雷诺嗪和决奈达隆的药物组合物的利记博彩app
【专利说明】雷诺瞎和决奈达隆的药物组合物
[0001] 相关申请的交叉参考
[0002] 本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2013年8月2日提交的美国临时申请61/861,862 的优先权，将其全部内容并入本申请作为参考。
技术领域
[0003] 本发明设及包含雷诺嗦（ranolazine)和决奈达隆（化onedarone)的固体药物组合 物和用于治疗和/或预防屯、房纤维颤动和/或屯、房扑动的方法。
【背景技术】
[0004] 屯、房纤维颤动(AF)为最常见的屯、律失常，其发病率随着年龄的增长而增加。据推 测，年龄超过80岁的所有人中，有8%经历该类型的异常屯、律并且AF占S分之一的屯、律素乱 住院就诊。相信单在美国就有超过220万的人患有AFJuster等人，Circulation 2006114 (7) :e257-354。尽管屯、房纤维颤动经常是无症状的，但其可造成屯、惇或胸痛。长期屯、房纤维 颤动经常导致发展出充血性屯、力衰竭和/或中风。屯、力衰竭的发展是由于屯、脏试图补偿降 低的屯、效率，而中风可能在当血栓在屯、房中形成、进入到血流中并且进驻在脑中时发生。肺 栓也可能W该方式发展。
[0005] 在美国，抗屯、律不齐药物Multaq? (盐酸决奈达隆)适应症为用于在W下患者中 降低屯、血管住院风险：患有阵发性或持续性屯、房纤维颤动(AF)或屯、房扑动(AFL)并且近来 有AF或发作W及具有相关屯、血管风险因子（即，年龄>70、高血压、糖尿病、有先前屯、血管 意外史、左屯、室射血分数化VEF)<40 %、处于窦性屯、律或将要进行屯、复律）的患者。美国专利 5，223，510披露了苯并巧喃、苯并嚷吩、吗I噪和吗I嗦的烷基氨基烷基衍生物;它们的制备方 法和含有它们的组合物。PCT国际公开文本WO 2011/135581描述了决奈达隆的药物组合物。
[0006] 民anexa? (雷诺嗦持续释放制剂)在美国适应症为用于治疗慢性屯、绞痛。雷诺嗦 的持续释放制剂公开在例如美国专利6，503，911中。
[0007] PCT国际公开WO 2011/084733A1披露了使用盐酸决奈达隆与雷诺嗦的组合具有协 同作用，产生有效的电生理作用，从而对屯、房屯、律失常W及其他屯、脏病症具有显著的抑制。 例如，决奈达隆与雷诺嗦的组合使用在降低AV节点传导(nodal conduction)和屯、室过速型 屯、律失常中显示出协同作用。
[000引尽管已有上面披露的内容，但仍需要开发雷诺嗦和决奈达隆的固体组合的新制剂 用于治疗屯、律失常，特别是治疗屯、房纤维颤动或屯、房扑动。
【发明内容】
[0009] 本申请提供了双层片剂，其包含在第一层中的雷诺嗦和一种或多种可药用赋形 剂，和在第二层中的喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂和一种或多种可药用赋形剂，所述 的喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂的进一步包含HPMC E3或HPMC E5。
[0010] 本申请提供了双层片剂，其包含在第一层中的雷诺嗦和一种或多种可药用赋形 剂，和在第二层中的稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂和一种或多种可药用赋 形剂，所述的喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂进一步包含HPMC E3或HPMC E5。
[0011] 本申请提供了制备稳定的喷雾干燥的决奈达隆憐酸盐的制剂的方法。
[0012] 本申请提供了用于制备稳定的喷雾干燥的决奈达隆憐酸盐的制剂的方法，该制剂 适于形成包含决奈达隆和雷诺嗦的固体双层片剂。
[0013] 本申请提供了用于制备双层片剂的方法，所述双层片剂包含在第一层中的雷诺嗦 和一种或多种可药用赋形剂，和在第二层中的稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制 剂和一种或多种可药用赋形剂。
[0014] 2012年3月15日公开的PCT国际公开文本WO 2012/032545总体上披露了形成决奈 达隆的盐包括憐酸盐。此外，WO 2012/032545披露了盐的喷雾干燥，并且进一步披露了 "任 意已知形式的决奈达隆的可药用酸加成盐，W及作为反应的最终结果、包含决奈达隆的可 药用酸加成盐的滤饼或反应物质，或包含决奈达隆的可药用酸加成盐的溶液可被用于制备 原料(用于喷雾干燥r (重点强调）。然而，WO 2012/032545披露的内容无法制备决奈达隆的 憐酸盐(憐酸的盐）。申请人在制备决奈达隆的憐酸盐方面所作的努力，总是得到浅黄色的 凝结的和/或粘性物质，而且该物质在45°C和75%相对湿度(RH)是不稳定的。此外，运种凝 结的粘性产物不适于形成包含雷诺嗦和决奈达隆憐酸盐的固体组合物。申请人已出人意料 且令人惊奇地发现特定的聚合物(径丙基甲基纤维素E5化PMC E5)或径丙基甲基纤维素E3 化PMC E3))对于形成稳定固体的决奈达隆的憐酸盐是必需的。本申请中，申请人披露的内 容能够制备稳定的喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂，该制剂适于与雷诺嗦一起形成固体 双层片剂。因此，本申请的一个方面是用于制备喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂的方法， 该制剂适于形成片剂。
[0015] 本申请的另一个方面是本申请披露的喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂与雷诺 嗦组合形成双层片剂的用途。
[0016] 本申请的另一个方面是喷雾干燥的决奈达隆憐酸盐的制剂(本申请披露）与雷诺 嗦组合在双层片剂中的用途，在所述双层片剂中雷诺嗦W持续释放制剂的形式存在。
[0017] 本申请的另一个方面为制备稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂的方 法，包括W下步骤：
[0018] a.将碱形式的决奈达隆溶解在憐酸溶液中，形成决奈达隆溶液；
[0019] b.任选地，根据需要用额外的憐酸将来自步骤(a)的决奈达隆溶液的抑调节至约 4.0;
[0020] C.向来自步骤(b)的决奈达隆溶液中加入HPMC E3或HPMC E5;
[0021] d.将来自步骤(C)的决奈达隆溶液喷雾干燥，得到固体的喷雾干燥的决奈达隆的 憐酸盐制剂;和
[0022] e.任选地，干燥所述固体的喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂。
[0023] 本申请的另一个方面为制备稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂的方 法，包括W下步骤：
[0024] a.将碱形式的决奈达隆溶解在憐酸溶液中，形成决奈达隆溶液；
[0025] b.根据需要，用额外的憐酸将来自步骤(a)的决奈达隆溶液的抑调节至约4.0;
[0026] C.向来自步骤(b)的决奈达隆溶液中加入HPMC E3或HPMC E5;
[0027] d.将来自步骤(C)的决奈达隆溶液喷雾干燥，得到固体的喷雾干燥的决奈达隆的 憐酸盐制剂;和
[00%] e.任选地，干燥所述固体的喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂。
[0029] 本申请的另一个方面为制备双层片剂的方法，该双层片剂包含在第一层中的雷诺 嗦和在第二层中的稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂，进一步地，所述方法包 括W下步骤：
[0030] a.提供稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂与适当的赋形剂的粉末共 混物；
[0031] b.将来自步骤(a)的粉末共混物加工成具有适当流动和压制性质的颗粒；
[0032] C.提供雷诺嗦与适当赋形剂的粉末共混物；
[0033] d.将来自步骤（C)的雷诺嗦与适当赋形剂加工成具有适当流动和压制性质的颗 粒;和
[0034] e.通过使用双层片剂压制机压制来自步骤(b)的决奈达隆颗粒和来自步骤(d)的 雷诺嗦颗粒形成双层片剂，其中所述雷诺嗦颗粒在第一层中和所述决奈达隆颗粒在第二层 中。
[0035] 本申请的另一个方面为制备双层片剂的方法，该双层片剂包含在第一层中的雷诺 嗦和在第二层中的稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂，进一步地，所述方法包 括W下步骤：
[0036] a.提供稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂与适当的赋形剂的粉末共 混物；
[0037] b.任选地将来自步骤(a)的粉末共混物加工成具有适当流动和压制性质的颗粒；
[0038] C.提供雷诺嗦与适当赋形剂的粉末共混物；
[0039] d.将来自步骤(C)雷诺嗦与适当赋形剂加工成具有适当流动和压制性质的颗粒； 和
[0040] e.通过使用双层片剂压制机压制来自步骤(b)的决奈达隆颗粒或粉末共混物和来 自步骤(d)的雷诺嗦颗粒形成双层片剂，其中所述雷诺嗦颗粒在第一层中和所述决奈达隆 颗粒在第二层中。
[0041] 在另一个方面中，本申请提供了包含雷诺嗦、喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂 和一种或多种可药用载体的呈固定剂量组合的药物组合物，其中喷雾干燥的决奈达隆的憐 酸盐制剂是通过混合HPMC E5或HPMC E3、决奈达隆和憐酸溶液并将所得溶液或混合物喷雾 干燥形成的。
[0042] 在另一个方面，本申请提供了双层片剂，其包含在第一层中的雷诺嗦和一种或多 种可药用赋形剂，和在第二层中的喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂和一种或多种可药用 赋形剂，其中所述第一层包含雷诺嗦的持续释放制剂，W及其中所述第二层还包含HPMC E3 或HPMC E5。
[0043] 在另一个实施方案中，本申请提供了双层片剂，其包含在第一层中的雷诺嗦和一 种或多种可药用赋形剂，和在第二层中的喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂和一种或多种 可药用赋形剂，其中所述第一层包含雷诺嗦的持续释放制剂，和其中所述第二层还包含 HPMC E3或HPMC E5,其中决奈达隆与HPMC E3或HPMC E5聚合物的比例为约0.5:1至约15:1， 或约I: I至约10:1，或约I: I至约6:1或约I: I至约2:1。
[0044] 在另一个方面中，本申请提供了药物组合物，其基本上由持续释放的雷诺嗦和喷 雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂组成，其中所述喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂还包含 HPMC E3或HPMC E5。
[0045] 在优选的实施方案中，本申请提供了固体药物组合物，其包含雷诺嗦的持续释放 制剂、喷雾干燥的决奈达隆的憐酸盐制剂和一种或多种可药用载体。
[0046] 发明详述
[0047] 定义和一般参数
[0048] 如本申请说明书中所用，下面的词和短语一般意在具有如下所述的含义，除非它 们所用的上下文另有不同含义。
[0049] 要注意的是，如本说明书和如权利要求中所用，单数形式"一"、"一种(个)"和"运 种(个)"包括复数形式，除非上下文有明确的不同说明。因此，例如，提到在组合物中的"一 种可药用载体"，其包括两种或更多种可药用载体，依此类推。
[0050] 本申请中就调节决奈达隆的憐酸溶液的抑所使用的术语"根据需要"是指操作者 将根据所述溶液的初始抑加入更多的憐酸溶液W得到约4.0的抑。在抑已经为约4.0的情况 下，将不需要加入更多的憐酸溶液。本申请所用的抑值一般是在通常为约20-25°C的室溫测 量的。
[(K)引]本申请使用的巧PMC E3"和巧PMC E5"分别是指由陶氏化学（Dow Chemical Company)定义的E型取代的径丙基甲基纤维素的具体级别。运两种物质都可从陶氏化学获 得。在美国药典中，径丙基纤维素被称作"径丙甲纤维素"。在美国药典中E型取代被称作 2910取代。此外，HPMC E3的特征在于在2%溶液中具有2.4-3.6cps的粘度，和E5的特征在于 在2 %溶液中具有4.0-6. Ocps的粘度。
[0052]"决奈达隆"或"Dron"公开在美国专利5,223,510中。决奈达隆是指化合物N-{2-下 基-3-[4-(3-二下基氨基丙氧基)苯甲酯基]苯并巧喃-5-基。碱形式的决奈达隆（决奈达隆 碱)具有W下化学式：
[0054]决奈达隆的憐酸盐具有W下化学式：