表6中所列那些的2-Θ角和/或d-间距值的峰的X-射线粉末衍射 图：
[0088]表 6
[0091 ]其中XRPD图在采用铜阳极的衍射仪中例如Yi: 1.5406A的波长α 1和.1.5444A的 波长α2下测得；
[0092] 1.50根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示 包含至少5个具有选自下面表6-Α中所列那些的2-Θ角和/或d-间距值的峰的X-射线粉末衍 射图：
[0093]表6-A
[0095]其中XRPD图在采用铜阳极的衍射仪中例如在1.5406Λ的波长α 1和1.5444人的 波长α2下测得；
[0096] 1.51根据式1.4-1.6或1.46-1.50中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离 碱晶体显示与图7-Β对应的或基本上如图7-Β所描述的X-射线粉末衍射图；
[0097] 1.52根据式1.4-1.6或1.46-1.51中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离 碱晶体显示包含在约79°C例如约78.6°C的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)图；或与图7-Α对 应的或基本上如图7-A所描述的差示扫描量热法(DSC)图；
[0098] 1.53根据上述式中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体是单晶形 式的并且没有或基本上没有任何其它形式，例如少于IOwt. %、优选少于约5wt. %、更优选 少于约2wt. %、还优选少于约Iwt. %、还优选少于约0.1 %、最优选少于约0.Olwt. %的无定 形形式；
[0099] 1.54根据上述式中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体是单晶形 式的并且没有或基本上没有任何其它形式，例如少于IOwt. %、优选少于约5wt. %、更优选 少于约2wt. %、还优选少于约Iwt. %、还优选少于约0.1 %、最优选少于约0.Olwt. %的其它 晶形；
[0100] 1.55根据上述式中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体是单晶形 式的并且没有或基本上没有任何其它形式，例如少于IOwt. %、优选少于约5wt. %、更优选 少于约2wt. %、还优选少于约Iwt. %、还优选少于约0.1 %、最优选少于约0.Olwt. %的无定 形形式和其它晶形；
[0101] 1.56根据上述式中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体通过下面 的方法III或实施例1-7或实施例13的任何一个中所述的或与其所述类似的方法中的任一 方法制备。
[0102] 在第二方面，本发明提供用于制备（6aR，9aS)-5，6a，7，8，9，9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[I，2-a]_吡唑 并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮(化合物A)的盐的方法(方法I)，其包括：
[0103] (1)将非溶剂合物或溶剂合物形式的（6aR，9aS) -5，6a，7，8，9，9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[I，2-a]吡唑并 [4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮游离碱(化合物A)的晶体即化合物A的游离碱晶体溶解在溶剂中；
[0104] (2)将任选在溶剂中的酸加入到步骤(1)中获得的溶液中，和
[0105] (3)搅拌步骤(2)中获得的混合物，得到目标盐。
[0106] 在第二方面的进一步实施方案中，本发明提供方法I，其中所述盐是盐晶体，例如 富马酸盐(例如半富马酸盐）、磷酸盐(例如单磷酸盐）、（1-羟基-2)-萘甲酸盐或甲磺酸盐盐 晶体。因此，在一特别实施方案中，用于制备化合物A的盐晶体的方法I的步骤(2)的可用的 酸包括富马酸、磷酸、酒石酸（例如L-酒石酸）和甲磺酸。可用于制备盐晶体的方法I的溶剂 是甲醇、乙腈、丙酮或其混合物。在另外的进一步实施方案中，所述盐是苯甲酸盐盐晶体，且 用于制备所述化合物A的苯甲酸盐盐晶体的方法I的步骤(2)的可用的酸是苯甲酸。可用于 制备苯甲酸盐盐晶体的方法I的溶剂包括乙酸乙酯和二甲苯。
[0107] 在第二方面的进一步实施方案中，本发明提供用于制备（6aR，9aS) -5，6a，7，8，9， 9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-( (4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪 唑并[l，2-a]_吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮的单磷酸盐盐晶体(化合物A的单磷酸盐盐晶 体)的方法(方法Π )，其包括：
[0108] (1)将非溶剂合物或溶剂合物形式的（6aR，9aS) -5，6a，7，8，9，9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[I，2-a]吡唑并 [4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮游离碱晶体(即化合物A的游离碱晶体)溶解于溶剂中；
[0109] (2)将在溶剂中的磷酸加入到步骤(1)中获得的溶液中，和
[0110] (3)搅拌步骤(2)中获得的混合物，得到目标单磷酸盐盐晶体。
[0111] 在进一步的实施方案中，本发明提供如下的用于制备化合物A的单磷酸盐盐晶体 的方法II:
[0112] 2.1如上文所述的方法II，其中步骤(1)中的溶剂选自丙酮和乙腈；
[0113] 2.2如上文或2.1所述的方法II，其中步骤(2)中的溶剂选自丙酮或乙腈；
[0114] 2.3如上文或2.1或2.2所述的方法II，其中在步骤(2)中加入的磷酸的量与步骤 (1)的非溶剂合物形式或溶剂合物形式的（6aR，9aS)-5，6a，7，8，9，9a-六氢-5-甲基-3-(苯 基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4， 3-e]嘧啶-4(2H)_酮游离碱晶体(化合物A的游离碱晶体)的量大概(大约）是等分子数量的 (equimolecular quantity);在一特别实施方案中，在步骤(2)中加入的磷酸的量是步骤 (1)的非溶剂合物形式或溶剂合物形式的（6aR，9aS)-5，6a，7，8，9，9a-六氢-5-甲基-3-(苯 基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4， 3-e ]嘧啶-4 (2H)-酮游离碱晶体(化合物A的游离碱晶体)的量的0.5至2.0当量、更优选0.8 至1.2当量并最优选0.9至1.1当量；
[0115] 2.4如上文所述的或2.1-2.3中任何一项的方法II，其中在步骤(2)中另外加入水；
[0116] 2.5如上文所述的或2.1-2.4中任何一项的方法II，其中在步骤(3)中将混合物在 20至70 °C搅拌；
[0117] 2.6如上文所述的或2.1-2.4中任何一项的方法II，其中在约50 °C、约32°C、约38°C 或约39°C搅拌混合物；
[0118] 2.7如上文所述的或2.1-2.6中任何一项的方法II，其中步骤1中的化合物A的游离 碱晶体是非溶剂合物形式的；
[0119] 2.8如上文所述的或2.1-2.6中任何一项的方法II，其中步骤1中的化合物A的游离 碱晶体是溶剂合物形式的，例如醇溶剂合物形式的，例如乙醇溶剂合物形式的，例如单乙醇 溶剂合物形式的。
[0120] 在第三方面，本发明提供用于制备根据式1.1-1.56中任何一式的溶剂合物形式或 非溶剂合物形式的化合物A的游离碱晶体的方法(方法III)。在一个实施方案中，本发明提 供用于制备溶剂合物形式的化合物(6&1?，933)-5,63,7,8,9,93-六氢-5-甲基-3-(苯基氨 基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e] 嘧啶-4(2H)_酮游离碱晶体(化合物A的游离碱晶体)的方法(方法III-A)，其包括：
[0121] (1)在碱、苯胺、钯催化剂和配体存在下，在溶剂中搅拌(6aR，9aS)-3_氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基-5,6 &，7,8,9,9&-六氢环戊二烯并[4,5]-咪唑并[1，2-&]吡唑 并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮，然后分离有机层；
[0122] (2)将对应于目标溶剂合物形式的溶剂加入到步骤(1)中获得的有机层。
[0123] 在第三方面的另一实施方案中，本发明提供用于制备非溶剂合物形式的（6aR， 9aS)-5,6a，7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3- e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱晶体(化合物A的游 离碱晶体)的方法(方法ΠI-B )，其包括：
[0124] (1)在碱、苯胺、钯催化剂和配体存在下在溶剂中搅拌(6aR，9aS)-3_氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基-5,6 &，7,8,9,9&-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[1，2-&]吡唑 并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮，然后分离有机层；
[0125] (2)将非溶剂合物形式(6aR，9aS)-5,6a，7,8,9,9a_六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)_ 2-((4-(6-氟吡啶-2-基）苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧 啶-4(2H)_酮游离碱的晶种加至步骤(1)中获得的有机层中。
[0126] 可用于上文所述的本发明的方法III的碱包括但不限于碱金属或碱土金属的碳酸 盐、碳酸氢盐、磷酸盐或氢氧化物（例如钠、镁、钙、钾、铯或钡的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化 物、丁醇盐或磷酸盐，例如碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、叔丁醇钠、碳酸钙、碳酸钾、氢氧化 钾、叔丁醇钾、磷酸钾、碳酸铯、氢氧化铯）。优选地，本发明的方法的步骤（1)的碱是碳酸钾 或1( 20)3。优选地，可用于本发明的方法III的步骤（1)的钯催化剂包括但不限于乙酸钯II、氯 化钯、溴化钯、？(1(??11 3)4、？(1(：12(??113)2、？(1((^ &)2、？(1/(：和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。优选 地，可用于本发明的方法III的钯催化剂是乙酸钯II或Pd (OAc) 2。
[0127] 可用于本发明的方法III的配体是二齿配体，优选xantphos。
[0128] 可用于本发明的方法III的溶剂包括有机溶剂例如甲苯、四氢呋喃、二甲苯、二甲 基乙酰胺，优选二甲苯、或者二甲基乙酰胺和二甲苯的组合。
[0129] 本发明的方法III优选在氮气气氛下进行。在本发明的方法III的步骤（1)和步骤 (2)间，分离的有机层优选用适当的溶液洗涤，然后用炭处理以除去残留的催化剂。在一个 实施方案中，上文描述的方法III的步骤(1)还包括加入水的步骤，例如在分离有机层前。在 另一实施方案中，上文描述的方法III的步骤（1)还包括加入任选含有另外的溶剂(例如另 外的二甲基乙酰胺和二甲苯)的半胱氨酸水溶液的步骤。
[0130]在第三方面的另一实施方案中，本发明提供方法III-C，其中通过使用化合物A的 盐晶体制备溶剂合物形式的化合物A晶体（即化合物A的游离碱晶体）。因此，本发明提供用 于制备溶剂合物形式的（6aR，9aS)-5,6a，7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基）苯基）甲基）-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3- e]嘧啶-4 (2H)-酮游离碱晶体(化合物A的游离碱晶体)的方法，其包括：
[0131] (1)将非溶剂合物或溶剂合物形式的（6aR，9aS)_5，6a，7，8，9，9a_六氢-5-甲基-3- (苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[I，2-a]吡唑并 [4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮(化合物A)的盐晶体(即化合物A的盐晶体)溶解在有机溶剂、水和碱 水溶液的混合物中；
[0132] (2)分离有机层；
[0133] (3)将溶剂加至步骤(2)中，形成目标溶剂合物；
[0134] (4)搅拌步骤(3)中获得的混合物，得到目标晶体。
[0135] (6&1?，9&3)-5,6&，7,8,9,9&-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮的盐晶体 (化合物A的盐晶体)可以是下述盐的盐晶体:富马酸盐，例如半富马酸盐;磷酸盐(例如单磷 酸盐）；（1_羟基-2)-萘甲酸盐；甲磺酸盐;或苯甲酸盐。在一优选的实施方案中，正被制备的 化合物A的游离碱晶体是乙醇溶剂合物形式(例如单乙醇溶剂合物形式)的，并且步骤(1)的 盐晶体是半富马酸盐、乙酸乙酯/丙酮溶剂合物形式(例如半富马酸盐、〇. 5乙酸乙酯、0.3丙 酮溶剂合物形式)的。
[0136] 方法III的步骤（1)的盐晶体可以如下制备：（1)在碱、苯胺、钯催化剂和配体存在 下在溶剂中搅拌(6aR，9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基-5,6a，7,8,9,9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[1，2- &]吡唑并[4,3-6]嘧啶-4(2!1)-酮(化合物4);(2)分离 有机层；（3)将任选在溶剂中的酸加入到步骤(2)中获得的溶液，搅拌步骤(3)中获得的混合 物，得到目标盐。步骤(1)的可用的碱、钯催化剂、配体和溶剂是先前在方法III中定义的。步 骤(2)的可用的酸是先前在方法I中定义的（例如富马酸、磷酸、酒石酸(例如L-酒石酸）、甲 磺酸以及苯甲酸）。
[0137]通过方法III-C制备的化合物A的游离碱晶体还可用于制备方法I中所述的盐晶 体，特别是方法II中所述的单磷酸盐盐晶体。因此，在一特别实施方案中，本发明提供根据 上文所述方法I的用于制备的化合物A的盐晶体的方法，还包括根据上文所述的方法IIIC的 制备化合物A的游离碱晶体的步骤。因此，本发明提供用于制备化合物A的盐晶体的方法，其 包括(a)如方法III-A、III-B或III-C所述制备化合物A的游离碱晶体；（b)分离来自步骤(a) 的化合物A的游离碱晶体；（c)溶解自方法III-A、III-B或III-C制备的游离碱晶体；（d)将任 选在溶剂中的酸加入到步骤(c)中获得的溶液中，并且(e)搅拌步骤(d)中获得的混合物，得 到目标盐。在另一特别实施方案中，本发明提供用于制备化合物A的单磷酸盐盐晶体的方 法，其包括：（a)如III-C中所述制备化合物A的游离碱晶体；（b)分离来自步骤(a)的化合物A 的游离碱晶体;和(c)溶解自方法III-C制备的游离碱晶体；（d)将任选在溶剂中的酸加入步 骤(c)中获得的溶液中，和(e)搅拌步骤(d)中获得的混合物，得到目标盐。因此，在一特别实 施方案中，本发明提供用于制备化合物A的单磷酸盐盐晶体的方法，其包括：
[0138] (a)将非溶剂合物或溶剂合物形式的（6&1?，9&5)-5,6 &，7,8,9,9&-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并 [4，3-e ]-嘧啶-4 (2H)-酮(化合物A)半富马酸盐的盐晶体溶解在有机溶剂和碱性水溶液的 混合物中；
[0139] (b)分离有机层；
[0140] (c)将乙醇加至步骤(b)中获得的有机溶液中；
[0141] (d)搅拌步骤(c)中获得的混合物，得到目标晶体；
[0142] (e)分离从步骤(d)中获得的晶体；
[0143] (f)溶解从步骤(e)获得的晶体；
[0144] (g)将在溶剂中的磷酸(例如化合物A的游离碱晶体的量的0.5至2.0当量，优选0.8 至1.2当量，更优选0.9至1.1当量)加至步骤(f)中获得的溶液;和
[0145] (h)搅拌步骤(g)中获得的混合物，得到目标盐。
[0146] 在第四方面，本发明提供新的化合物A的盐晶体。因此，本发明提供半富马酸盐、 0.5乙酸乙酯、0.3丙酮溶剂合物形式的化合物A的盐晶体，或苯甲酸盐非溶剂合物形式的化 合物A的盐晶体。
[0147] 半富马酸盐、0.5乙酸乙酯、0.3丙酮溶剂合物形式的化合物A的盐晶体，其中该盐 晶体显示包含至少5个具有选自以下的d间距值的峰的X-射线粉末衍射图：14.67、11.97、 10·99、8·19、7·41、6·98、6·46、6·14、5·89、5·59、5·20、5·01、4·66、4·61、4·30、4·07、3·93、 3.74、3.59、3.47、3.34、3.23、3.06、3.00、2.94、2.86、2.80、2.62、2.54、2.51和2.40人。在进 一步的实施方案中，半富马酸盐、〇. 5乙酸乙酯、0.3丙酮溶剂合物形式的化合物A的盐晶体， 其中所述盐晶体显示包含至少5个具有选自以下的d间距值的峰的X-射线粉末衍射图： 14.67、11.97、7.41、6.98、6.46、5.20、5.01、4.66、4.30、4.07、3.93、3.74和3.59人。在另一 实施方案中，上文所述的本发明的半富马酸盐、0.5乙酸乙酯、0.3丙酮溶剂合物盐晶体显示 基本上如图8-B中描述的X-射线粉末衍射图。在另一实施方案中，本发明的半富马酸盐、0.5 乙酸乙酯、0.3丙酮溶剂合物盐晶体显示基本上如图8-A中描述的差示扫描量热图。
[0148] 苯甲酸盐非溶剂合物形式的化合物A的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含至少5个 具有选自以下的d间距值的峰的X-射线粉末衍射图：14.15、12.17、7.31、5.93、5.59、5.15、 4.52、4.07、3.92、3.64、3.50、3.42、3.29、3.21和3,11人。在进一步的实施方案中，苯甲酸 盐非溶剂合物形式的化合物A的盐晶体显示如下的X-射线粉末衍射图，其包括选自下面的 d-间距值的所有峰：14.15、7.31、5.15、4.07和3,92人1在另一实施方案中，上文所述的本 发明的苯甲酸盐非溶剂合物盐晶体显示基本上如图9-B中描述的X-射线粉末衍射图。在另 一实施方案中，本发明的苯甲酸盐非溶剂合物盐晶体显示基本上如图9-A中描述的差示扫 描量热图。
[0149] 在第五方面，本发明提供药物组合物，其包含(6aR，9aS) -5，6a，7，8，9，9a_六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-( (4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[I，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮(化合物A)的单磷酸盐盐晶体以及药学上可接受的稀释剂 或载体。在一特别实施方案中，药学上可接受的稀释剂或载体选自甘露醇、微晶纤维素、羟 丙基纤维素、羟乙酸淀粉钠、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、二氧化钛、氧化铁(红色 和/成昔任Λ "亦另一蛙則走偷玄宏由.太劳昍的荪物铂会物钮僉W下.
[0151] 附图简述
[0152] 图 I-A 描述(6aR，9aS)-3_ 氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基）苄基)-5_ 甲基 _5,6a，7,8,9， 9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮游离碱(化合物A) 单乙醇溶剂合物晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记录图。
[0153] 图 I-B 描述(6aR，9aS)-3_ 氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基）苄基)-5_ 甲基 _5,6a，7,8,9， 9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮游离碱(化合物A) 的单乙醇溶剂合物晶体的X-射线粉末衍射图。
[0154] 图2-A 描述(6aR，9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基）苄基)-5-甲基-5,6a，7,8,9， 9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮游离碱(化合物A) 的单正丙醇溶剂合物晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记录图。
[0155] 图2-B 描述(6aR，9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基）苄基)-5-甲基-5,6a，7,8,9， 9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮游离碱(化合物A) 的单正丙醇溶剂合物晶体的X-射线粉末衍射图。
[0156] 图 3-A 描述(6aR，9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基）苄基)-5-甲基-5,6a，7,8,9， 9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮游离碱(化合物A) 的单-2-丙醇溶剂合物晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记录图。
[0157] 图 3-B 描述(6aR，9aS)-3_ 氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基）苄基)-5_ 甲基 _5,6a，7,8,9， 9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮游离碱(化合物A) 的单-2-丙醇溶剂合物晶体的X-射线粉末衍射图。
[0158] 图 4-A 描述(6aR，9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基）