系统。示 例性共溶剂系统为乙醇/水和丙酬/水混合物，组成范围为1:99(共溶剂:水，按重量计）至 90:10。
[0108] 喷雾干燥设备及其构造是本领域技术人员公知的。喷雾干燥仪使用雾化器或喷嘴 将进料溶液分散成具有控制液滴尺寸的喷雾，进入干燥室中。在所述干燥室内，受热的空气 或氮气可被用作干燥介质。可使热干燥介质W与所述液滴方向顺流或逆流的形式通过。在 所述干燥室内，在初始阶段中，水和/或溶剂从液滴的表面快速蒸发，接着是降速干燥期 (falling化ying rate)，其中所述干燥是受水和/或溶剂扩散至所述颗粒的表面控制的。 从干燥气体分离经干燥的粉末是使用旋风分离器或袋式过滤器进行的。在密封的环形构造 中，在用冷凝器将水和/或溶剂除去后，干燥气体被再循环回到干燥室中。喷雾干燥结束后， 所收集的粉末可经历二次干燥W进一步降低水和/或溶剂的含量。
[0109] 本申请一个方面为提供双层片剂制剂，其中一个层包含雷诺嗦，优选地为持续释 放制剂形式，另一个层包含决奈达隆，其为喷雾干燥的憐酸盐制剂形式。活性成分的优选量 如本申请所述。为了制备本申请的双层片剂的固体组合物，将主要的活性成分，雷诺嗦(优 选持续释放形式)和喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂分别与赋形剂混合，然后制粒并压 审IJ。可选择地，将本申请的双层片剂的固体组合物、雷诺嗦(优选持续释放形式)与赋形剂混 合并制粒，而喷雾干燥的憐酸盐制剂单独地与赋形剂混合，然后压制。本领域技术人员了解 用于形成双层片剂的方法、非必要试剂和设备。
[0110] 在一个实施方案中，将所期望量的第一成分例如持续释放的雷诺嗦制剂在旋转压 片机中用低压制力压制成疏松压块，作为第一层。然后将喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制 剂填充至模具中作为第二层(或反过来）。然后将运两个药物层再次用足W产生具有本领域 技术人员已知的可接受硬度、脆性和溶出性质的双层片剂的压制力再次压制。此外，可将经 压制的片剂包衣或进行复方W提供具有长效优点的剂型或进行保护W避开胃的酸条件或 掩盖味道或制造期望的味道。例如，本申请范围内还设及如下的双层片剂实施方案，该实施 方案包含内层剂型元素(药物)和外层剂型元素，后者为覆盖前者的包层(envelope)形式。 雷诺嗦和决奈达隆的憐酸盐制剂可被肠溶层分开，所述肠溶层用于抵抗在胃中崩解并且使 内层元素完整地通过进入十二指肠或使其延迟释放。许多种物质可被用于运样的肠溶层或 包衣，包括多种聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、嫁蜡醇和乙酸纤维素运样的物质的混合物。尽 管优选的是形成双层片剂，但本领域技术人员了解本发明的范围涵盖形成双层胶囊或丸 剂，所述双层胶囊或丸剂包含例如在一侧的雷诺嗦制剂和在另一侧的喷雾干燥的决奈达隆 的憐酸盐制剂。
[0111] 剂量
[0112] 预期的是，作为本申请所述的喷雾干燥的憐酸盐制剂的决奈达隆和作为持续释放 制剂的雷诺嗦将W固定剂量组合例如双层片剂形式给药，各自为治疗有效量。在双层片剂 的一个实施方案中，决奈达隆W协同有效剂量存在，雷诺嗦W标准治疗有效剂量存在。在其 他实施方案中，雷诺嗦W小于标准治疗剂量存在，和决奈达隆W标准治疗有效剂量存在。在 本申请的双层片剂的其他实施方案中，雷诺嗦(优选作为持续释放制剂)和作为喷雾干燥的 憐酸盐制剂形式的决奈达隆都W小于标准治疗剂量存在。表述"决奈达隆和雷诺嗦或其可 药用盐或其盐的协同治疗量"意在包含所有W下可能的组合:标准治疗剂量和小于标准治 疗剂量的雷诺嗦(优选地作为持续释放制剂)和作为喷雾干燥的憐酸盐制剂的决奈达隆。因 此，本申请的一个方面为提供治疗屯、房纤维颤动或屯、房扑动的方法，包括给药治疗有效量 的双层片剂，该双层片剂包含作为持续释放制剂的雷诺嗦和如本申请所述的喷雾干燥的决 奈达隆的憐酸盐制剂的固体药物组合物。
[0113] 在另一个方面中，本申请提供了固体药物组合物，其包含固定剂量组合形式的雷 诺嗦的持续释放制剂和喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂作为活性药剂，和可药用载体。 在优选的实施方案中，所述药物组合物为双层片剂，其包含第一层的雷诺嗦(优选地，持续 释放制剂)和第二层的喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂。因此，本申请的目的还为提供固 体组合物，其中雷诺嗦的量为约200mg至约ISOOmg，优选地为约375mg至约1000 mg;和决奈达 隆憐酸盐的量为约50mg至约400mg的决奈达隆当量（即含有约50mg至约400mg的决奈达隆）。 优选地，喷雾干燥的决奈达隆的剂量为约50mg至约250mg的决奈达隆当量，和更优选地为约 75mg至约225mg的决奈达隆当量。本申请的目的还为提供了双层片剂形式的固体药物组合 物，其包含优选作为持续释放制剂形式的雷诺嗦，其量为约375mg、约500mg、约750mg或约 100Omg;喷雾干燥的决奈达隆憐酸盐制剂，其量优选地为约5Omg、约75mg、约10Omg、约 112mg、约150mg或约225mg的决奈达隆当量;和可药用载体。合格的护理者非常了解如何针 对给定的患者确定适当的剂量或给药方案。合格的护理者会考虑诸如W下的因素:处方的 剂量强度、年龄、体重、性别、患者史、呈现的症状和它们的严重程度、共同呈现的症状或疾 病、给药频率、患者同时服用的药物或是否需要负荷剂量或维持剂量。
[0114] 在一个方面中，本申请提供了治疗屯、房纤维颤动的方法，包括给药治疗有效量的 一个或多个双层片剂，进一步地，所述双层片剂包含在第一层中的雷诺嗦和一种或多种可 药用赋形剂，和在第二层中的喷雾干燥的进一步包含HPMC E3或HPMC E5的决奈达隆的憐酸 盐制剂和一种或多种可药用赋形剂。
[0115] 在另一个方面中，本发明提供了治疗屯、房扑动的方法，包括给药治疗有效量的一 个或多个双层片剂，该双层片剂包含在第一层中的雷诺嗦和一种或多种可药用赋形剂，和 在第二层中的喷雾干燥的进一步包含HPMC E3或HPMC E5的决奈达隆的憐酸盐制剂和一种 或多种可药用赋形剂。
[0116] 活性成分和组合物
[0117] 雷诺嗦
[0118] 制备雷诺嗦的方法是本领域普通技术人员已知的。例如，雷诺嗦的持续释放制剂 披露在美国专利6503911、6617328、6303607、6369062、6525057、6562826、6620814、6852724 和6864258中。制备雷诺嗦的持续释放制剂的一个特别优选的方法披露在美国专利6，503， 911W及其国际同族申请中，将6,503,911的全部内容并入本申请作为参考。
[0119] 决奈达隆
[0120] 制备决奈达隆原料药(碱形式）的方法是本领域技术人员已知的。例如，美国专利 5,223,510(将5,223,510的全部内容并入本申请作为参考)披露了决奈达隆，N-(2-下基-3-(p-(3-(二下基氨基)丙氧基)苯甲酯基)-5-苯并巧喃基）甲横酷胺、其可药用盐和它们在治 疗屯、绞痛、高血压、屯、律失常和脑循环效率不足(^cerebral circulatoiy inefficiency)中 的用途。 实施例
[0121] 本申请中使用的决奈达隆是本领域公知的并且可按照本领域技术人员已知的多 种方法(包括在美国专利5,223,510中披露的方法）中的任一种来制备。雷诺嗦可通过常规 方法来制备，例如在美国专利4，567，264中披露的方式，将4，567，264披露的全部内容并入 本申请作为参考。此外，全文中使用的缩写具有W下含义：
[0122] 測二微摩尔浓度
[0123] cm =厘米
[0124] kg =千克
[0125] mA =毫安培
[0126] min =分钟
[0127] Him =毫米
[012引碰二毫摩尔浓度
[0129] ms =毫秒
[0130] MQ=兆欧姆
[0131] 实施例1
[0132] 制备操作
[0133] 为了制备喷雾干燥的憐酸盐制剂形式的决奈达隆的固体分散体（制剂），设备组 (equipment train)包括玻璃反应器、配备有两-流体喷嘴（1 .Omm孔口）的喷雾干燥仪 (Mobile Minor,GEA Niro, Soborg,Denmark)和托盘干燥真空烘箱。
[0134] 进料溶液的制备
[0135] 15.0%(w/w)固体含量的一批次决奈达隆进料溶液是W62.8kg溶液的规模制备 的，对应于9.42kg喷雾干燥的粉末。用两个玻璃反应器分开制备药物溶液和聚合物溶液。为 了制备药物溶液，将决奈达隆原料药分散在稀憐酸溶液中，并且由于其与憐酸的反应而逐 渐溶解。最初，加入95%理论量的憐酸来制备进料溶液。在药物溶液溶解后，用剩余的憐酸 溶液将药物溶液的抑调节至4.0±0.4。值得注意的是，所述药物溶液的抑(在约室溫)是用 抑探针（例如，双接头的参比电极，部件编号化16M321),制造商= Radiometer Analytical) 测量的，该抑探针被设计用于测量对氯离子敏感的样品的抑，因为该特别的溶液与常规pH 探针不相容。为了制备聚合物溶液，将HPMC E3LV或HPMC-E化V粉末分散在水中，并在轻微揽 拌下逐渐溶解。然后将药物溶液和聚合物溶液混合W制备用于喷雾干燥的进料溶液。
[0136] 喷雾干燥
[0137] 用密封的环形构造将决奈达隆进料溶液喷雾干燥。进气风扇W100%的功率运行， 从而将氮气作为干燥气体W约l〇4kg/hr再循环。冷凝器的溫度设置在约4°C，从而从再循环 氮气干燥气体中除去水。W约1. OkgAr喷洒进料溶液。使用1. Omm的两-流体喷嘴进行雾化。 氮气也被用作雾化气体，雾化压为约2.0己。在运些加工条件下，雾化率(雾化气流速率与进 料溶液喷洒速率之间的比例)为约3.0。进口溫度维持在约84°C至约106°C之间，从而使出口 溫度保持在约55°C至约67°C之间。在开始喷雾干燥之前，通过W约0.85kg/虹的进料速率喷 洒纯水将系统平衡至目标条件。在系统达到平衡后，W约1. OkgAr加工决奈达隆进料溶液。 使用串联粗滤器，即具有100目不诱钢筛的3/4英寸PTFE TC滤网衬垫进行过滤，滤出所述进 料溶液中的任何颗粒。将所述滤器安置在玻璃反应器之后、振动累之前。
[013引二次干燥
[0139] 在喷雾干燥过程结束后，从喷雾干燥器中收集决奈达隆固体分散体，将该分散体 在氮气吹扫的托盘干燥烘箱中在约40°C和1.0己真空下进一步干燥，直到残余水含量低于 3%。通过卡尔?费歇尔滴定化arl Fischer titrationKK巧确定过程中的水含量。
[0140] 最终进料溶液和散装粉末的组成
[0141] 下面的表1描述了进料溶液和喷雾干燥的散装粉末的最终组成。
[0142] 表1:决奈达隆憐酸盐的喷雾干燥分散体的组成
[0144] a.憐酸NF为憐酸与水的混合物。该物质含有不少于85.0 %的出P〇4和不多于88.0 % 的出P〇4。该表中的百分比w/w表示W干物质计的憐酸。在制备过程中除去来自憐酸的水。在1 比I摩尔比时，决奈达隆与曲P〇4反应，形成原位水溶性盐。进料溶液的最终抑在4.0 ± 0.4范 围内。
[0145] b.在制备过程中除去用于制备待进行喷雾干燥的进料溶液的纯净水。
[0146] 实施例2 [0147] 方法
[0148] 实验室实验用的进料溶液是通过W下方式制备的：1)制备抗衡离子(例如，憐酸 根、巧樣酸根、乙酸根)的水溶液;2)向来自前一步骤的酸溶液中加入决奈达隆;3)单独制备 聚合物（例如，册MC E：3LV、HPMC E5LV、PVP、PVPVA或册MC AS)的水溶液；和（4)将来自步骤 (2)和(3)的溶液合并。进料溶液的总固体含量范围为约10 %至20 % w/w。任选地，所述进料 溶液可通过向所选溶剂中逐步添加成分(憐酸、决奈达隆和聚合物)来制备。
[0149] 喷雾干燥进料溶液：
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