Ih并在(TC搅拌lh。通过过滤分离晶体，用冷Me0H(160mL)洗涤，并干燥得到（6aR， 9aS)-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基-5,6 &，7,8,9,9&-六氢环戊二烯并[4,5]咪唑并 [1，2-&]吡唑并[4,3-6]嘧啶-4(2!〇-酮（55.78). 1!1匪1?(5001泡，〇0(：13)召1.39-1.54(111， 1H),1.58-1.81(m,3H),1.81-1.92(m,lH),2.12-2.22(m,lH),3.28(s,3H),4.61-4.70(m, 2H) ,5.20(s,2H),6.79-6.85(m,lH),7.25-7.32(m,2H),7.53-7.58(m,lH),7.68(s,lH), 7.75-7.83(m,1H),7.92-7.98(m,2H).
[0218] (6aR，9aS)-3_ 氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基）苄基）-5-甲基-5,6a，7,8,9,9a-六氢环 戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮
[0219]
[0220] 在氮气气氛下，将(6aR，9aS)-2-(4_(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5_甲基_5,6a，7,8,9， 9a-六氢环戊二烯并[4,5]咪唑并[1，2- &]吡唑并[4,3-6]嘧啶-4(2!1)-酮（5(^)和甲苯 (1000 mL)的混合物浓缩至750mL。加入甲苯（250mL)和NCS(24g)。在0°C向混合物中加入 LiHMDS(lM THF溶液，204mL)并将混合物搅拌0.5h。在5°C向混合物中加入20%NH4C1 (50mL)。将混合物浓缩至250mL。加入Et0H(250mL)后，将混合物浓缩至150mL。加入EtOH (250mL)后，将混合物浓缩至200mL。加入Et0H(200mL)后，将混合物升温至50°C。加入水 (300mL)并将混合物在50°C搅拌0.5h。在室温搅拌Ih，通过过滤分离晶体，用EtOH和水的混 合物（I: I，150mL)洗涤，并干燥得到（6aR，9aS)-3_氯-2-(4-(6-氣吡啶-2-基）苄基）-5_甲 基-5,6a，7,8,9,9a-六氢环戊二烯并[4,5]咪唑并[1，2-&]吡唑并[4,3-6]嘧啶-4(2!〇-酮 (51 .lg) .1Hnmr(SoomHz1CDCI3)谷 1.46-1 ·61(Π1，1H)，1.67-1.90(m，3H)，l .92-2.00(111，1H)， 2.19-2.27(m，lH)，3.37(s，3H)，4.66-4.77(m，2H)，5.34(s，2H)，6.87-6.93(m，lH)，7.35-7·41(m，2H)，7·59-7·65(m，1H)，7·82-7·91(m，1H)，7·97-8·05(m，2H)·
[0221] 实施例1
[0222] (6&1?，9&3)-5,6&，7,8,9,9&-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮游离碱单 乙醇溶剂合物的晶体
[0223]
[0224] 在氮气气氛下，将(6aR，9aS)-3_氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5_甲基_5,6a， 7,8,9,9&-六氢环戊二烯并[4,5]咪唑并[1，2-&]吡唑并[4,3- 6]嘧啶-4(2!1)-酮（2.58)、 1(2〇)3(1.538)、？(1((^。）2(12.511^)、父&1^口11〇8(3211^)、苯胺（0.7611^)和二甲苯（12.511^)的混 合物在125 °C搅拌7h。加入水(12.5mL)后，分离有机层。将有机层用水(12.5mL)洗涤两次。将 有机层用01^(3(6.251^)和0.5~!1(：1(12.511^)的混合物萃取。将有机层用01^(3(3.211^)和 0.5N HCl (6.25mL)的混合物萃取。将DMAc (6.25mL)、二甲苯（12.5mL)和25wt %NH3水溶液加 入合并的水层后，分离有机层。将水层用二甲苯(6.25mL)萃取。将合并的有机层连续用水 (12.5mL)、两次2.5wt% 1，2-环己二胺水溶液（12.5mL)和水（I2.5mL)洗涤。用活性碳处理 后，将有机层浓缩。加入EtOH( 12.5mL)后，将混合物浓缩。加入EtOH( 12.5mL)后，将混合物浓 缩。加入Et0H(12.5mL)后，在70°C加入正庚烷（25mL)。将混合物冷却至5°C并在相同温度下 搅拌。通过过滤分离晶体，并干燥得到为晶体的（6aR，9aS)-5，6a，7，8，9，9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[I，2-a]吡唑 并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮游离碱单乙醇溶剂合物(2.56g)。
[0225] 1H NMR(500MHz, DMSO-de) p 0.98-1.13(m,3H) ,1.34-1.52(m,lH) ,1.54-1.83(m, 4H),2.03-2.17(m,lH),3.1l(s,3H),3.39-3.54(m,2H),4.29-4.43(m,1H),4.51-4.60(m, lH),4.60-4.70(m,lH),5.15-5.35(m,2H),6.71-6.88(m,3H),7.05-7.29(m,5H),7.81-7.93 (m,lH),7.94-8.11(m,3H),8.67(s,lH).
[0226] 单乙醇溶剂合物游离碱晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记录图如文中所述那样 获得或类似于文中所述那样获得，且DSC描述在图I-A中。将大约2mg样品称重到铝DSC盘中， 并用密封盖密封(有波纹的）。然后在30°C将样品装载到Hitachi High-Tech DSC6220ASD-2 中。将样品以5°C/min的扫描速率从30 °C加热至250°C，并监测得到的热流量响应。使用 5OmL/miη的氮气净化(purge)，防止加热期间的热诱导的样品氧化和减少通过样品的热滞 以增加仪器灵敏性。
[0227] 单乙醇溶剂合物游离碱晶体的XRH)如文中所述那样或类似于文中所述那样获得。 结果描述在图I-B中。将大约20mg样品轻轻放在XRPD玻璃样品架上。然后将样品装载到 MiniFlex II上，并采用下面的实验条件进行分析。
[0228] 管阳极:Cu
[0229] 发生器电压：30kV
[0230] 管电流:15mA
[0231] 波长α1:1·5406Α
[0232] 波长 α2:1·5444Α
[0233] 起始角[2Θ]:3
[0234] 结束角[2Θ] :40
[0235] 扫描速度 6. OOOVmin
[0236] 扫描步长:0.02
[0237] 单乙醇溶剂合物晶体的XRH)图描述在图I-B中并具有下面表1中所述的峰：
[0238] 表1
[0241] 实施例1-B
[0242] (6&1?，9&3)-5,6&，7,8,9,9&-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基）-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮游离碱单 乙醇溶剂合物的晶体
[0243]
[0244] 将3111^(6&1?，9&3)-5,6&，7,8,9,9 &-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基）-2-((4-(6-氟吡 啶-2-基)苯基）甲基)_环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮游离 碱溶解在ImL乙醇中。将溶液超声10秒，观察到立即沉淀出白色固体。采用真空过滤将固体 过滤，然后风干。
[0245] 单乙醇溶剂合物晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记录图和热重量分析(TGA)如 文中所述那样或类似于文中所述那样获得，并且DSC和TGA描述在图6-B中。
[0246] DSC:将大约4mg样品称重到铝DSC盘中。然后在-10°C将样品装载到Perkin-Elmer Jade DSC中。将样品以不同的扫描速率（l°C/min和50°C/min)从-10°C加热至90°C，并监测 得到的热流量响应。使用20cm 3/min的氮气净化，防止加热期间的热诱导的样品氧化和减少 通过样品的热滞以增加仪器灵敏性。在分析前，采用铟参考标准品对仪器进行温度和热流 量校正。
[0247] TGA:将大约5mg样品准确称重至陶瓷坩埚中，在环境温度将其置于Perkin-Elmer STA 600TGA/DTA分析仪的室中。然后将样品以10°C/min的速率从25°C加热至350°C，期间监 测重量变化以及DTA信号。使用的净化气体是20cm3/min流速的氮气。在分析前，采用IOOmg 参考重量对仪器进行重量校正并采用铟参考标准品对仪器进行温度校正。
[0248] 所述固体的X-射线粉末衍射图采用如文中所述的方法或采用类似于文中所述的 方法获得，且XRI3D描述在图6-A中。将大约20mg样品轻轻地在XRH)零本底单倾斜切口硅石样 品架上压制。然后将样品装载到Philips X-Pert PRO衍射仪上，并采用下面的实验条件进 行分析：
[0249] 管阳极：Cu
[0250] 发生器电压：40kV
[0251] 管电流:40mA
[0252] 波长al :1.5406 A
[0253] 波长α2:1.5444 A
[0254] 起始角[2Θ]:4
[0255] 结束角[2Θ] :40
[0256] 每步时间：2.5秒
[0257] 扫描步长:0.016
[0258] 实施例2
[0259] (6&1?，9&3)-5,6&，7,8,9,9 &-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基）-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮游离碱单 正丙醇溶剂合物的晶体
[0260]
[0261] 在氮气气氛下将(6aR，9aS)-3_氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5_甲基_5,6a，7， 8,9,9&-六氢环戊二烯并[4,5]咪唑并[1，2-&]吡唑并[4,3-6]嘧啶-4(2!〇-酮（1(^)、1(尤0 3 (6 · 14g)、Pd(0Ac)2(50mg)、Xantphos( 128mg)、苯胺（3 · 04mL)、DMAc(5mL)和二甲苯（50mL)的 混合物在125 °C搅拌5h。加入水(50mL)后，分离有机层。将有机层用DMAc (25mL)和水(50mL) 的混合物洗涤两次。将有机层用DMAc (25mL)和0.5N HCl (50mL)的混合物萃取。将有机层用 DMAc(12.5mL)和0.5N HCl(25mL)的混合物萃取。将DMAc(25mL)、二甲苯（50mL)和25wt%NH3 水溶液加至合并的水层后，分离有机层，将水层用二甲苯(25mL)萃取。将合并的有机层连续 用水(50mL)、两次2.5wt%l ,2-环己二胺水溶液(50mL)和水(50mL)洗涤。用活性碳处理后， 获得有机层（300g)。测量有机层(60g)并浓缩。加入正丙醇后，将混合物浓缩。加入正丙醇 (IOmL)后，在90°C加入正庚烷（IOmL)。将混合物冷却至室温。通过过滤分离晶体，并干燥得 到为晶体的（6aR，9aS) -5，6a，7，8，9，9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2- ((4- (6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮游离碱单 正丙醇溶剂合物(2.23g)。
[0262] 1H MMR(500MHz ,DMSO-(I6) p 0.74-0.92(m，3H) ,1.31-1.50(m，3H)，1 ·54-1·83(ι?， 4H)，I.98-2.21(m，lH),3.11(s，3H)，3.25-3.42(m，2H),4.29-4.43(m，lH),4.51-4.60(m, lH),4.60-4.70(m,lH),5.15-5.35(m,2H),6.71-6.88(m,3H),7.05-7.29(m,5H),7.81-7.93 (m,lH),7.94-8.11(m,3H),8.66(s,lH).
[0263] 单正丙醇溶剂合物游离碱晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记录图如文中所述那 样或类似于文中所述那样获得，且DSC描述在图2-A中。将大约3mg样品称重到铝DSC盘和用 密封盖密封(有波纹的）。然后在30°C将样品装载到Hitachi High-Tech DSC6220ASD-2中。 将样品以5 °C/min的扫描速度从30 °C加热到250 °C并监测得到的热流量响应。使用50mL/min 的氮气净化，防止加热期间的热诱导的样品氧化和减少通过样品的热滞以增加仪器灵敏 性。
[0264]单正丙醇溶剂合物游离碱晶体的XRPD如文中所述那样或类似于文中所述那样获 得。结果描述在图2-B中。将大约20mg样品轻轻放在XRH)玻璃样品架上。然后将样品装载到 MiniFlex II上，并采用下面的实验条件进行分析。
[0265] 管阳极：Cu
[0266] 发生器电压：30kV
[0267] 管电流:15mA
[0268] 波长α1:1·5406Α
[0269] 波长 α2:1·5444Α
[0270] 起始角[2Θ]:3 [0271]结束角[2Θ]:40
[0272] 扫描速度 6. OOOVmin
[0273] 扫描步长:0.02
[0274]单正丙醇溶剂合物游离碱晶体的XRPD图描述在图2-B中并具有下面表2中所述的 峰：
[0275]表 2
[0278] 实施例3
[0279] (6aR, 9aS)_5，6a，7，8，9，9a_六氛-5-甲基_3_(苯基氛基)_2_( (4-(6-氣P比啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱单 异丙醇溶剂合物的晶体
[0280]
[0281] 在氮气气氛下，将(6aR，9aS)-3_氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5_甲基_5,6a， 7,8,9,9&-六氢环戊二烯并[4,5]咪唑并[1，2-&]吡唑并[4,3- 6]嘧啶-4(2!0-酮（1(^)、1(2〇)3 (6 · 14g)、Pd(0Ac)2(50mg)、Xantphos( 128mg)、苯胺（3 · 04mL)、DMAc(5mL)和二甲苯（50mL)的 混合物在125 °C搅拌5h。加入水(50mL)后，分离有机层。将有机层用DMAc (25mL)和水(50mL) 的混合物洗涤两次。将有机层用DMAc (25mL)和0.5N HCl (50mL)的混合物萃取。将有机层用 DMAc(12.5mL)和0.5N HCl(25mL)的混合物萃取。将DMAc(25mL)、二甲苯（50mL)和25wt%NH3 水溶液加至合并的水层后，分离有机层，将水层用二甲苯(25mL)萃取。将合并的有机层连续 用水(50mL)、两次2.5wt%l ,2-环己二胺水溶液(50mL)和水(50mL)洗涤。用活性碳处理后， 获得有机层(300g)。测量有机层(60g)并浓缩。加入2-丙醇后，将混合物浓缩。加入2-丙醇 (IOmL)后，在70°C加入正庚烷(20mL)。将混合物冷却至室温。通过过滤分离晶体，并干燥得 到为晶体的（6aR，9aS) -5，6a，7，8，9，9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2- ((4- (6-氟吡啶-2-基)苯基)-甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮游离碱单 异丙醇溶剂合物(2.13g)。
[0282] 1H NMR(500MHz，DMS〇-d6)§ 1.04(d，6H，J = 5 ·99Ηζ)，1 · 30-1 · 50(m，1H)，1 · 5卜1.83 (m，4H)，I.99-2.20(m，lH)，3.11(s，3H),3.72-3.88(m，lH)，4.28-4.40(m，lH),4.50-4.60 (m，lH)，4.60-4.70(m，lH)，5.15-5.32(m，2H)，6.71-6.91(m，3H),7.01-7.30(m，5H),7.84- 7.94(m，1H),7.94-8.12(m，3H)，8.65(s，1H).
[0283]单异丙醇溶剂合物游离碱晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记录图如文中所述那 样或类似于文中所述那样获得，且DSC描述在图3-A中。将大约2mg样品称重到铝DSC盘，并用 密封盖密封(有波纹的）。在30°C然后将样品装载到Hitachi High-Tech DSC6220ASD-2中。 将样品以5 °C / m i η的扫描速率从3 0 °C加热至2 5 0 °C，并监测得到的热流量响应。使用5 0 m L / min的氮气净化，防止加热期间的热诱导的样品氧化和减少通过样品的热滞以增加仪器灵 敏性。
[0284]单异丙醇溶剂合物游离碱晶体的XRPD如文中所述那样或类似于文中所述那样获 得。结果描述在图3-B中。将大约20mg样品轻轻放在XRH)玻璃样品架上。然后将样品装载到 MiniFlex II上，并采用下面的实验条件进行分析。
[0285] 管阳极：Cu
[0286] 发生器电压：30kV
[0287] 管电流：15mA
[0288] 波长α1:1·5406Α
[0289] 波长 α2:1·5444Α
[0290] 起始角[2Θ]:3 [0291]结束角[2Θ]:40
[0292] 扫描速度 6. OOOVmin
[0293] 扫描步长:0.02
[0294]单异丙醇溶剂合物游离碱晶体的XRPD图描述在图3-B中并具有下面表3中所述的 峰：
[0295]表 3
[0298] 实施例4
[0299] (6aR, 9aS)_5，6a，7，8，9，9a_六氛-5-甲基_3_(苯基氛基)-2-( (4-(6-氣P比啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱非 溶剂合物的晶体
[0300]
[0301 ]将(6aR，9aS)_5，6a, 7，8，9，9a_ 六氛 _5_ 甲基 _3_(苯基氛基)_2_( (4-(6-氣P比啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱单 正丙醇溶剂合物的晶体(2.Og)在70°C用乙醇（IOmL)溶解。加入异丙醚(20mL)，并将混合物 冷却至45°C。加入异丙醚（IOmL)，并将混合物在40°C搅拌。将混合物冷却至5°C并在相同温 度下搅拌。通过过滤分尚晶体，并干燥得到为晶体的(6aR，9aS)_5，6a，7，8，9,9a_六氢-5-甲 基-3-(苯基氨基)-2-( (4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a] 吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮游离碱非溶剂合物(1.7g)。
[0302] 1H 匪R(500MHz ,DMSO-(I6) § 1 · 32-1 · 51 (m，1H)，1 · 53-1 · 83(m，4H)，1.97-2 · 20(m， 1H),3.11(s,3H),4.49-4.60(m,lH),4.60-4.69(m,lH),5.13-5.37(m,2H),6.70-6.90(m, 3H)，7·04-7·31(m，5H)，7·82-7·93(m，1H)，7·93-8·12(m，3H)，8·67(s，1H)·
[0303] 非溶剂合物游离碱晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记录图如文中所述那样或类 似于文中所述那样获得，且DSC描述在图4-A中。将大约3mg样品称重到铝DSC盘中，并用密封 盖密封(有波纹的）。然后在30°C将样品装载到Hitachi High-Tech DSC6220ASD-2中。将样 品以5°C/min的扫描速率从30°C加热至250°C，并监测得到的热流量响应。使用50mL/min的 氮气净化，防止加热期间的热诱导的样品氧化和减少通过样品的热滞以增加仪器灵敏性。
[0304] 非溶剂合物游离碱晶体的XRPD如文中所述那样或类似于文中所述那样获得。结果 描述在图4-B中。将大约20mg样品轻轻放在XRH)玻璃样品架上。然后将样品装载到MiniFlex II上，并采用下面的实验条件进行分析。
[0305] 管阳极:Cu [0306] 发生器电压：30kV
[0307] 管电流：15mA
[0308] 波长α1:1·5406Α
[0309] 波长 α2:1·5444Α [0310]起始角[2Θ]:3 [0311]结束角[2Θ]:40
[0312] 扫描速度 6. OOO