或元件。根据本公开的 眼内植入物和药物递送系统通常与眼睛的生理状况相容并且不引起不良副作用或免疫反 应。植入物优选完全可生物降解。眼内植入物可置于眼睛中，不破坏眼睛的视力。非限制性 实例包括挤压细丝或棒，其包含可生物降解的聚合物基质和与聚合物基质缔合的活性剂， 如比马前列素，并且具有一定直径且切割成适合置于眼睛的眼区，如前房中的长度。
[0100] "前房内植入物"是构造、定径或W其它方式配置为置于眼睛的前房中的眼内植入 物。眼睛的前房是指眼内介于虹膜与最里面的角膜表面（角膜内皮)之间的流体填充间隙。 前房内植入物将优选适合前房角，介于虹膜正面和角膜背面之间的接合处，不接触角膜内 皮并且从而不会引起角膜外伤、炎症或水肿，或虹膜擦伤。
[0101] "玻璃体内"植入物是定径为置于眼睛的玻璃体中的眼内植入物。
[0102] 如本文中所用，"与可生物降解的聚合物基质缔合"可意为混合、分散、偶联、覆盖 或包围中的一种或多种。通常，前列腺酷胺与聚合物基质非共价缔合并且分散于基质内和/ 或遍及基质。
[0103] 如本文中所用，"眼区"或"眼部"通常是指眼球的任何区域，包括眼睛的前段和后 段，并且其通常包括但不限于眼球中存在的任何功能性(例如，对于视力而言）或结构性组 织，或部分或全部位于眼球内部或外部的组织或细胞层。眼睛的眼区的具体实例包括前房、 后房、玻璃体腔、玻璃体、脉络膜、脉络膜上腔、结膜、结膜下隙、筋膜下腔、巩膜上腔、角膜内 隙、角膜上隙、巩膜、睫状环、手术引起的无血管区、黄斑和视网膜。
[0104] 如本文中所用，"眼病"是影响或牵设眼睛或眼睛的一部分或一个区域的疾病、小 病或医学病状。眼病可分类为前部或后部眼病。广义地说，眼睛包括眼球和构成眼球的组织 和流体、眼周肌肉（如斜肌和直肌)及在眼球内或与眼球相邻的部分视神经。在本公开范围 内的眼病的实例包括眼内压升高、高眼压和青光眼。患者中的青光眼可进一步归类为开角 型青光眼或闭角型青光眼。患者可被具体诊断为患有原发性开角型青光眼。
[0105] 前部眼病是影响或牵设眼前部（即眼睛的前面）区域或部位，如眼周肌肉、眼险或 位于晶状体囊或睫状肌后壁之前的眼球组织或流体的疾病、小病或病状。因此，前部眼病主 要影响或牵设结膜、角膜、前房、虹膜、睫状体、后房、晶状体或晶状体囊W及使前部眼区或 眼部血管化或受神经支配的血管和神经。青光眼也可被视为前部眼病，因为青光眼治疗的 临床目标可W是降低眼睛的前房中的水状流体的高压(即降低眼内压）。
[0106] 后部眼病是主要影响或牵设后部眼区或眼睛的疾病、小病或病状，运些部位为例 如脉络膜或巩膜(在穿过晶状体囊后壁的平面的后部位置）、玻璃体、玻璃体腔、视网膜、视 神经（即视盘）W及使后部眼区或眼部血管化或受神经支配的血管和神经。青光眼也可被视 为后部眼病，因为治疗目标是预防由于视网膜细胞或视神经细胞的损伤或损失而引起的视 力丧失或减少视力丧失的复发(即，神经保护）。
[0107] 眼内压是指眼睛中的流体压力并且通过房水分泌和流出速率之差测定。大约90% 分泌的房水通过前房中的小梁网排出。流出阻力可导致眼内压升高。患有正常眼压性（即眼 压正常性)青光眼的一些人群或患者团体可具有约11至21mm Hg的I0P。经眼压计测量，具有 升高的眼内压或高眼压的一些患者团体或患者可具有高于20或21mm Hg的IOP。预计本公开 的植入物能够在正常眼压性和高眼压性青光眼患者中降低眼内压。
[0108] 术语"可生物降解的聚合物"和"可生物降解的眼内植入物"是指体内降解的聚合 物或眼内植入物，并且其中聚合物或植入物随时间的蚀解在治疗剂释放的同时或之后发 生。术语"可生物降解"和"可生物蚀解"等价并且在本文中可交换使用。可生物降解的聚合 物可W是均聚物、共聚物或包含两种W上不同聚合单元的聚合物。在本公开范围内的可生 物降解的聚合物的实例为聚(D，k丙交醋)聚合物和聚(D，k丙交醋-共-乙交醋)共聚物。
[0109] 如本文中所用的术语"治疗"是指减轻、消除或预防眼病、眼损伤或损害，或指促进 损伤或损害的眼组织的治愈。治疗可对减轻眼病的至少一种病征或症状或与眼病相关的风 险因素有效。
[0110] 如本文中所用的术语"治疗有效量"是指治疗眼病或减轻或预防眼损伤或损害，而 对眼睛或眼睛的区域不引起明显的负面或不良副作用所需的试剂的水平或量。
[0111] "活性剂"、"药物"、"治疗剂"、"治疗活性剂"和"药物活性剂"是指在其施用的患者 中产生疗效并且可用于患者中治疗眼病的化学化合物。在本发明上下文中治疗活性剂和治 疗剂的一个实例为比马前列素。在优选实施方案中疗效为降低眼内压（IOP)的效果，运可通 过向眼睛施加所