[0056]"雷诺嗦"公开在美国专利4,567,264中。其是指化合物（±)-N-(2,6-二甲基苯 基)-4-[2-径基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-赃嗦乙酷胺。雷诺嗦的二盐酸盐形式由下 式表不：
[005引术语"粉末共混物"是指将化合物的非均匀粉末或颗粒混合、共混的结果或将化合 物的非均匀粉末或颗粒研磨并随后共混或混合的结果，从而在粒径和/或流动性方面获得 一致性。因此，术语"制备粉末共混物"是指通过共混（即混合、研磨等)在粒径和/或流动性 方面获得一致性的行为。本领域技术人员了解用于制备粉末共混物的方法。
[0059] 术语"提供粉末共混物"是指使用如上制备的粉末共混物的行为。
[0060] 本申请使用的术语"固体分散体片剂"或"决奈达隆分散体片剂"是指途经本申请 所述的制备喷雾干燥的决奈达隆憐酸盐的方法生产的片剂。
[0061] 术语"喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂"是指本申请所述的喷雾干燥方法的产 物，即将决奈达隆、憐酸和HPMC E3或HPMC E5的混合物(含有或不含有载体或额外赋形剂） 喷雾干燥的结果。
[0062] 术语"治疗有效量"是指当将化合物例如雷诺嗦或决奈达隆或它们的组合给药于 有此需要的人类患者时，所述化合物足W实现如下所定义的治疗的量。所述治疗有效量可 随患者病症的严重程度、年龄、身体状况、其他病症的存在和所述患者的营养状况而变化。 此外，所述患者正在接受的一种或多种其他药物可影响待给药的治疗剂的治疗有效量的确 定。在一些实施方案中，术语"治疗有效量"是指组合中每种成分的协同有效量。
[0063] 本申请在提到喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂的稳定性时使用的术语"稳定固 体"意指在25°C和60%RH(相对湿度)保持稳定至少5个月的固体或固体制剂。稳定固体在压 力条件(3付638(3〇]1(1；[1：；[0]1)例如在40°(1：和75%畑[开放条件下保持稳定至少5个月。此外，当 在40°C和75%胆存时稳定固体在适当包装中保持稳定至少5个月。
[0064] 本申请使用的术语"协同的"是指当与雷诺嗦联合给药时决奈达隆的治疗效果(反 之亦然)大于单独给药时决奈达隆和雷诺嗦的预期累加治疗效果。术语"协同治疗量"可指 小于一种或两种药物的标准治疗量，运意味着获得期望效果所需的量低于当单独使用任一 种药物时的量。协同治疗量也包括当一种药物W标准治疗剂量给药并且另一种药物W小于 标准治疗剂量给药时的治疗量。例如，雷诺嗦可按治疗剂量给予并且决奈达隆可按小于标 准治疗剂量给予，从而提供协同结果。
[0065] 术语"治疗"或"进行治疗"是指出于W下目的向人给药本申请的药物或药物组合 物：1)预防或抵抗疾病或病症，即，使临床症状不发展;2)抑制疾病或病症，即阻碍或遏制临 床症状的发展;和/或3)缓解疾病或病症，即，使临床症状消退。
[0066] 本申请使用的"可药用载体"包括任意和所有稀释剂、赋形剂、溶剂、分散介质、包 衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等，发现它们适于配制本申请所披露的组合剂 型的目的并且与本申请披露的本发明或本发明的目的相符。针对药物活性物质使用所述介 质或试剂是本领域公知的。除了常规介质或试剂与所述活性成分不相容或被本申请具体限 制排除的情况外，考虑将所述常规介质或试剂用在本申请的治疗组合物中。药学领域的技 术人员了解可药用载体W及它们在药物制剂中的用途。
[0067] 本申请使用的"立即释放"（"IR")是指在体外快速溶解并且预期在给药的30分钟 内在胃或上消化道中完全溶解和/或吸收的制剂或剂量单位。
[0068] 本申请使用的"持续释放"（"SR")是指在约6个小时或更长时间内在胃和胃肠道中 缓慢且连续溶解和吸收的制剂或剂量单位。雷诺嗦的优选持续释放制剂为表现出雷诺嗦的 血浆浓度适于不多于每日两次给药并且每次给药两个或更少个片剂的那些制剂。雷诺嗦的 适当血浆浓度是本领域技术人员已知的并披露在例如美国专利6503911、6617328、 6303607、6369062、6525057、6562826、6620814、6852724和6864258中，将运些专利并入本申 请作为参考。本发明的优选实施方案是使用雷诺嗦的持续释放制剂。然而，也可考虑将雷诺 嗦的立即释放制剂用在本发明的实施中。
[0069] 方法
[0070] 在本申请之前，还没有披露或描述包含决奈达隆憐酸盐的稳定固体制剂。申请人 最初的努力是制备决奈达隆憐酸盐的稳定固体形式，但是没有成功，总是得到凝结的粘性 浅黄色物质。申请人研究的结果是发现在喷雾干燥前向决奈达隆憐酸盐的溶液中加入聚合 物HPMC E5或HPMC E3得到稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂。出人意料地，申 请人还观察到，相比于使用所测试的其他抗衡离子，HPMC E5和HPMC E3各自仅与憐酸产生 稳定的决奈达隆的喷雾干燥的盐。尽管不束缚于理论，但申请人推测在HPMC E3或HPMC E5 与决奈达隆憐酸盐之间形成复合物，该复合物能在喷雾干燥后将之前不稳定的盐转化成稳 定的盐。
[0071] 因此，本申请提供稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆憐酸盐的制剂。本申请所述的 喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂针对例如用于口服给药的包含雷诺嗦和喷雾干燥的决 奈达隆的憐酸盐制剂的片剂提供了改进的稳定性和可制造性。根据本申请，所述固体的喷 雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂用于形成雷诺嗦和稳定固体的决奈达隆憐酸盐的固定剂 量组合。
[0072] 在一个实施方案中，本申请提供了用于制备稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆的憐 酸盐制剂的方法，包括W下步骤：
[0073] a.将碱形式的决奈达隆溶解在憐酸溶液中，形成决奈达隆溶液；
[0074] b.任选地，根据需要用额外的憐酸将来自步骤(a)的决奈达隆溶液的抑调节至约 4.0;
[0075] C.向来自步骤(b)的决奈达隆溶液中加入HPMC E3或HPMC E5;
[0076] d.将来自步骤(C)的决奈达隆溶液喷雾干燥，得到包含喷雾干燥的决奈达隆的憐 酸盐制剂的固体;和
[0077] e.任选地，干燥所述固体的喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂。
[0078] 在另一个实施方案中，本申请提供了制备稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆的憐酸 盐制剂的方法，包括W下步骤：
[0079] a.将碱形式的决奈达隆溶解在1:1摩尔当量的憐酸溶液(基于决奈达隆碱）中，形 成决奈达隆溶液；
[0080] b.将HPMC E3或HPMC E5或其溶液加至来自步骤(a)的决奈达隆溶液中；
[0081] C.喷雾干燥来自步骤(b)的决奈达隆溶液，得到固体的喷雾干燥的决奈达隆的憐 酸盐制剂;和
[0082] d.任选地，干燥所述固体的喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂。
[0083] 本申请还提供了用于制备双层片剂的方法，所述双层片剂包含在第一层中的雷诺 嗦和在第二层中的稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂，进一步地，所述方法包 括W下步骤：
[0084] a.提供稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂与适当赋形剂的粉末共混 物；
[0085] b.任选地，将来自步骤(a)的粉末共混物加工成具有适当流动和压制性质的颗粒；
[0086] C.提供雷诺嗦与适当赋形剂的粉末共混物；
[0087] d.将来自步骤(C)的粉末共混物与适当的赋形剂加工成具有适当流动和压制性质 的颗粒;和
[0088] e.通过使用双层片剂压制机压制来自步骤(b)的颗粒或来自步骤(a)的粉末共混 物与来自步骤(d)的颗粒，其中来自步骤(b)的颗粒在第一层中，和来自步骤(b)的颗粒或来 自步骤(a)的粉末共混物在第二层中。
[0089] 在另一个实施方案中，本申请提供了用于制备稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆的 憐酸盐制剂的方法，包括W下步骤：
[0090] a.将HPMC E3或HPMC E5和碱形式的决奈达隆溶解在适当溶剂或溶剂混合物中，所 述溶剂或溶剂混合物含有1摩尔当量的憐酸(基于决奈达隆碱），形成决奈达隆溶液；
[0091] b.喷雾干燥来自步骤(a)的决奈达隆溶液，得到固体的喷雾干燥的决奈达隆憐酸 盐制剂;和
[0092] C.任选地，干燥所述固体的喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂。
[0093] 本申请还提供了用于制备双层片剂的方法，所述双层片剂包含在第一层中的雷诺 嗦和在第二层中的喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂，进一步地，所述方法包括W下步骤：
[0094] a.提供稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂与适当赋形剂的粉末共混 物；
[00M] b.将来自步骤(a)的粉末共混物加工成具有适当流动和压制性质的颗粒；
[0096] C.提供雷诺嗦与适当赋形剂的粉末共混物；
[0097] d.将来自步骤(C)的粉末共混物与适当的赋形剂加工成具有适当流动和压制性质 的颗粒;和
[0098] e.通过使用双层片剂压制机压制来自步骤(b)的颗粒和来自步骤(d)的颗粒形成 双层片剂，其中所述来自步骤(b)的颗粒在第一层中，和来自步骤(d)的颗粒在第二层中。
[0099] 在另一个实施方案中，本申请提供了用于制备双层片剂的方法，所述双层片剂包 含雷诺嗦和喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂，进一步地，所述方法包括W下步骤：
[0100] a.提供喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂的颗粒；
[0101] b.提供雷诺嗦的颗粒；
[0102] C.通过使用双层片剂压制机压制来自步骤(a)的决奈达隆颗粒和来自步骤(b)的 雷诺嗦颗粒形成双层片剂，其中所述决奈达隆颗粒和雷诺嗦颗粒在各自的层中。
[0103] 在另一个实施方案中，本申请提供了用于制备双层片剂的方法，所述双层片剂包 含雷诺嗦的持续释放(SR)制剂和喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂，进一步地，所述方法 包括W下步骤：
[0104] a.提供喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂的颗粒；
[0105] b.提供雷诺嗦持续释放制剂的颗粒；
[0106] C.通过使用双层片剂压制机压制来自步骤(a)的决奈达隆颗粒和来自步骤(b)的 雷诺嗦颗粒形成双层片剂，其中所述决奈达隆颗粒和雷诺嗦颗粒在各自的层中。
[0107] 为了制备决奈达隆的进料溶液，将决奈达隆碱分散在约1至2%w/w的稀憐酸溶液 中并且由于其与憐酸反应而逐渐溶解(任选地在揽拌下）。最初加入95%理论量的憐酸来制 备进料溶液。在决奈达隆碱已溶解后，根据需要加入剩余的憐酸溶液W将决奈达隆溶液的 pH调节至约4.0。可选择地，将化学计量当量（1:1摩尔当量)量的憐酸(基于决奈达隆碱)添 加（加入）至决奈达隆溶液中，不额外调节pH。单独地，通过如下方式制备聚合物溶液：将 HPMC E3LV或HPMC E5LV粉末溶解在水中并在轻微揽拌下逐渐溶解。将决奈达隆的憐酸溶液 和聚合物溶液混合W制备用于喷雾干燥的进料溶液。本领域普通技术人员会理解的是，可 将所述聚合物直接加入至决奈达隆的憐酸溶液中或可将所述聚合物溶解或分散在溶剂或 共溶剂系统中，并任选在揽拌下将所述溶液或分散体加入至决奈达隆溶液中。然后将所得 的决奈达隆、憐酸和HPMC E3或E5的溶液喷雾干燥。因此，本申请的实施方案还包括改变操 作顺序，例如将决奈达隆的憐酸溶液(稍微低于或稍微过量于本申请披露的量)加入至HPMC E3或HPMC E5聚合物或其溶液中的顺序。例如，一个实施方案设及将HPMC E3或HPMC E5和碱 形式的决奈达隆溶解在约1摩尔当量的憐酸溶液(基于决奈达隆碱）中，形成决奈达隆溶液。 因此，在本申请范围内的是改变步骤的顺序或同时进行一些步骤或将除本申请一个实施方 案的最后一步外的一些步骤组合，所有运些都W实际情况为准。用于实施本申请的溶剂系 统包括在本申请实施例中所列的那些溶剂系统和本领域技术人员已知的等同溶剂