述化合物并且评价在施加后眼内压是否降低而鉴定。
[0112] 除非进一步说明，否则"患者"是指需要治疗眼病的人类受试者或非人类哺乳动 物。例如，可将患者进一步分类为人类患者。术语"哺乳动物"包括人类患者和非人类哺乳动 物。可为当前公开的任何方法的受试者的非人类哺乳动物的非限制性实例可包括马、犬、猴 子、猪、兔子等。
[0113] 术语"生物相容"和"相容"意为与活组织或生命系统相容。生物相容性植入物和聚 合物产生很少或不产生毒性作用，无害，或与活组织无生理性反应并且不引起免疫反应。
[0114] "累积释放曲线"意为在体内随时间推移从植入物释放到眼区内或在体外随时间 推移从植入物释放到特定释放介质的活性剂(如比马前列素)的累积总百分比。
[0115] 关于植入物"适合(或配置)或定径为插入、植入或放置在巧Ij)眼区内"，意为植入 物具有一定大小(尺寸）W便将其插入、植入或放置在眼睛中，不引起过度组织损伤或物理 性损害植入或插入所述植入物的患者的现有视力。
[0116] 描述
[0117] 当前公开的眼内植入物在治疗患者眼睛的眼病，包括与眼内压升高相关的眼病 上，且更具体地在减轻青光眼的至少一种病征或症状或风险因素上可能有效。所述方法通 常包括将可生物降解的眼内植入物置于患有眼病的患者眼睛的眼区中。一个实施方案为在 患有眼内压升高、高眼压或青光眼的患者中降低眼内压的方法，其包括将根据本发明的含 前列腺酷胺的可生物降解的眼内植入物置于患者的眼睛中从而降低眼睛中的眼内压。通过 使用本文描述的一个或多个含前列腺酷胺的眼内植入物向眼睛控制且持续施用前列腺酷 胺如比马前列素可W在患有青光眼或高眼压的患者中通过在植入物置于眼睛中之后降低 眼内压更长一段时间，如4、5或6个月或更长时间而改进青光眼治疗。与通过向眼睛每天一 次局部施用比马前列素治疗的眼睛的昼夜波动相比，向患者眼内注入一个或两个本公开的 植入物可减少眼睛中的眼内压(IOP)的昼夜波动约2个月或更长。
[0118] 如上所述，植入物包含或由前列腺酷胺和可生物降解的聚合物基质组成，可生物 降解的聚合物基质配制为在更长一段时间，如60天或更长时间释放前列腺酷胺。在植入物 中可任选地包括聚乙二醇，如PEG 3350。前列腺酷胺可包含具有式I的化合物。在优选实施 方案中前列腺酷胺为比马前列素。
[0119] 眼内植入物旨在直接向眼睛的眼区，优选向前房提供治疗有效量的前列腺酷胺2-4个月或更长时间。因此，单次施用植入物，将使得治疗有效量的前列腺酷胺在需要的部位 可用并将维持更长一段时间，而不是使患者经受重复注射，或在自我施用滴眼液的情况下， 经受每日给药的负担。
[0120] 植入物为整体式，即具有均匀分布于整个聚合物基质的活性剂（例如，比马前列 素）。可选地，活性剂可呈非均匀模式分布于聚合物基质中。例如，植入物可包括一个部分， 其相对于植入物的第二部分具有更高的前列腺酷胺化合物浓度。
[0121] 在本发明范围内的眼内植入物（即，药物递送系统）的一个实例是定径为植入眼睛 的前房中的挤压可生物降解的眼内植入物，所述植入物包含或由20重量％ (w/w)比马前列 素、5重量％阳0 3350、20重量％R203S、15重量％R202H和40重量％RG752S组成，R203S是特 性粘度为0.25-0.35dl/g的醋端聚(D丙交醋)聚合物，R202H是特性粘度为0.16-0.24dl/ g的酸端聚(D，k丙交醋）聚合物，RG752S是D，k丙交醋：乙交醋摩尔比为约75: 25且特性粘 度为0.16-0.24dl/g的醋端聚(D，k丙交醋-共-乙交醋)聚合物，其中每一种聚合物的特性 粘度是在25 °C下针对于氯仿中的0.1 % w/v溶液而测定。所述植入物可向眼内持续释放治疗 有效量的比马前列素两个月或更长时间。
[0122] 在一些实施方案中眼内植入物经定径和配制为置于眼睛的前房中（即，用于前房 内施用）。根据本公开定径为置于眼睛的前房中并且能够长期向哺乳动物眼睛递送治疗有 效量的比马前列素的植入物通常总重量为20]ig至20化g，长度为0.5至约3. Omm,并且直径为 0.1至0.5mm(或对于非圆柱形植入物而言视情况而定的其它最小尺寸）。在一些实施方案 中，定径为置于前房中的植入物(前房内植入物)可重（因此总重量为）约30至约15化g并且 含有约化g至约30yg的比马前列素或其它前列腺酷胺。在优选实施方案中，前房内植入物的 总重量为30至15化肖并且直径为150^11至300^11且长度为0.5111111至2.5111111。在更优选的实施方 案中，根据本公开的可生物降解前房内植入物的总重量为30蛇至10化g并且直径为150皿至 300皿且长度为0.5mm至2.5mm。在一些实施方案中，植入物直径或宽度为约150至约300WI1， 长度为约1.0mm至约2.5mm，并且总重量为约30yg至约10化g。在一些实施方案中，植入物直 径或宽度为150至约300WH，长度为1.0mm至2.5111111，并且总重量为30蛇至75蛇，或30至90蛇。 植入物可为挤压植入物（即，所述植入物可通过挤压工艺生产）。在一些实施方案中，植入物 通过挤压工艺形成并且直径或宽度为150至300皿，长度为0.50至2.5mm，且总重量为30至 lOOug。
[0123] 因此，根据本公开的前房内植入物可具有20-120iig、30-100iig、30-90iig、30-7^g 或30-50yg的总重量。非限制性实例包括含约化g、l化g、15yg或20yg(±5%)比马前列素并 且总重量分别为约30iig、5化g、75iig或10化g(±5%)的挤压植入物。呈某些形式时，挤压植 入物可具有约200皿或250wii( ±5%)的直径(置于眼睛或其它液体或流体环境中之前)和约 2.3mm、1.5mm或1.0mm( ±5%)的长度。优选地，植入物可通过27、28或30号超薄壁针容纳并 注入眼内。小直径针如运些针对于将植入物递送到眼睛的前房可能是理想的。本文描述的 特定大小的植入物可具有适合眼睛的前房角，而不引起角膜外伤(例如水肿)并且不擦伤虹 膜的附加优点。在一个实施方案中前房内植入物直径为约200皿至约300皿，并且长度为约 1.0至约2.3mm。根据本公开并且根据前述任何实施方案定径为置于眼睛的前房中的植入物 可包含20% (w/w)比马前列素、20% (w/w)R203S、15% (w/w)R202H、40% (w/w)RG752巧化％ (w/w)聚乙二醇(PEG)3350。根据本公开将植入物定径且配制为置于前房中W便在置于眼睛 的前房中之后避免与角膜内皮接触（即，使得植入物不接触角膜内皮）。与角膜内皮接触可 导致角膜内皮细胞丧失(密度降低)和角膜水肿发作。此类不良影响的风险通常随植入物尺 寸的增大而出现。植入物越大，与角膜内皮接触的可能性越高，例如，通过触及许瓦尔贝氏 线(Schwa化e's line)之前的内皮。
[0124] -个实施方案为根据本公开的定径为置于眼睛的前房中的挤压可生物降解的眼 内植入物，由此植入物直径为150至300WH，长度为0.50至3mm，并且总重量为25至10化g。另 一个实施方案为根据本公开的定径为置于眼睛的前房中的挤压可生物降解的眼内植入物， 由此植入物直径为150至250皿（±5% )，长度为0.75至2mm，并且总重量为50至75蛇。根据任 一实施方案的植入物通常将包含20重量％作为活性剂与可生物降解的聚合物基质缔合的 比马前列素，可生物降解的聚合物基质包含或由W下组成：i)醋端聚(D，!^-丙交醋），ii)酸 端聚(D，k丙交醋），和iii )D，k丙交醋：乙交醋比率为约75: 25且特性粘度为0.16-0.24dl/ g的醋端聚(D，!^-丙交醋-共-乙交醋），其中特性粘度是在25°C下针对所述聚合物于氯仿中 的0.1 %溶液而测量。在更具体的实施方案中，醋端聚（D，!^-丙交醋）的特性粘度为0.25-0.35dl/g且酸端聚(D，k丙交醋）的特性粘度为0.16-0.24dl/g。
[0125] 眼睛的玻璃体可能够容纳相对较大的植入物，其总重量范围为250-5000iig，并且 直径范围为0.5mm至3mm且长度范围为5至10mm。若需要，也可使用定径为置于前房中的植入 物置于眼睛的玻璃体中。
[0126] 植入物的大小和几何形状也可用于控制释放速率、治疗期限及在植入部位的药物 浓度。较大的植入物将递送成比例较大的剂量，但是取决于表面与质量之比，可具有较慢的 释放速率。选择植入物的特定大小和形状W适合植入部位，并且也可与用于将植入物注入 眼睛的针的大小一致。
[0127] 本发明的植入物可生产成多种形状，包括呈棒、片、薄膜、晶片或压缩片剂，但是优 选呈挤压棒形式。挤压棒在形状上可为圆柱形或非圆柱形。植入物可为整体式，即具有均匀 分布于聚合物基质的一种或多种活性剂。
[0128] 根据本公开的植入物可理想地在植入物寿命期从植入物提供大体恒定的前列腺 酷胺释放速率。例如，对于前列腺酷胺而言理想的是按介于每天0.Olyg和化g的之间量释 放，直至释放80-100%的载药量。然而，释放速率可根据可生物降解的聚合物基质的制剂而 变为升高或降低。另外，前列腺酷胺组分的释放曲线可包括一个或多个线性部分。
[0129] 用于降低患者眼睛中的眼内压的比马前列素的治疗有效量可对应在眼睛中约50 至50化g/天的比马前列素释放速率。根据制剂2,例如(表1)，总重量为约25蛇并且包含约20 重量％比马前列素（即，约化g比马前列素）的植入物在置于眼睛中后每天可释放大约50ng 比马前列素。总重量为约25化g并且包含约50yg比马前列素的制剂2植入物在置于眼睛中后 每天可释放大约5(K)ng比马前列素。
[0130] 前列腺酷胺从可生物降解的聚合物基质的释放可W是几个过程的函数，包括聚合 物向外扩散、聚合物降解和/或聚合物蚀解或降解。影响活性剂从植入物的释放动力学的一 些因素包括植入物的大小和形状、活性剂颗粒的大小、活性剂的溶解性、活性剂与聚合物的 比率、生产方法、暴露的表面积和聚合物的蚀解速率。例如，聚合物可通过水解(除其它机制 夕F)降解，并且因此，增强植入物吸水的植入物组成上的任何变化很可能会增加水解速率， 从而增加聚合物降解和蚀解的速率，并因此，增加活性剂释放的速率。对于控制聚合物生物 降解并因此对于植入物的长期释放曲线同样重要的是植入物中采用的聚合物组成的相对 平均分子量。在植入物中可包括不同分子量的相同或不同聚合物W调节释放曲线。
[0131] 本文描述的植入物的释放动力学可部分取决于植入物的表面积。表面积越大可将 越多的聚合物和活性剂暴露于眼部流体，并且可引起聚合物基质更快蚀解及活性剂颗粒溶 解在流体中。因此，植入物的大小和形状也可用于控制释放速率、治疗期限及在植入部位的 活性剂浓度。如本文所讨论，眼内植入物的基质可在植入眼内后按持续释放一定量的比马 前列素或其它前列腺酷胺两个月有效的速率降解。
[0132] 活性剂，如比马前列素从植入物的释放速率可使用多种方法根据经验测定。USP批 准的溶解或释放试验的方法可用于测量释放速率(USP 23;NF 18(1995)第1790-1798页）。 例如，使用无限下沉方法，将称取的药物递送系统(例如，植入物)样品添加到经测量体积的 于水(或其它适当的释放介质如憐酸盐缓冲盐水）中含0.9 %化Cl的溶液中，其中溶液体积 将会运样，使得释放后的药物浓度低于饱和度的20%，并且优选低于5%。将混合物维持在 37°C下并且缓慢揽拌W确保药物释放。随时间的变化释放到介质中的药物的量可通过本领 域中已知的各种方法，如分光光度法、HPLC、质谱法等量化。
[0133] 本文描述的眼内植入物包含选自聚(D，k丙交醋KPLA)聚合物和聚(D，k丙交醋- 共-乙交醋Kplga)聚合物的至少=种不同的可生物降解的聚合物的混合物。=种聚合物之 间的差异可关于端基、特性粘度或重复单元，或其任何组合。
[0134] 聚(D，k丙交醋)或PLA可用CAS编号26680-10-4标识，并且可用下式表示：
[0136] 聚(D，k丙交醋-共-乙交醋）或化GA可用CAS编号26780-50-7标识，并且可用下式 表不：
[0138] 因此，聚（D，!^-丙交醋-共-乙交醋）包含一个或多个嵌段的D，レ丙交醋重复单元 (X)及一个或多个嵌段的乙交醋重复单元(y)，其中各个嵌段的大小和数量可W变化。聚(丙 交醋-共-乙交醋）^LGA)共聚物中每个重复单元的摩尔百分比可独立地为0-100% ,so-so%、约 15-85% 、 约25-75% 或约35-65% 。在一些实施方案中 ，按摩尔计 D，k丙交醋可为 PLGA聚合物的约50%至约85%。聚合物的余量可基本上为乙交醋重复单元。例如，按摩尔计 乙交醋可为PLGA聚合物的约15%至约50%。
[0139] 更具体地根据本公开的眼内植入物中包括的所述至少=种不同的可生物降解的 聚合物可独立地选自：
[0140] a)具有酸端基且特性粘度为0.16-0.24dl/g(在25°C下针对于氯仿中的0.1 %溶液 而测量)的聚(D，k丙交醋）（例如R202H);
[0141] b)具有醋端基且特性粘度为0.25-0.35dl/g(在25°C下针对于氯仿中的0.1 %溶液 而测量)的聚(D，k丙交醋）（例如R203S);
[0142] C)具有酸端基、特性粘度为0.16-0.24(11/旨(在25°(：下针对于氯仿中的0.1%溶液 而测量）且D丙交醋：乙交醋摩尔比为约50: 50的聚（D，!^-丙交醋-共-乙交醋）（例如 RG502H)；
[0143] d)具有醋端基、特性粘度为0.16-0.24(11/旨(在25°(：下针对于氯仿中的0.1%溶液 而测量）且D丙交醋：乙交醋摩尔比为约50: 50的聚（D，!^-丙交醋-共-乙交醋）（例如 RG502)；
[0144] e)具有醋端基、特性粘度为0.16-0.24dl/g(在25 °C下针对于氯仿中的0.1 %溶液 而测量）且D丙交醋：乙交醋摩尔比为约75: 25的聚（D，!^-丙交醋-共-乙交醋）（例如 RG752S)；
[0145] f)具有醋端基、特性粘度为0.50-0.70dl/g(在25 °C下针对于氯仿中的0.1 %溶液 而测量）且D丙交醋：乙交醋摩尔比为约75: 25的聚（D，!^-丙交醋-共-乙交醋）（例如 RG755S);和
[0146] g)具有醋端基、特性粘度为1.3-1.7dl/g(在25°C下针对于氯