苄基)-5-甲基-5,6a，7,8,9， 9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮游离碱(化合物A) 的非溶剂合物晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记录图。
[0159] 图 4-B 描述(6aR，9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基）苄基)-5-甲基-5,6a，7,8,9， 9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮游离碱(化合物A) 的非溶剂合物晶体的X-射线粉末衍射图。
[0160] 图 5-A 描述(6aR，9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基）苄基)-5-甲基-5,6a，7,8,9， 9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮游离碱(化合物A) 的单甲醇溶剂合物晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记录图。
[0161] 图 5-B 描述(6aR，9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基）苄基)-5-甲基-5,6a，7,8,9， 9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮游离碱(化合物A) 的单甲醇溶剂合物晶体的X-射线粉末衍射图。
[0162] 图 6-A 描述(6aR，9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基）苄基)-5-甲基-5,6a，7,8,9， 9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮游离碱(化合物A) 的单乙醇溶剂合物晶体的X-射线粉末衍射图。
[0163] 图 6-B 描述(6aR，9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基）苄基)-5-甲基-5,6a，7,8,9， 9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮游离碱(化合物A) 的单乙醇溶剂合物晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记录图和热重量分析(TGA)。
[0164] 图 7-A 描述(6aR，9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基）苄基)-5-甲基-5,6a，7,8,9， 9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮游离碱(化合物A) 的单正丁醇溶剂合物晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记录图。
[0165] 图 7-B 描述(6aR，9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基）苄基)-5-甲基-5,6a，7,8,9， 9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮游离碱(化合物A) 的单正丁醇溶剂合物晶体的X-射线粉末衍射图。
[0166] 图 8-A 描述(6aR，9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基）苄基)-5-甲基-5,6a，7,8,9， 9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮(化合物A)的半富 马酸盐0.5乙酸乙酯0.3丙酮溶剂合物晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记录图。
[0167] 图 8-B 描述(6aR，9aS)-3_ 氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基）苄基)-5_ 甲基 _5,6a，7,8,9， 9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮(化合物A)的半富 马酸盐0.5乙酸乙酯0.3丙酮溶剂合物晶体的X-射线粉末衍射图。
[0168] 图 9-A 描述(6aR，9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基）苄基)-5-甲基-5,6a，7,8,9， 9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮(化合物A)的苯甲 酸盐非溶剂合物晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记录图。
[0169] 图 9-B 描述(6aR，9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基）苄基)-5-甲基-5,6a，7,8,9， 9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮(化合物A)的苯甲 酸盐非溶剂合物晶体的X-射线粉末衍射图。
[0170] 详细说明
[0171]如文中所用，术语"晶体"或"结晶的"或"晶状的"涉及具有短或长范围有序的以固 定晶格状排列的分子、原子或离子的任何固体。本发明的晶体可以是单晶形式的。因此，本 发明晶体可以是三斜的、单斜的、正交的、四边形的、菱形的（rhobohedral)、六角形的或正 方体的晶形或其混合物。
[0172] 在一特别实施方案中，本发明的晶体是干燥晶体形式的。在另一特别实施方案中， 本发明的晶体是基本上没有其它形式的，例如没有无定形形式或其它晶形的。
[0173] 术语"基本上没有"其它晶形是指少于约IOwt. %、优选少于约5wt. %、更优选少于 约2wt. %、还优选少于约Iwt. %、仍优选少于约约0.1 %、最优选少于约0 .Olwt. %的其它晶 形，例如无定形形式或其它晶形。
[0174] 术语"主要地"或"基本上完全单一形式的"是指少于约IOwt. %、优选少于约 5wt. %、更优选少于约2wt. %、还优选少于约Iwt. %、还优选少于约约0.1%、最优选少于约 0.0Iwt. %的其它晶形，例如无定形形式或其它晶形。
[0175] 在特别实施方案中，本发明的晶体可以含有一定量的溶剂，例如溶剂合物形式的， 或痕量的水，例如水合物形式的。优选地，本发明的晶体是溶剂合物形式或非溶剂合物形式 的。还优选地，本发明的晶体是溶剂合物和非水合物形式的。
[0176] 本发明的单磷酸盐盐晶体优选具有1:1的游离碱与酸的比例。例如本发明的磷酸 盐盐晶体可以包含1摩尔当量游离碱与1摩尔当量的磷酸盐。
[0177] 术语"溶剂合物"是指含有化学计算量或者非化学计算量的掺入到晶体结构内的 溶剂的结晶固体加合物。因此，文中的术语"非溶剂合物"形式是指在本发明的晶体结构中 没有或基本上没有溶剂分子的晶体。类似地，文中的术语"非水合物"形式是指在本发明的 晶体结构中没有或基本上没有水分子的晶体。
[0178] 术语"无定形"形式是指分子的无序排列的固体，并且不具有可辨识的晶格。
[0179]除非另外修改，术语"化合物A"是指游离碱形式的（6aR，9aS)_5，6a，7，8，9，9a_六 氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-( (4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4，5]咪唑并 [l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮，其具有下面的结构：
[0180]
[0181 ]短语"化合物A的晶体"是指游离碱形式的化合物A的晶体。术语"游离碱晶体"也用 于指此晶体。因此，"化合物A的游离碱晶体"也指游离碱形式的化合物A的晶体。术语"盐晶 体"旨在意指盐形式的化合物A的晶体。
[0182] 本发明的晶体的结晶性或形态学可以通过多种方法确定，所述方法包括但不限于 单晶X-射线衍射、X-射线粉末衍射、偏振光学显微镜检查、热量显微镜检查、差示扫描量热 法(DSC)、热重量分析(TGA)、红外吸收光谱法和拉曼光谱法。通过DSC和/或TGA还可以鉴定 溶剂合物或水合物或其缺乏。
[0183] 应当理解，给定的样品的X-射线粉末衍射和差示扫描量热图可能稍微变化，这取 决于使用的仪器、测量时样品的时间和温度以及标准实验误差。因此，在表1-6或图I-A至9-A和I-B至9B中所列的峰的温度和2-Θ值、d-间距值、高度和相对强度将具有可接受水平的偏 差。例如，所述值可以具有例如约20%、15%、10%、5%、3%、2%或I %的可接受的偏差。在 一个实施方案中，本发明的晶体的XRI3D图的2-Θ值和/或d-间距值具有±0.2度和/或人的可 接受的偏差。此外，本发明的晶体的XRro图可以通过本领域技术人员所识别的特征峰来鉴 定。例如，本发明的晶体可以通过例如至少5个特征峰例如至少3个或至少5个峰，例如至少3 个或至少5个具有文中所述的XRH)图中所述的2-Θ值的峰和/或至少3个或至少5个具有文中 所述的XRro图中所述的d-间距值的峰来鉴定。在另一实施方案中，本发明的晶体可以通过 文中所提供的XRro图中所述的2-Θ值和/或d-间距值来鉴定。因此，术语"与表1-6中任何一 项或图1-8、2-8、3-8、4-8、5-8、64、7-8、8-8或9-8中任何一项对应的或基本上如表1-6中任 何一项或图I-B、2-B、3-B、4-B、5-B、6-A、7-B、8-B或9-B中任何一项中所述的"是指具有包括 所述的表/图中所述的主要或特征峰的XRH)图的任何晶体。
[0184]在数值前的术语"约"涉及该数值本身或该数值本身±20%、± 15%、± 10%、优选 ± 5 %、优选± 3 %、优选± 2 %、优选± 1 %。例如当涉及温度时，术语"约"是指所提及温度的 温度本身±l〇°C、优选±5°C、优选±3°C。在另一示例中，当提及2-Θ角值时，术语"约"是指 所提到的2-Θ角值的数值2-Θ角值本身±0.2度。在另外一示例中，当提及d-间距值时，术语 "约，，是指所提到的d-间距值的数值2-Θ角值本身±〇'2 A。 实施例
[0185]制备化合物(6aR，9aS)-5,6a，7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3- e]嘧啶-4(2H)-酮 的方法一般地描述在WO 2009/075784中，将其内容全部引入作为参考。该化合物还能够如 下面的反应流程中所概述那样制备或类似地制备。
[0187] 特别是，（6&1?，9&3)-3-氣-2-(4-(6-氣[1比啶-2-基)苄基)-5-甲基-5,6&，7,8,9,9&-六氢环戊二烯并[4,5]咪唑并[1，2-3]吡唑并[4,3-6]嘧啶-4(2!〇-酮（11^-5)可以如下面所 述那样制备或类似地制备。本发明的游离碱晶体和单磷酸盐盐晶体可以采用下面实施例1-14所述的方法或类似的方法制备。
[0188] (6aR，9aS)-3_ 氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基）苄基）-5_ 甲基-5,6a，7,8,9,9a_ 六氢环 戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮的制备
[0189] (4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲醇
[0190]
[0191] 将 Na2C03(121g)、水（500mL)、THF(650mL)、PdCl2(PPh3)2(997mg)、2-溴-6-氟吡啶 (100g)和4-(羟基甲基)苯基硼酸(90.7g)的混合物在氮气气氛下在65°C搅拌4h。冷却至室 温后，加入THF(200mL)。分离有机层并用5%NaCl溶液洗涤两次。将有机层浓缩至400mL。加 入甲苯（IOOmL)后，在55°C加入庚烷(500mL)。将混合物冷却至室温。通过过滤分离晶体，用 甲苯（IOOmL)和庚烷（I OOmL)的混合物洗涤，干燥得到（4- (6-氟吡啶-2-基）苯基）甲醇 (103g)O1H NMR(500MHz,CDCl3)谷 1·71-1·78(m，1H)，
[0192] 4·74-4·79(m，2H)，6·84-6·88(m，1H)，7·44-7·50(m，2H)，7·61-7·65(m，1H)，
[0193] 7·80-7·88(m，1H)，7·98-8·04(m，2H)·
[0194] 2-(4-(氯甲基)苯基)-6-氟吡啶
[0195]
[0196] 在室温将亚硫酰氯(43.1mL)的Ac0Et(200mL)溶液加至(4-(6-氟吡啶-2-基)苯基） 甲醇（I〇〇g)、DMF(IOmL)和AcOEt (600mL)混合物中。将混合物在室温搅拌Ih。冷却至10 °C后， 加入15 % Na2CO3溶液。分离有机层并用水(500mL)和5 % NaCl溶液(500mL)洗涤两次。将有机 层浓缩至500mL。加入EtOH( 500mL)后，将混合物浓缩至500mL。加入EtOH( 500mL)后，将混合 物浓缩至500mL。加入EtOH( 500mL)后，将混合物浓缩至500mL。加入EtOH( 200mL)后，在40 °C 加入水(700mL)。将混合物在室温搅拌。通过过滤分离晶体，并干燥得到2-(4-(氯甲基）苯 基）-6_氟吡啶（89.5g) C31H NMR(500MHz,CDCl3) § 4.64(s，2H)，6 ·86-6·90(ι?，1H) ,7.47-7.52 (m，2H)，7·60-7·65(m，1H)，7·82-7·88(m，1H)，7·98-8·03(m，2H)·
[0197] 6-氯-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基嘧啶-2，4( 1H，3H)_二酮
[0198]
[0199] 将 6-氯-3-甲基尿嘧啶（100g)、p-甲氧基苄基氯（107g)、K2C03(86.1g)和 DMAc (600mL)的混合物在75 °C搅拌4h。在45 °C加入水(400mL)并将混合物冷却至室温。加入水 (800mL)，并将混合物在室温搅拌。通过过滤分离晶体，用DMAc和水的混合物（1:2，200mL)洗 涤，并干燥得到6_氯-1-(4-甲氧基苄基）-3-甲基嘧啶-2,4(1H，3H)_二酮（1678),!!匪R (500MHz，CDC1 3)§3.35(s，3H)，3.80(s，3H)，5.21(s，2H)，5.93(s，lH)，6.85-6.89(m，2H)， 7.26-7.32(m,2H).
[0200] 6-肼基-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基嘧啶-2，4( 1H, 3H)_二酮
[0201]
[0202]将 6-鼠-1-(4-甲氧基苄基）-3-甲基嘧啶-2,4(1H，3H)_ 二酮（165g)、IPA(990mL)、 水（124mL)和水合肼(62.9mL)的混合物在室温搅拌Ih。将混合物升温至60 °C，并在相同温度 搅拌4h。在45°C加入乙酸异丙酯（1485mL)，并将混合物在相同温度搅拌0.5h。将混合物在10 °C冷却并搅拌Ih。通过过滤分离晶体，用IPA和乙酸异丙酯的混合物（1:2，330mL)洗涤，并干 燥得到6-肼基-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基嘧啶-2,4(1!1，3!〇-二酮（1538).1!1匪1?(5001抱， DMS〇-d6)谷3.12(s，3H)，3.71(s，3H)，4.36(s，2H)，5.01(s，2H)，5.14(s，lH)，6.87-6.89(m， 2H) ,7.12-7.17(m，2H)，8.04(s，1H).
[0203] 7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H，7H)_二酮
[0204]
[0205] 在5°C，向DMF(725mL)和6-肼基-1-(4-甲氧基苄基）-3-甲基嘧啶-2,4(1Η，3Η)_二 酮（145g)的混合物中加入P0Cl 3(58.5mL)。将混合物在室温搅拌lh。在50°C加入水(725mL)， 并将混合物在室温搅拌lh。通过过滤分离晶体，用DMF和水的混合物（I: I，290mL)洗涤，并干 燥得到7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H，7H)_二酮（HSg)- 1H NMR(500MHz，DMS0-d6):§3.23(s，3H)，3.71(s，3H)，5.05(s，2H)，6.82-6.90(m，2H)，7.28-7.36(m,2H),8.48(s,lH),13.51(br,lH).
[0206] 2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧 啶-4,6(5H，7H)_ 二酮
[0207]
[0208] 将2-(4-(氯甲基)苯基)-6-氟吡啶（100g)、7-(4_甲氧基苄基)-5-甲基-2H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4,6(5H，7H)_ 二酮（1298)、1(2〇)3(62.38)和01^(15001^)的混合物在45°(：搅拌 5h。在40°C加入水（I500mL)，并将混合物在室温搅拌Ih。通过过滤分离晶体，用DMAc和水的 混合物（1:1，500mL)洗涤，并干燥得到2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H，7H)_二酮（207g) .1H NMR(500MHz,DMSO-(I6) §3.21 (s,3H),3.66(s,3H),4.98(s,2H),5.45(s,2H),6.77-6.82(m,2H),7.13-7.16(m,lH),7.25-7.30(m,2H),7.41-7.44(m,2H),7.92-7.96(m,lH),8.04-8.11(m,3H),8.68(s,lH).
[0209] 2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H，7H)_ 二酮
[0210]
[0211] 将2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2H-啦唑并[3，4-d] 嘧啶-4，6(5H，7H)_ 二酮（105g)、CF3C00H(300mL)和 CF3SO3H(100g)的混合物在室温搅拌 10h。 加入乙腈（l〇〇〇mL)。在10°C将混合物加至25%NH3(1000mL)和乙腈（500mL)的混合物中。将 混合物在室温搅拌lh。通过过滤分离晶体，用乙腈和水的混合物（1:1，500mL)洗涤，并干燥 得到粗产物。将粗产物和AcOEt (1200mL)的混合物在室温搅拌Ih。通过过滤分离晶体，用 八(^1:(25〇1111^)洗涤，并干燥得到2-(4-(6-氣吡啶-2-基）苄基)-5-甲基-2!1-吡唑并[3,4-(1] 嘧啶-4,6(5!1，7!〇-二酮（75.38).1!1匪1?(5001〇^，0150-(16)§3.16(8,3!〇,3.50-4.00(1^， 1H),5.40(s,2H),7.13-7.16(m,lH),7.41-7.44(m,2H),7.91-7.94(m,lH),8.04-8.10(m, 3H),8.60(s,lH).
[0212] 2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-6-( ((IR, 2R)-2-羟基环戊基)氨基)-5-甲基-2H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)_酮
[0213]
[0214] 将BOP试剂（126g)、2-(4-(6-氟吡啶-2-基）苄基）-5-甲基-2H-啦唑并[3,4-d]嘧 啶-4,6(5H，7H)_ 二酮（80g)、DBU(136mL)和 THF(1120mL)的混合物在室温搅拌 lh。加入（IR, 2R)-2-氨基环戊醇盐酸盐（37.6g)和THF(80mL)，并将混合物在室温搅拌5h。加入5%NaCl (400mL)和AcOEt (800mL)后，分离有机层。将有机层连续用 10 %NaCl (400mL)、IM HCl 15 % NaCl (400mL)、5 %NaCl (400mL)、5 %NaHCO3 (400mL)和5 %NaCl (400mL)洗涤。用活性碳处理 后，将有机层浓缩至400mL。加入乙腈(800mL)后，将混合物浓缩至400mL。加入乙腈(800mL) 后，在40°C加入晶种。将混合物浓缩至400mL。在室温加入水(800mL)并将混合物搅拌2h。通 过过滤分离晶体，用乙腈和水的混合物（I: 2，400mL)洗涤，并干燥得到2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-6-(((11?，21〇-2-羟基环戊基)氨基)-5-甲基-2!1-吡唑并[3,4-(1]嘧啶-4(5!〇-酮 (SlJg)-1H NMR(500MHz ,CDCl3) § 1.47-1 ·59(ι?，1H)，1.68-1.93(m，3H)，2 ·02-2·12(ι?，1H)， 2.24-2.34(m，lH)，3.42(s，3H)，3.98-4.12(m，2H)，4.68-4.70(m，lH)，5.37(s，2H)，6.86-6.90(m，lH)，7.36-7.42(m，2H),7.58-7.63(m，lH)，7.81-7.88(m，lH)，7.89(s，lH),7.97- 8.01(m,2H).
[0215] (6aR，9aS)-2-(4-(6-氟吡啶-2-基）苄基）-5-甲基-5，6a，7，8，9，9a-六氢环戊二烯 并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮
[0216]
[0217] 将2-(4-(6-氟吡啶-2-基）苄基)-6-( ((IR, 2R)-2-羟基环戊基）氨基)-5-甲基-2H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)_酮(80g)、p-甲苯磺酰氯(38.68)』七必(28.21^)、叱1二甲基氨 基吡啶（24.7g)和THF(800mL)的混合物在50°C搅拌10h。在室温向混合物加入8M NaOH (11.511^)，并将混合物搅拌211。加入5%似(：1(40〇1^)和4(3(^丨(80〇1^)后，分离有机层。将有 机层用5%他(：1(40〇111〇洗涤两次。将有机层浓缩至24〇111匕加入16〇!1(80〇1^)后，将混合物浓 缩至240mL。加入Me0H(800mL)后，将混合物浓缩至240mL。加入Me0H(160mL)后，将混合物在 室温搅拌