植入物或药物 递送系统也可用于递送其它前列腺酷胺，包括但不限于下面阐述的具有式I的化合物。
[0040] -般而言，根据本公开的眼内植入物包含或由作为活性剂的比马前列素、可生物 降解的聚合物基质和任选地聚乙二醇组成。比马前列素(或其它前列腺酷胺)可构成植入物 的5重量％至90重量％，或植入物的5重量％至30重量％，或植入物的18-22重量％，但是优 选为植入物的20重量％。可生物降解的聚合物基质通常将包含独立地选自聚(D，!^-丙交醋） (PLA)聚合物和聚(D，k丙交醋-共-乙交醋KPLGA)聚合物的至少立种不同的可生物降解的 聚合物的混合物。例如，可生物降解的聚合物基质可包含或由第一、第二和第=可生物降解 的聚合物组成，其相互不同之处在于其重复单元、特性粘度或端基或其任何组合。在一些情 况下，根据本公开的可生物降解的聚合物基质可包含独立地选自聚(D，!^-丙交醋KPLA)聚 合物和聚(D，k丙交醋-共-乙交醋）^LGA)聚合物的第一、第二、第S和第四可生物降解的 聚合物，其中所述第一、第二、第=和第四可生物降解的聚合物相互不同之处在于其重复单 元、特性粘度或端基或其任何组合。根据聚合物合成期间所使用的链终止剂，PLA或化GA聚 合物可具有游离簇酸端基或烷基醋端基，并且在本文中可分别称为酸端或醋端(或醋封端） PLA或PLGA聚合物。
[0041] 在一个实施方案中，可生物降解的聚合物基质包含或由第一、第二和第=可生物 降解的聚合物组成，其中第一可生物降解的聚合物是特性粘度为0.25-0.35dl/g的醋端聚 (D，k丙交醋）聚合物，第二聚合物是特性粘度为0.16-0.24(11八的酸端聚(0，1^-丙交醋）聚 合物，并且第S聚合物是D，k丙交醋：乙交醋摩尔比为73: 27至77: 23或约75: 25，并且特性 粘度为0.16-0.24dl/g的醋端聚(D，k丙交醋-共-乙交醋）聚合物，其中每一种聚合物的特 性粘度是在25°C下针对所述聚合物于氯仿中的0.1%w/v溶液而测定。
[0042] 植入物所含的前列腺酷胺可均匀或非均匀地分布在整个可生物降解的聚合物基 质中。前列腺酷胺可分散于可生物降解的聚合物基质内。
[0043] 如上所述，所述植入物还可包含聚乙二醇。植入物所含的聚乙二醇可具有3000至 20，OOOg/mol的平均分子量。在一个实施方案中植入物含有聚乙二醇3350 (PEG 3350)。聚乙 二醇通常将与可生物降解的聚合物基质缔合。例如，聚乙二醇可分散于可生物降解的聚合 物基质内。
[0044] 配制根据本公开的含前列腺酷胺的植入物用于i)将植入物在眼睛的内部填充的 液体中的溶胀减到最少，ii)在药物有效负载耗尽之后加速植入物降解，及iii)在置于眼睛 中之后W大体恒定(或近线性)的速率长期释放药物，可为2个月或更长时间。认为此类植入 物非常适于长期降低高压眼中的眼内压。如先前所讨论的，植入物经定径为适合在眼睛(特 别是人眼睛）的前房角(也称为虹膜角膜角）中，不会接触或损伤角膜内皮。将植入物与角膜 内皮之间的接触减到最少可降低或消除患者发展角膜水肿的可能性，角膜水肿是一种可损 伤视力并且可能导致视力丧失的病状。
[0045] 关于运一点，一个实施方案是用于在患者中降低眼内压或高眼压的可生物降解的 眼内植入物，所述植入物包含可生物降解的聚合物基质和作为活性剂与可生物降解的聚合 物基质缔合的前列腺酷胺，所述可生物降解的聚合物基质包含或由W下组成：
[0046] a)R203S，是特性粘度为0.25-0.35dl/g的醋端聚(D，k丙交醋）；
[0047] b)R202H，是特性粘度为0.16-0.24dl/g的酸端聚(D，k丙交醋）；
[004引 c)RG752S，是D，k丙交醋：乙交醋摩尔比为约75:25且特性粘度为0.16-0.24(11/邑 的醋端聚(D，!^-丙交醋-共-乙交醋）；和
[0049] d)聚乙二醇 3350;
[0050] 其中所述前列腺酷胺构成植入物的20重量％，醋端聚(D，!^-丙交醋)构成植入物的 20重量％，酸端聚(D，!^-丙交醋）构成植入物的15重量％，醋端聚(D，!^-丙交醋-共-乙交醋） 构成植入物的40重量％，并且其中所述聚乙二醇(PEG)3350构成植入物的5重量％，其中聚 (D，k丙交醋）和聚(D，k丙交醋-共-乙交醋）聚合物中的每一种的特性粘度是在25°C下针 对所述聚合物于氯仿中的0.1 %溶液而测定。
[0051] 在一些实施方案中，前列腺酷胺是具有式I的化合物。在一个实施方案中前列腺酷 胺为比马前列素。
[0052] 根据本公开用于治疗眼病的方法中的眼内植入物的实例包括下面表1和2中阐述 的眼内植入物。例如用于在患者中降低眼内压和高眼压的眼内植入物可包含20重量％比马 前列素、15重量％R203S、20重量％RG858S、40重量％RG752S和5重量％聚乙二醇3350。 RG858S是特性粘度为1.3-1.7dl/g并且0，心丙交醋与乙交醋比率为83:17至87:13或约85; 15的醋端聚(D，!^-丙交醋-共-乙交醋）。
[0053] 另一个实施方案为用于治疗患者眼睛的眼病的可生物降解的眼内植入物，所述植 入物包含18-22重量％ (w/w)比马前列素、18-22重量％R203S、13.5-16.5重量％R202H、36-44重量％ RG752S和3.5-6.5重量％聚乙二醇。
[0054] 再一个实施方案为用于治疗患者眼睛的眼病的可生物降解的眼内植入物，所述植 入物包含20重量％(w/w)比马前列素、20重量％R203S、15重量％R202H、40重量％RG752S和5 重量％聚乙二醇。
[0055] 另一个实施方案为用于治疗患者眼睛的眼病的可生物降解的眼内植入物，所述植 入物包含20重量％(w/w)比马前列素、15重量％RG858S、35重量％RG752S、15重量％RG755S 和15重量％RG502SeRG755S是具有醋端基、特性粘度为约0.50-0.70(11/旨(在25°(：下针对于 氯仿中的0.1%溶液而测量)且D，k丙交醋：乙交醋摩尔比为73: 27至77:23或约75: 25的聚 (D，k丙交醋-共-乙交醋KRG502S是具有醋端基、特性粘度为0.16-0.24(11/旨(在25°(：下针 对于氯仿中的0.1 %溶液而测量)且D，k丙交醋：乙交醋比率为48:52至52:48或约50:50的 聚(D，!^-丙交醋-共-乙交醋）。
[0056] 另一个实施方案为用于治疗患者眼睛的眼病的可生物降解的眼内植入物，所述植 入物包含20重量％(w/w)比马前列素、30重量％RG858S、40重量％RG752S、5重量％RG502和5 重量％RG502HeRG502H是具有酸端基、特性粘度为0.16-0.24(11/旨(在25°(：下针对于氯仿中 的0.1 %溶液而测量)且D丙交醋：乙交醋比率为约50 : 50(例如RG502H)的聚（D，心丙交 醋-共-乙交醋）。
[0化7] 另一个实施方案为包含20重量％(w/w)比马前列素、20重量％RG752S、50重量％ RG755S、5重量％RG502和5重量％RG502H的可生物降解的眼内植入物。
[0化引另一个实施方案为包含20重量％(w/w)比马前列素、25重量％RG752S、50重量％ RG755S和5重量％RG502的可生物降解的眼内植入物。
[0化9] 另一个实施方案为包含20重量％(w/w)比马前列素、30重量％RG752S、20重量％ RG502和30重量％RG858S的可生物降解的眼内植入物。
[0060]如上所述，根据本公开的植入物制剂可含比马前列素或其它前列腺酷胺。在一些 实施方案中，植入物所含的前列腺酷胺包含具有式(I)的化合物
[0062]其中虚键表示可W呈顺式或反式构型的单键或双键，A为具有2至6个碳原子的亚 烷基或亚締基自由基，所述自由基可被一个或多个氧化物自由基中断并且被一个或多个径 基、氧代基、烷氧基或烷基簇基取代，其中所述烷基自由基包含1至6个碳原子;B是具有3至7 个碳原子的环烷基自由基，或选自具有4至10个碳原子的控基芳基和杂芳基自由基的芳基 自由基，其中杂原子选自氮、氧和硫原子;X为-N(R4)2,其中R4独立地选自氨和具有I至6个碳 原子的低级烷基自由基;Z为=0;Ri和R2中的一个为= 0、-OH或-O(CO)R6基团，而另一个为-OH或-O(CO)R6,或Ri为=0而R 2为H，其中R6为具有1至约20个碳原子的饱和或不饱和无环控 基，或为-(CH2)mR 7其中m为0或1至10的整数，并且R7为具有3至7个碳原子的环烷基自由基， 或如W上所定义的控基芳基或杂芳基自由基。
[0063]在更具体的实施方案中，植入物所含的前列腺酷胺为具有W下化学结构的比马前 列素：
[00化]比马前列素
[0066] CAS 登记号 155206-00-1
[0067] 前列腺酷胺（前列腺素F2U酷胺）的其它实例可包括但不限于Woodward等（2008) "Prostamides(prostaglandin ethanolamides)and their pharmacology，，British J?Pharmacology153:410-419;和Schuster等（2000) "Synthetic modif ication of prostaglandin F2aindicates different structural determinants for binding to the prostaglandin F receptor versus the prostaglandin transporter^^Molecular Pharmacology58:1511-1516中描述的前列腺素F如醜胺；及美国专利5,688,819和5,834,498 中描述的前列腺素F2a酷胺。
[0068] 根据本公开的植入物的可生物降解的聚合物基质可W从将植入物置于眼睛的眼 区中时开始W持续释放治疗有效量的前列腺酷胺的速率从植入物释放前列腺酷胺2个月。 在一些情况下，在植入物置于眼睛中之后，植入物在可对降低眼睛中的眼内压至少4个月、 4-6个月或更长时间、6-12个月或12-24个月有效。植入物专口为置于眼睛的前房中而设计， 但是可适合置于其它眼区中W治疗诸如青光眼和高眼压等病状，或普遍降低眼睛中的I0P。 因此，根据本公开的植入物可(例如)置于眼睛的前房、后房或玻璃体中。在一些情况下，植 入物可置于眼睛的结膜下或眼球下空间中。
[0069] 前述任何实施方案中的聚乙二醇(PEG)可具有3,000至20,000g/mol的平均分子质 量。在优选实施方案中，植入物中的聚乙二醇为PEG 3350。例如，在一个实施方案中本发明 提供了包含20重量％(w/w)比马前列素、20重量％R203S、15重量％R202H、40重量％RG752S 和5重量％聚乙二醇3350 (制剂2)的可生物降解的眼内植入物。更通常地，植入物可包含18-22 重量 ％(w/w)比马前列素、18-22 重量 ％R203S、13.5-16.5 重量 ％R202H、36-44 重量 ％ RG752S和3.5-6.5重量％聚乙二醇。
[0070] 根据本公开的眼内植入物可对降低正常压或高压眼中的眼内压长期有效。在本方 法的一些实施方案中，患者可患有正常眼压性青光眼(NTG)，眼内压范围为11至21mm Hg。此 类患者可能需要更低的眼压W降低进行性视神经损伤和视野缺损的风险，并且可受益于眼 内施用根据本公开的植入物。因此，根据本公开的植入物可对治疗呈其所有形式的青光眼， 包括特征在于眼内压升高的青光眼W及低眼压或正常眼压性青光眼有效，因为运些患者也 可潜在地受益于眼内压的进一步降低。
[0071] 在植入物置于眼睛中之后，相对于接受植入物之前眼睛中的眼内压（IOP)，植入物 可对降低眼睛中的眼内压10-20%、20-30%且可能30-40%或更多（W更高药物释放速率)2 个月或更长、4个月或更长且可能6个月或更长时间有效。此类植入物还可对降低在患者眼 睛中发生青光眼损伤，延迟其发作或减缓其进展有效。眼睛中的青光眼损伤可包括对视神 经功能和/或结构的损伤及神经节细胞死亡，运可导致周边视野缺损并且最终中央视力丧 失，导致全盲。IOP升高对青光眼视野缺损呈现出主要风险因素。
[0072] 因此，当前描述的植入物可对治疗患有或诊断出选自W下的眼病的患者有效:青 光眼、开角型青光眼、原发性开角型青光眼、闭角型青光眼（有时称为闭角型青光眼）、正常 眼压性青光眼、低眼压性青光眼、假性表皮脱落性青光眼、发育性青光眼或色素性青光眼。 当前植入物中的一种或多种也可用于降低并从而治疗高眼压或眼内压升高。例如，根据本 公开的植入物在患有开角型青光眼、闭角型青光眼或高眼压的患者中可对降低眼内压有 效。患者可为人或非人类哺乳动物。所述方法通常将包括将植入物置于患有眼病的眼睛的 眼区中的步骤。
[0073] 由于其能够长期（例如，60天或更长时间）释放治疗有效量的比马前列素，所W预 计根据本公开的植入物能够在患者中长期(例如，4个月或更长时间）降低眼内压，无需像局 部治疗可能必需的那样，向眼表面频繁眼内注射或定期滴注滴眼液。因此，在本发明的一些 形式中，本文描述的植入物作为单一疗法（即单独用于控制I0P，无需使用附加抗高压滴眼 液)用于患者中降低眼内压并治疗如本文所述的眼病。然而，若需要，根据本公开的植入物 可连同局部施加的相同或不同治疗剂一起用于双重疗法中。
[0074] 因此，一个实施方案为用于在患者中治疗眼病的方法，所述方法包括将根据本公 开的可生物降解的眼内植入物置于患有眼病的眼睛中，由此治疗眼睛中的眼病。植入物优 选置于眼睛的前房中，但是可置于眼睛的后房（即睫状沟内紧随虹膜后面的眼区）或玻璃体 中。在前房角窄的患者如具有Shaffer 1或2级角的那些患者中，可优选置于玻璃体中（玻璃 体内放置），其中虹膜密切接近小梁网，小梁网接近开始阻塞房水流出的阔值，导致眼内压 升高。Shaff er 1和2级患者应接受玻璃体内植入物而非前房内植入物W减少角膜中毒的可 能性。Shaffer等级为0被视为闭角型，其中虹膜完全堵塞小梁网，引起高眼内压和视神经损 伤和失明的可能。可W适应或耐受约400WI1或更大的最大前房内植入物直径溶胀的患者通 常将具有化affer 3至4级（敞开)角，而为化affer 1和2级的角仅可容纳最大直径溶胀为约 200皿至小于约400皿的植入物。