50] 将决奈达隆进料溶液用BucM小型喷雾干燥仪B-290在密封的环形构造中喷雾干 燥。压缩的氮气既被用作干燥气体也被用作雾化气体。干燥气体扇W100%的功率运行。冷 凝器的溫度被设定在约4°C，从而除去来自再循环干燥气体的水。将进料溶液W约3g/分钟 进行喷洒。雾化气体设定在约70%功率。进口溫度通常设定在约15(TC，目的是维持出口溫 度在约70°C至约80°C之间。
[0151] 在数种胆存条件下（即在溫度&相对湿度受控的室中，在40°C/75%畑和25°C/60% RH)评价物理稳定性。适合时，通过目测或通过X-射线粉末衍射来表征固体。决奈达隆固体 分散体当暴露于高相对湿度时具有非常清楚的失效机理(f a i 1 ure me chan i Sm)。所述固体 从白色粉末转变为黄色凝结的粘性物质。
[0152] 喷雾干燥试验
[0153] 下面的表2描述了进行的实验的结果，发现了决奈达隆（dron)的稳定固体的喷雾 干燥的憐酸盐制剂。
[0154] 表2:使用各种抗衡离子和聚合物的决奈达隆喷雾干燥制剂的适宜性/稳定性
[0156] *本申请使用的成功是指喷雾干燥的产物基本上为粉末。
[0157] **样品胆存在开放条件下，在如上指明的溫度和相对湿度下。
[0158] 表2表明，通过加入HPMC E3或HPMC E5形成的喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂， 得到稳定固体的决奈达隆的憐酸盐制剂。所述结果进一步证明HPMC E3和HPMC E5仅与憐酸 产生稳定的喷雾干燥的盐。
[0159] 喷雾干燥试验的组成
[0160] 下面的表3描述了在喷雾干燥试验过程中使用的进料溶液的组成。
[0161] 表3:喷雾干燥进料溶液组成
[0163] 实施例2A
[0164] 方法
[0165] 进行额外的实验室实验来开发各种进料溶液组合物。用于实验室实验的进料溶液 是通过W下方式制备的：（1)制备憐酸于水和/或溶剂中的溶液；（2)干燥共混决奈达隆和聚 合物化PMC E3); (3)向来自步骤(1)的憐酸溶液中加入干燥的共混物;进料溶液的总固体含 量范围为约15%至30% w/w。任选地，所述进料溶液可通过向所选溶剂中逐步加入成分(憐 酸、决奈达隆和聚合物)来制备。
[0166] 喷雾干燥进料溶液：
[0167] 将决奈达隆进料溶液用Buchi吸小型喷雾干燥仪B-290(BucM Co巧oration)在 密封或开放的环形构造中喷雾干燥。压缩的氮气既被用作干燥气体也被用作雾化气体。干 燥气体扇W100%的功率运行。冷凝器的溫度被设定在约4°C至10°C，从而除去来自再循环 干燥气体的水。将进料溶液W约2g/分钟至7g/分钟的速率进行喷洒。雾化气体设定在约 70%功率。进口溫度通常设定在100°C至160°C，目的是维持出口溫度在约60°C至约85°C之 间。
[016引在数种胆存条件下（即在溫度&相对湿度受控的室中，在40°C/75%畑和25°C/60% RH)评价物理稳定性。适合时，通过目测或通过X-射线粉末衍射来表征固体。在下述所有情 况下，所得的喷雾干燥的决奈达隆分散体是物理稳定的。
[0169] 进料溶液的组成
[0170] 对于下面描述的所有试验，聚合物化PMC E3)的浓度固定为25%固体含量。总固体 含量、憐酸抗衡离子与决奈达隆的摩尔比、所用的共溶剂和水与共溶剂的重量比在试验间 变化。下面的表4描述了在喷雾干燥试验过程中使用的进料溶液的组成。
[0171] 表4:具有不同共溶剂和比例的喷雾干燥进料溶液组成
[0173] 实施例2B
[0174] 制备操作
[0175] 为了制备喷雾干燥的憐酸盐制剂形式的决奈达隆的固体分散体(制剂），设备组包 括玻璃反应器、配备有压力喷嘴的喷雾干燥仪(FSD 12.5，GEA Niro，S0b〇rg，Denmark)和 双锥形干燥器。
[0176] 进料溶液的制备
[0177] 20.0% (w/w)固体含量的一批次决奈达隆进料溶液是W1040.9kg溶液的规模制备 的，对应于207.8kg喷雾干燥的粉末。为了制备药物溶液，将水加至反应器中并加入聚合物 化PMC E3LV)，在轻微揽拌下逐渐溶解。接下来，向所述反应器中加入100%理论量的憐酸 (W所述憐酸的含量测定值计），然后加入乙醇，形成HPMC E3LV聚合物于80:20w/w乙醇和水 的混合物中的溶液。将决奈达隆原料药分散在该溶液中，由于其与憐酸的反应而逐渐溶解。 [017引喷雾干燥
[0179] 用密封的环形构造将决奈达隆进料溶液喷雾干燥。进气风扇W100%的功率运行， 从而W约ISOOkgAr将氮气作为干燥气体再循环。冷凝器的溫度设置在约(TC,从而除去来 自再循环氮气干燥气体的水和乙醇。W约95kg/虹喷洒进料溶液。使用1.06mm的压力喷嘴进 行雾化。进口溫度维持在约90°C至约130°C之间，从而使出口溫度保持在约45°C至约55°C之 间。在开始喷雾干燥之前，通过W约76kg/hr的进料速率喷洒乙醇和水的80:20W/V混合物将 系统平衡至目标条件。在系统达到平衡后，W约95kg/虹加工决奈达隆进料溶液。
[0180] 二次干燥
[0181] 在喷雾干燥过程结束后，从喷雾干燥仪中收集决奈达隆固体分散体，将该分散体 在氮气吹扫的双圆锥形干燥器中在约40°C和0.85至1.0己真空下进一步干燥84小时。
[0182] 最终进料溶液和散装粉末的组成
[0183] 下面的表5描述了进料溶液和喷雾干燥的散装粉末的最终组成。
[0184] 表5:决奈达隆憐酸盐的喷雾干燥分散体的组成
[0186] a.憐酸NF为憐酸与水的混合物。该物质含有不少于85.0%的出P〇4和不多于88.0% 的出P〇4。该表中的百分比w/w表示W干物质计的憐酸。在制备过程中除去来自憐酸的水。在1 tk 1摩尔比时，决奈达隆与出K)4反应，形成原位水溶性盐。
[0187] b.在制备过程中除去用于制备待喷雾干燥的进料溶液的纯净水和乙醇。
[018引实施例3
[0189] 制备喷雾干燥的决奈达隆憐酸盐片剂(225mg)的方法
[0190] 将碱形式的决奈达隆(游离碱)原位转化成憐酸盐并通过水性喷雾干燥进行加工， 将分离出的固体的喷雾干燥的决奈达隆的制剂(分散体)进一步通过常规干法制粒法进行 加工。所述喷雾干燥物质的良好可压性使所述制剂能够经受干法制粒过程。漉式压缩和干 法制粒方法可用于制备固体的喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂固体分散体片剂。制剂共 混物被压实形成具有良好流动和压制性质的颗粒，用于压制。
[0191] 喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂固体分散体片剂如下配制(表6):
[0192] 表6:决奈达隆固体分散体片剂(225mg)的组成
[0194] a.固体分散体的组成如表1中所示。在决奈达隆固体分散体片剂的制备过程中，基 于药物含量因子对决奈达隆固体分散体的确切量（即63.8%w/w)进行调节，同时对微晶纤 维素的量进行调节。此外，决奈达隆固体分散体可通过实施例1、2、2A或2B中描述的任一种 方法来制备。
[01巧]b.按15%w/w水性悬浮液准备欧己代II白85F18422,其用于膜包衣。欧己代II白 85F18422含有 40.0%聚乙締醇115?、20.2%*/*聚乙二醇3350^、25.0%*/*二氧化铁1]5口和 14.8%*/*滑石115口。
[0196] C.足量的水用于膜包衣并且在包衣过程中被除去。
[0197] d.代表3 %的理论重量增加(2至4%的范围）。
[0198] 决奈达隆固体分散体片剂(225mg)的制备方法
[0199] 1.在V形壳混合机中共混除硬脂酸儀外的所有颗粒内组分，在2虹pm共混6分钟，
[0200] 2.使所述共混物通过安装有具有0.055英寸圆孔的筛子的Comi 11，
[0201] 3.将颗粒内硬脂酸儀加入到V形壳混合机中并在25巧m共混2分钟，
[0202] 4.用Gedeis漉式压缩机将经润滑的共混物干法制粒，
[0203] 5.在V形壳混合机中将所述经漉式压缩的颗粒与除硬脂酸儀外的颗粒外赋形剂共 混，在2虹pm共混6分钟，
[0204] 6.将颗粒外硬脂酸儀加入到V形壳混合机中并在2虹pm共混2分钟，
[0205] 7.用旋转压片机将最终的共混物压片，所述压片机具有7/16英寸的圆形标准双凹 面片剂模具；目标硬度为15kp，
[0206] 8.用穿孔式片剂包衣机将所述片剂包衣。
[0207] 实施例4
[0208] 决奈达隆固体分散体片剂(75mg)的组成提供在表7中。除了用于压片的模具和目 标硬度外，制备方法与用于制备实施例3中所述的固体分散体片剂(225mg)所使用的制备方 法基本相同。
[0209] 用于压制决奈达隆固体分散体片剂(75mg)的模具为11/32英寸的圆形标准双凹面 片剂模具；目标硬度为9kp。
[0210] 表7.决奈达隆固体分散体片剂(75mg)的组成
[0213] a.固体分散体的组成如表1中所示。在决奈达隆固体分散体片剂的制备过程中，基 于药物含量因子对决奈达隆固体分散体的确切量（即63.8%w/w)进行调节，同时对微晶纤 维素的量进行调节。此外，决奈达隆固体分散体可通过实施例1、2、2A或2B中描述的任一种 方法来制备。
[0214] b.按15%w/w水性悬浮液制备欧己代II白85F18422,其用于膜包衣。欧己代II白 85F18422含有 40.0%聚乙締醇115?、20.2%*/*聚乙二醇3350^、25.0%*/*二氧化铁1]5口和 14.8%*/*滑石115口。
[0215] C.足量的水用于膜包衣并且在包衣过程中被除去。
[0216] d.代表3%的理论重量增加(2至4%的范围）。
[0217] 实施例5
[0218] 雷诺嗦(600mg)和决奈达隆（225mg)固定剂量组合(FDC)双层片剂
[0219] 片剂8:雷诺嗦层(600mg)
[0221] a.足量的水用于高剪切湿法制粒并且在流化床干燥过程中被除去。
[0222] 片剂9:决奈达隆层(225mg)
[0224] a.固体分散体的组成如表1中所示。在决奈达隆固体分散体片剂的制备过程中，基 于药物含量因子对决奈达隆固体分散体的确切量（即63.8%w/w)进行调节，同时对微晶纤 维素的量进行调节。此外，决奈达隆固体分散体可通过实施例1、2、2A或2B中描述的任一种 方法来制备。
[0225] 雷诺嗦和决奈达隆憐酸盐固定剂量组合(FDC)片剂的制备方法
[0226] 雷诺嗦颗粒
[0227] 1.在箱式混合机（bin blender)中将雷诺嗦、径丙甲纤维素、微晶纤维素和 Eiulragit L100-55共混 10分钟
[02%] 2.将所述共混物转移到高剪切制粒机中
[0229] 3.将氨氧化钢溶液喷洒到高剪切混合机中进行制粒
[0230] 4.使用流化床干燥器干燥所述湿颗粒;运行所述流化床干燥器直到达到2.0 %的 目柄;LOD
[0231] 5.研磨并在箱式混合机中将经干燥的颗粒与硬脂酸儀共混。 脚。决奈达隆(憐酸盐制剂)颗粒
[0233] 1.在V形壳混合机中将除硬脂酸儀外的所有颗粒内组分共混，在2虹pm共混6分钟，
[0234] 2.使所述共混物通过安装有具有0.055英寸圆孔的筛子的Comi 11，
[0235] 3.将颗粒内硬脂酸儀加入至IjV形壳混合机中，并在25巧m共混2分钟
[0236] 4.