甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮游离碱单乙醇 溶剂合物(52.7g)。
[0399] 实施例14
[0400] (6&1?，933)-5,63,7,8,9,93-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1，2- &]吡唑并[4,3-6]嘧啶-4(2!〇-酮苯甲酸盐 的盐晶体
[0401]
[0402] 在室温将苯甲酸（2.21g)加至（6aR，9aS)-5,6a，7,8,9,9a_六氢-5-甲基-3-(苯基 氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3_ e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱单乙醇溶剂合物（5.00g)、EtOAc(25mL)和二甲苯(25mL)的混合物 中。将混合物在室温搅拌6h。通过过滤分离晶体，用EtOAc/二甲苯（1/1，20mL)洗涤，并干燥 得到粗产物。将粗产物加至丙酮(50mL)中，并将混合物在室温搅拌2h。通过过滤分离晶体， 用丙酮（25mL)洗涤，并干燥得到为晶体的（6 &1?，9&5)-5,6&，7,8,9,9&-六氢-5-甲基-3-(苯 基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4， 3-e]嘧啶-4(2H)_酮苯甲酸盐(3.00g)。
[0403] 1H 匪R(500MHz，DMS0-d6)§l ·37-1·50(ι?，1H)，1.58-1.76(m，4H) ,2.06-2.13(m， 1H)，3.12(s，3H),4.54-4.60(m，lH),4.62-4.67(m，lH),5.20-5.29(m，2H),6.77-6.84(m, 3H),7.11-7.24(m,5H),7.49-7.53(m,2H),7.60-7.65(m,lH),7.89-7.92(m,lH),7.93-7.97 (m,2H),7.97-8.02(m,2H),8.02-8.09(m,lH),8.67(s,lH),12.95(bro,lH).
[0404] 苯甲酸盐盐晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记录图如文中所述那样或类似于文 中所述那样获得，且DSC描述在图9-A中。将大约3mg样品称重到铝DSC盘，并用密封盖密封 (有波纹的）。然后在30°C将样品装载到Hitachi High-Tech DSC6220ASD-2中。将样品以5 °C/min的扫描速率从30°C加热到250°C并监测得到的热流量响应。使用50mL/min的氮气净 化，防止加热期间的热诱导的样品氧化和减少通过样品的热滞以增加仪器灵敏性。
[0405] 苯甲酸盐盐晶体的XRH)如文中所述那样或类似于文中所述那样获得。结果描述在 图9-B中。将大约20mg样品轻轻放在XRH)玻璃样品架上。然后将样品装载到MiniFlex II上， 并采用下面的实验条件进行分析。
[0406] 管阳极:Cu [0407] 发生器电压:30kV
[0408] 管电流:15mA
[0409] 波长 α1:1·5406Α
[0410] 波长 α2:1·5444Α
[0411]起始角[2Θ]:3 [0412]结束角[2Θ]:40
[0413] 扫描速度 6 .OOOVmin
[0414] 扫描步长:0.02
[0415] 苯甲酸盐盐晶体的XRH)图描述在图9-B中并具有下面表8中所述的峰：
[0416] 表8
[0418] 实施例15
[0419] 包含化合物A单磷酸盐盐晶体的药物组合物
[0420]通过将羟丙基纤维素（157.5g)溶解在纯净水(2468g)中来制备粘合剂溶液。将化 合物A单磷酸盐盐晶体（1232g)、甘露醇（2996g)、微晶纤维素（367.5g)和羟乙酸淀粉钠 (262.5g)装载在流化床制粒机中。通过在流化床制粒机中喷射所述粘合剂溶液(2626g)将 所装载的粉末(5016g)制粒。将颗粒在流化床制粒机中干燥。将干燥的颗粒通过具有1.5mm Φ冲切筛的Power磨研磨。使研磨的颗粒（4299g)与微晶纤维素（135. Og)和硬脂酸镁 (66. OOg)在扩散混合机中混合。采用具有7πιπιΦ冲孔的压片机以150mg重量将混合的颗粒 (4200g)压制为片剂。通过锅包衣法将片剂（3000g)用膜包衣水溶液包衣，所述膜包衣水溶 液包含预混合物1(羟丙甲纤维素2910/聚乙二醇8000/二氧化钛/氧化铁红= 9/2/1/0.2)和 预混合物2(羟丙甲纤维素2910/聚乙二醇8000/二氧化钛/氧化铁黄= 9/2/1/0.2)。
【主权项】
1. 如下面的化学式显示的（6aR，9aS)-5，6a，7，8，9，9a-六氨-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氣化晚-2-基)苯基）甲基)-环戊二締并[4,5]咪挫并[l，2-a]化挫并[4,3-e]喀晚-4 (2H)-酬游离碱(化合物A)的晶体：2. 根据权利要求1所述的晶体，其中所述晶体是非溶剂合物形式的。3. 根据权利要求1所述的晶体，其中所述晶体是溶剂合物形式的。4. 根据权利要求3所述的晶体，其中所述晶体是与醇的溶剂合物形式的。5. 根据权利要求4所述的晶体，其中所述晶体是与甲醇、乙醇、丙醇或下醇的溶剂合物 形式的。6. 根据权利要求2至5所述的晶体，其中所述晶体是非水合物或水合物形式的。7. 根据权利要求1所述的晶体，其中所述的晶体显示选自下面的X-射线粉末衍射图： a) X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：14.34、11.65、 10.83、7.91、7.16、6.89、6.59、5.82、5.37、5.03、4.87、4.64、4.48、4.23、4.06、3.93、3.85、 3.75、3.59、3.45、3.35、3.21、3.14、3.01、2.89、2.81、2.74、2.68、2.61、2.47、2.42、2.：34和 2.28A; b) X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：14.67、11.68、 10.96、7.95、7.39、7.30、6.80、5.85、5.57、5.42、4.86、4.60、4.36、4.23、4.14、4.03、3.95、 3.82、 3.71、3.51、3.46、3.34、3.22、3.10、3.02、2.94、2.91、2.86、2.77、2.62、2.55、2.51、 2.42和2.33乂； c) X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：14.67、11.53、 10.80、7.95、7.25、6.93、6.59、5.95、5.76、5.41、4.86、4.68、4.47、4.33、4.24、4.06、3.95、 3.82、 3.61、3.44、3.36、3.25、3.19、3.02、2.96、2.87、2.77、2.71、2.63、2.58、2.53、2.48、 2.38、2.35和2.32知 d) X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：19.11、12.51、 11.41、11.01、9.58、8.95、8.40、6.60、6.37、6.10、5.74、5.33、5.13、4.83、4.56、4.39、4.16、 3.91、3.81、3.58、3.37、3.26、3.15、3.03、2.97、2.87和2.84產; e) X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：12.58、10.75、 8.89、7.76、7.36、6.95、6.57、6.10、5.50、5.16、4.74、4.47、4.12、3.96、3.87、3.80、3.72、 3.63、3.47、3.33、3.25、3.14、3.06、2.99、2.91、2.86、2.81、2.78、2.61、2.56、2.47和 233 A巧口 f)x-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：12.51、10.80、 8.95、7.78、7.28、6.93、6.62、6.14、5.53、5.13、4.77、4.45、4.14、3.96、3.79、3.64、3.52、 3.40、3.28、3.15、3.05、2.65、2.63、2.51和2.47又。8. 根据权利要求1所述的晶体，其中所述的晶体显示选自下面的X-射线粉末衍射图： a) X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：14.34、11.65、 10.83、5.82、4.87、4.64、4.48、4.23、3.93和3.2lA; b) X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：14.67、11.68、 10.96、5.85、4.86、4.60、4.23、4.03、3.95和3.22盖； c) X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：14.67、11.53、 10.80、5.76、4.86、4.68、4.47、4.24、4.06和3.95人； d) X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：12.51、11.41、 11.01、9.58、8.95、6.60、5.13、4.16和3.81朵； e) X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：12.58、10.75、 5.50、4.74、4.47、3.96、3.87、3.80、3.72和3.14户\;和 f) X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：12.51、10.80、 5.53、4.77、4.45、4.14、3.96、3.79、3.64、3.40、3.28和3.15'遂。9. 根据权利要求1所述的晶体，其中所述的晶体显示如下的差示扫描量热法(DSC)烙化 吸热图： a) 包含在约107 °C -108 °C的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)图，或与图1-A或6-B对应的 或基本上如图I-A或6-B所描述的差示扫描量热法(DSC)图； b) 包含在112-118 °C的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)图，或与图2-A对应的或基本上 如图2-A所描述的差示扫描量热法(DSC)图； C)包含在约97°C的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)图，或显示与图3-A对应的或基本上 如图3-A所描述的差示扫描量热法(DSC)图； d) 包含在约126°C的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)图，或与图4-A对应的或基本上如 图4-A所描述的差示扫描量热法(DSC)图； e) 包含在约84°-85°C的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)图，或与图5-A对应的或基本上 如5-A图所描述的差示扫描量热法(DSC)图；和 f) 包含在约79°C例如约78.6°C的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)图或与图7-A对应的 或基本上如图7-A所描述的差示扫描量热法(DSC)图。10. 用于制备（6曰3,9曰5)-5,6曰，7,8,9,9曰-六氨-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氣化 晚-2-基)苯基）甲基)-环戊二締并[4,5]咪挫并[l，2-a]-化挫并[4,3-e]喀晚-4(2H)-酬(化 合物A)的盐的方法，其包括： (1)将非溶剂合物或溶剂合物形式的（6aR，9aS )-5，6a，7，8，9，9a-六氨-5-甲基-3-(苯 基氨基)-2-((4-(6-氣化晚-2-基)苯基）甲基)-环戊二締并[4，引咪挫并[l，2-a]化挫并[4， 3-e]喀晚-4(2H)-酬游离碱(化合物A)的晶体溶解在溶剂中； (2) 将任选在溶剂中的酸加入到步骤(1)中获得的溶液中，和 (3) 揽拌步骤(2)中获得的混合物，得到目标盐。11. 权利要求10所述的方法，其中所述的盐是盐晶体。12. 权利要求10或11所述的方法，其中所述的盐晶体选自富马酸盐、憐酸盐、（1-径基-2)-糞甲酸盐、甲横酸盐或苯甲酸盐盐晶体。13. 权利要求11或12所述的方法，其中步骤(2)的酸选自富马酸、憐酸、酒石酸、甲横酸 和苯甲酸。14. 根据权利要求10-12中任何一项所述的方法，其中步骤（1)和/或(2)的溶剂是甲醇、 乙腊、丙酬或其混合物。15. 用于制备（6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氨-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-( (4-(6-氣化 晚-2-基)苯基）甲基)-环戊二締并[4,5]咪挫并[l，2-a]-化挫并[4,3-e]喀晚-4(2H)-酬(化 合物A)的单憐酸盐盐晶体的方法，其包括： (1) 将非溶剂合物或溶剂合物形式的（6aR，9aS )-5，6a，7，8，9，9a-六氨-5-甲基-3-(苯 基氨基)-2-((4-(6-氣化晚-2-基)苯基）甲基)-环戊二締并[4,5]咪挫并[l，2-a]邮挫并[4， 3-e ]喀晚-4 (2H)-酬游离碱(化合物A)的晶体溶解在溶剂中； (2) 将在溶剂中的憐酸加入到步骤(1)中获得的溶液中，和 (3) 揽拌步骤(2)中获得的混合物，得到目标单憐酸盐盐晶体。16. 权利要求15所述的方法，其中步骤(1)中的溶剂选自丙酬和乙腊。17. 权利要求15或16所述的方法，其中步骤(2)中的溶剂选自丙酬或乙腊.18. 根据权利要求15-17中任何一项所述的方法，其中在步骤(2)中加入的憐酸的量与 步骤（1)的非溶剂合物形式或溶剂合物形式的（6aR，9aS)-5，6a，7，8，9，9a-六氨-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氣化晚-2-基)苯基）甲基)-环戊二締并[4,引咪挫并[I，2-aM挫并 [4,3-e]喀晚-4(2H)-酬游离碱(化合物A)的晶体的量大概(大约)是等分子数量的。19. 根据权利要求15-18中任何一项所述的方法，其中在步骤(2)中另外加入水。20. 根据权利要求15-19中任何一项所述的方法，其中在步骤(3)中将混合物在20至70 °C揽拌。21. 权利要求20所述的方法，其中将混合物在约50°C、约32 °C、约38 °C或约39 °C揽拌。22. 半富马酸盐0.5乙酸乙醋0.3丙酬溶剂合物形式的（6曰3,9曰5)-5,6曰，7,8,9,9曰-六 氨-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氣化晚-2-基)苯基）甲基)-环戊二締并[4，引咪挫并 [1，2-a]化挫并[4，3-e]喀晚-4(2H)-酬(化合物A)的盐晶体;或苯甲酸盐非溶剂合物形式的 (6曰3,9曰5)-5,6曰，7,8,9,9曰-六氨-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氣化晚-2-基)苯基）甲 基)-环戊二締并[4，引咪挫并[1，2-a]化挫并[4，3-e ]喀晚-4( 2H)-酬(化合物A)的盐晶体。23. 根据权利要求22所述的盐晶体，其中所述盐晶体是半富马酸盐0.5乙酸乙醋0.3丙 酬溶剂合物形式的，并显示包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰的X-射线粉末衍射 图：14.67、11.97、10.99、8.19、7.41、6.98、6.46、6.14、5.89、5.59、5.20、5.01、4.66、4.61、 4.30、4.07、3.93、3.74、3.59、3.47、3.34、3.23、3.06、3.00、2.94、2.86、2.80、2.62、2.54、 2.51和2.40乂。24. 根据权利要求22或23所述的盐晶体，其中所述盐晶体是半富马酸盐0.5乙酸乙醋 0.3丙酬溶剂合物形式的，并显示包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰的X-射线粉末 衍射图：14.67、11.97、7.41、6.98、6.46、5.20、5.01、4.66、4.30、4.07、3.93、3.74和3.59,4。25. 根据权利要求22、23或24所述的盐晶体，其中所述盐晶体是半富马酸盐0.5乙酸乙 醋0.3丙酬溶剂合物形式的，并显示基本上如图8-B描述的X-射线粉末衍射图。26. 根据权利要求22-25中任何一项所述的盐晶体，其中所述盐晶体显示基本上如图8-A中描述的差示扫描量热图。27. 根据权利要求22所述的盐晶体，其中所述盐晶体是苯甲酸盐非溶剂合物形式的，并 显示包含至少5个具有选自W下的d间距值的峰的X-射线粉末衍射图：14.15、12.17、7.31、 5.93、5.59、5.15、4.52、4.07、3.92、3.64、3.50、3.42、3.29、3.21和3.11金。28. 根据权利要求22所述的盐晶体，其中所述盐晶体是苯甲酸盐非溶剂合物形式的，并 显示包含具有选自W下d-间距值的峰的X-射线粉末衍射图：14.15、7.31、5.15、4.07和 3.92、3A。29. 根据权利要求22所述的盐晶体，其中所述盐晶体是苯甲酸盐非溶剂合物形式的，并 显示基本上如图9-B中描述的X-射线粉末衍射图。30. 根据权利要求22、27、28或29所述的盐晶体，其中所述盐晶体显示基本上如图9-A中 描述的差示扫描量热图。31. 用于制备溶剂合物形式的（6aR，9aS)-5,6a，7,8,9,9a-六氨-5-甲基-3-(苯基氨 基)-2-((4-(6-氣化晚-2-基)苯基）甲基)-环戊二締并-[4,5]咪挫并[l，2-a]-化挫并[4,3-e]喀晚-4(2H)-酬游离碱(化合物A)的晶体的方法，其包括： (1) 将非溶剂合物或溶剂合物形式的（6aR，9aS )-5，6a，7，8，9，9a-六氨-5-甲基-3-(苯 基氨基)-2-((4-(6-氣化晚-2-基)苯基）甲基)-环戊二締并[4，引咪挫并[l，2-a]化挫并[4， 3-e]-喀晚-4(2H)-酬(化合物A)的盐晶体溶解在有机溶剂和碱性水溶液的混合物中， (2) 分离有机层， (3) 将溶剂加至步骤(2)中获得的有机溶液中，和 (4) 揽拌步骤(3)中获得的混合物，得到目标晶体。32. 权利要求31所述的方法，其中正被制备的（6曰3,9曰5)-5,6曰，7,8,9,9曰-六氨-5-甲 基-3-(苯基氨基)-2-( (4-(6-氣化晚-2-基）苯基）甲基）-环戊二締并-[4,5]咪挫并[1,2-a]-化挫并[4,3-e]喀晚-4(2H)-酬游离碱(化合物A)的晶体是乙醇溶剂合物形式的；步骤 (1)的（6aR，9aS)-5，6a，7，8，9，9a-六氨-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-( (4-(6-氣化晚-2-基）苯 基）甲基)-环戊二締并[4,引咪挫并[l，2-a]化挫并[4,3-e]-喀晚-4(2H)-酬(化合物A)的盐 晶体是非溶剂合物或溶剂合物形式的半富马酸盐盐晶体;且步骤(3)的溶剂是乙醇。33. 权利要求32所述的方法，其中步骤（1)的非溶剂合物或溶剂合物形式的（6曰3,9曰5)-5,6a,7,8,9,9a-六氨-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-( (4-(6-氣[I比晚-2-基)苯基）甲基)-环戊二 締并[4,5]咪挫并[l，2-a]化挫并[4,3-e]-喀晚-4(2H)-酬(化合物A)半富马酸盐盐晶体是 (6曰3,9曰5)-5,6曰，7,8,9,9曰-六氨-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氣化晚-2-基)苯基）甲 基)-环戊二締并[4,5]咪挫并[l，2-a]化挫并[4,3-e]喀晚-4(2H)-酬半富马酸盐0.5乙酸乙 醋0.3丙酬溶剂合物的盐晶体。34. 权利要求31、32或33所述的方法，其中乙醇溶剂合物形式的（6aR，9aS)-5，6a，7，8， 9,9a-六氨-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-( (4-(6-氣[I比晚-2-基)苯基）甲基)-环戊二締并[4,5] 咪挫并[l，2-a]-化挫并[4,3-e]喀晚-4(2H)-酬游离碱(化合物A)的晶体是（6aR，9aS)-5， 6a, 7,8,9,9a-六氨-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-( (4-(6-氣[I比晚-2-基)苯基）甲基)-环戊二締 并[4，5 ]咪挫并[1，2-a ]-化挫并[4，3-e ]喀晚-4 (2H)-酬游离碱(化合物A)单乙醇溶剂合物 的晶体。35. 根据权利要求15-21中任何一项所述的方法，其还包括根据权利要求31-34中任何 一项所述的制备化合物A的游离碱晶体的步骤。36. 用于制备化合物A的单憐酸盐盐晶体的方法，其包括： (i) 将非溶剂合物或溶剂合物形式的（6aR，9aS )-5，6a，7，8，9，9a-六氨-5-甲基-3-(苯 基氨基)-2-((4-(6-氣化晚-2-基)苯基）甲基)-环戊二締并[4,5]咪挫并[l，2-a]邮挫并[4， 3-e ]-喀晚-4 (2H)-酬(化合物A)半富马酸盐盐晶体溶解在有机溶剂和碱性水溶液的混合物 中； (j) 分离有机层； 化)将乙醇加至步骤(b)中获得的有机溶液； (l) 揽拌步骤山）中获得的混合物，得到目标晶体； (m) 分离从步骤(d)获得的晶体； (n) 溶解从步骤(e)获得的晶体； (O) 将在溶剂中的憐酸加至步骤(b)中获得的溶液中；和 (P) 揽拌步骤k)中获得的混合物，得到目标盐。
【专利摘要】本发明涉及(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮的晶体以及制备和使用所述晶体的方法。
【IPC分类】A61K31/57, A61K31/519
【公开号】CN105658222
【申请号】
【发明人】安倍隆, G·巴克顿, R·戴维斯, M·霍珀, P·李, 丸山秀明, 高须正浩, L·P·文诺格勒, 山本裕平, 山下弘典
【申请人】细胞内治疗公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2014年6月20日