Vmin
[0313] 扫描步长:0.02
[0314] 非溶剂合物游离碱晶体的XRH)图描述在图4-B中并具有下面表4中所述的峰：
[0315] 表4
[0318] (6aR，9aS)-5,6a，7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基）-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3- e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱非 溶剂合物的晶体
[0319]
[0320] 在氮气气氛下，将(6aR，9aS)-3_氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5_甲基_5,6a， 7，8，9，9a-六氢环戊二烯并[4，5]咪唑并[I，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶-4(2H)-酮(25g)、K 2CO3 (15 · 4g)、Pd(0Ac)2(125mg)、Xantphos (321mg)、苯胺（7 · 6mL)、DMAc(6 · 25mL)和二甲苯 (125mL)的混合物在125 °C搅拌6.5h。加入水（I 25mL)和DMAc (50mL)后，分离有机层。将有机 层用DMAc(50mL)和水（125mL)的混合物洗涤两次。将有机层用DMAc(50mL)和0.5N HCl (125mL)的混合物萃取。将有机层用DMAc(50mL)和0.5N HCl (62.5mL)的混合物萃取。将DMAc (50mL)、二甲苯（125mL)和25wt%NH3水溶液（25mL)加至合并的水层后，分离有机层。将水层 用二甲苯(62.5mL)萃取。将合并的有机层连续用DMAc (50mL)和水（I 25mL)的混合物、两次 DMAc(50mL)和2.5wt%l，2-环己二胺水溶液（125mL)的混合物以及DMAc(50mL)和水（125mL) 的混合物洗涤。用活性碳（I.25g)处理后，将有机层浓缩至75mL。加入Et0H(125mL)后，将混 合物浓缩至75mL。加入Et0H(125mL)后，将混合物浓缩至75mL。加入Et0H(125mL)后，在70 °C 加入正庚烧(25〇1111^)。加入(6&1?，9&3)-5,6&，7,8,9,9&-六氛-5-甲基-3-(苯基氛基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基）苯基）甲基）-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶-4 (2H)-酮非溶剂合物的晶种后，使混合物冷却至室温并在室温搅拌。通过过滤分离晶体，并 干燥得到为晶体的（6&1?，9&3)-5,6&，7,8,9,9&-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氣 吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并-[1，2- &]吡唑并[4,3-6]嘧啶-4(2!〇-酮 游离碱非溶剂合物(23.Sg)。
[0321] 实施例6
[0322] (6&1?，9&3)-5,6&，7,8,9,9&-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基）-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮游离碱单 甲醇溶剂合物的晶体
[0323]
[0324] 在室温将(6aR，9aS)-5，6a，7， 8，9，9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-( (4-(6-氟 吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]啼啶-4(2H)_酮游 离碱单乙醇溶剂合物的晶体（IO g)用甲苯(60mL)溶解。将混合物浓缩。加入甲醇(60mL)后， 将混合物浓缩。加入甲醇(60mL)后，将混合物浓缩。加入甲醇（70mL)后，将混合物在40 °C搅 拌lh。使混合物冷却至室温并在相同温度下搅拌。通过过滤分离晶体，并干燥得到为晶体的 (6已1?，9&3)-5,6&，7,8,9,9&-六氛-5-甲基-3-(苯基氛基)-2-((4-(6-氣[1比啶-2-基)苯基）甲 基)_环戊二烯并[4,5]咪唑并[1，2- &]吡唑并[4,3-6]嘧啶-4(2!〇-酮游离碱单甲醇溶剂合 物(6.9g)。
[0325] 1H 匪R(500MHz，DMSO-(I6) § 1 · 34-1 · 51 (m，1H)，1 · 52-1 · 80(m，4H)，2 · 02-2 · 16(m， 1H)，3· 12(s，3H)，3· 18(d，3H，J = 5.36Hz)，4· 10(q，lH，J = 5.36Hz)，4.52-4.59(m，lH)， 4.60-4.69(m，lH),5.14-5.32(m，2H),6.74-6.85(m，3H)，7.08-7.27(m，5H),7.85-7.93(m, 1H),7.93-8.10(m,3H),8.65(s,1H).
[0326] 单甲醇溶剂合物游离碱晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记录图如文中所述那样 获得或类似于文中所述那样获得，且DSC描述在图5-A中。将大约3mg样品称重到铝DSC盘中， 并用密封盖密封(有波纹的）。然后在30°C将样品装载到Hitachi High-Tech DSC6220ASD-2 中。将样品以5°C/min的扫描速率从30°C加热至250°C并监测得到的热流量响应。使用50mL/ min的氮气净化，防止加热期间的热诱导的样品氧化和减少通过样品的热滞以增加仪器灵 敏性。
[0327] 单甲醇溶剂合物游离碱晶体的XRH)如文中所述那样或类似于文中所述那样获得。 结果描述在图5-B中。将大约20mg样品轻轻放在XRPD玻璃样品架上。然后将样品装载到 MiniFlex II上，并采用下面的实验条件进行分析。
[0328] 管阳极:Cu
[0329] 发生器电压：30kV
[0330] 管电流：15mA
[0331] 波长α1:1·5406Α
[0332] 波长 α2:1·5444Α
[0333] 起始角[2Θ]:3
[0334] 结束角[2Θ] :40
[0335] 扫描速度6.000。/min
[0336] 扫描步长:0.02
[0337] 单甲醇溶剂合物游离碱晶体的XRH)图描述在图5-B中并具有下面表5中所述的峰：
[0341] (6&1?，9&3)-5,6&，7,8,9,9 &-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基）-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮游离碱单 正丁醇溶剂合物的晶体
[0342]
[0343] 在65°(：将（6&1?，9&3)-5,6&，7,8,9,9&-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基）-2-((4-(6-氟 吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]啼啶-4(2H)_酮游 离碱单乙醇溶剂合物的晶体(〇.5g)用正丁醇（3mL)溶解。加入庚烷(2mL)后，将混合物在25 °C搅拌。加入庚烷（ImL)并将混合物在5°C搅拌。通过过滤分离晶体，并干燥得到为晶体的 (6已1?，9&3)-5,6&，7,8,9,9&-六氛-5-甲基-3-(苯基氛基)-2-((4-(6-氣[1比啶-2-基)苯基）甲 基)_环戊二烯并[4,5]咪唑并[1，2- &]吡唑并[4,3-6]嘧啶-4(2!〇-酮游离碱单正丁醇溶剂 合物(〇.3g)。
[0344] 1H NMR(500MHz，DMS0-d6)§0.87(t，J = 7.4Hz，3H) ,1.25-1.48(m，5H)，1.54-1.78 (m，4H),2.00-2.20(m，lH),3.11(s，3H),3.30-3.42(m，2H),4.29-4.32(m，lH)，4·5卜4.60 (m，lH)，4.60-4.70(m，lH)，5.19-5.30(m，2H)，6.71-6.90(m，3H)，7.05-7.25(m，5H)，7.81-7.93(m，1H),7.94-8.10(m，3H)，8.64(s，1H).
[0345] 单正丁醇溶剂合物游离碱晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记录图如文中所述那 样或类似于文中所述那样获得，且DSC描述在图6-A中。将大约2mg样品称重到铝DSC盘，并用 密封盖密封(有波纹的）。然后在30°C将样品装载到Hitachi High-TechDSC6220ASD-2中。将 样品以5°C/min的扫描速率从30°C加热至250°C，并监测得到的热流量响应。使用50mL/min 的氮气净化，防止加热期间的热诱导的样品氧化和减少通过样品的热滞以增加仪器灵敏 性。
[0346]单正丁醇溶剂合物游离碱晶体的XRPD如文中所述那样或类似于文中所述那样获 得。结果描述在图7-A中。将大约20mg样品轻轻放在XRH)玻璃样品架上。然后将样品装载到 MiniFlex II上，并采用下面的实验条件进行分析。
[0347] 管阳极:Cu
[0348] 发生器电压：30kV
[0349] 管电流：15mA
[0350] 波长α1:1·5406Α
[0351] 波长 α2:1·5444Α
[0352] 起始角[2Θ]:3
[0353] 结束角[2Θ] :40
[0354] 扫描速度 6 .OOOVmin
[0355] 扫描步长:0.02
[0356] 单正丁醇溶剂合物游离碱晶体的XRPD图描述在图7-B中并具有下面表6中所述的 峰：
[0357] 表 6
[0359] 实施例8
[0360] (6&1?，9&3)-5,6&，7,8,9,9&-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基）-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]啼啶-4(2H)_酮单磷酸盐
[0361]
[0362] 在50°(：将（6&1?，9&3)-5,6&，7,8,9,9&-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基）-2-((4-(6-氟 吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]啼啶-4(2H)_酮游 离碱非溶剂合物的晶体(20g)溶解在乙腈(60mL)中。加入活性碳（Ig)后，将混合物在相同温 度搅拌0.5h。通过过滤除去活性碳，并用乙腈(40mL)洗涤。将滤液和洗涤液合并，并升温至 50 °C。加入85wt · %磷酸(2 · 64mL)的乙腈（IOOmL)溶液。加入水(20mL)后，将混合物在50 °C搅 拌Ih。通过过滤分离晶体，用乙腈(60mL X 3)洗涤，并干燥得到(6aR，9aS)-5，6a，7，8，9，9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-( (4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑 并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮单磷酸盐(20.5g)。
[0363] 实施例9
[0364] (6&1?，9&3)-5,6&，7,8,9,9&-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基）-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]啼啶-4(2H)_酮单磷酸盐
[0365]
[0366] 在50°(：将(6&1?，9&3)-5,6&，7,8,9,9 &-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟 吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]啼啶-4(2H)_酮游 离碱单乙醇溶剂合物的晶体(4g)溶解在乙腈（I2mL)中。加入活性碳(0.2g)后，将混合物在 相同温度搅拌〇.5h。通过过滤除去活性碳并用乙腈(SmL)洗涤。将滤液和洗涤液合并，并升 温至50°C。加入85wt.%磷酸(0.528mL)的乙腈(20mL)溶液。加入水(4mL)后，将混合物在50 。(:搅拌Ih。通过过滤分离晶体，用乙腈（12mL X 3)洗涤，并干燥得到(6aR，9aS) -5，6a，7，8， 9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-( (4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5] 咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮单磷酸盐(4.01g)。
[0367] 实施例10
[0368] (6&1?，9&3)-5,6&，7,8,9,9&-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]啼啶-4(2H)_酮单磷酸盐
[0369]
[0370] 在32°(：将(6&1?，9&3)-5,6&，7,8,9,9 &-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟 吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]啼啶-4(2H)_酮游 离碱非溶剂合物的晶体(20g)溶解在丙酮(60mL)中。加入活性碳(Ig)后，将混合物在相同温 度搅拌0.5h。通过过滤除去活性碳并用丙酮(40mL)洗涤。将滤液和洗涤液合并，并升温至39 。(：。加入85wt. %磷酸（2.64mL)的丙酮（IOOmL)溶液。加入水(20mL)后，将混合物在40 °C搅拌 Ih。通过过滤分离晶体，用丙酮(60mL X 3)洗涤，并干燥得到(6aR，9aS)-5，6a，7，8，9，9a-六 氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-( (4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4，5]咪唑并 [l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮单磷酸盐(22.86g)。
[0371] 实施例11
[0372] (6&1?，9&3)-5,6&，7,8,9,9&-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基）-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]啼啶-4(2H)_酮单磷酸盐
[0373]
[0374] 在38°(：将（6汕，9沾)-5,6￡1， 7,8,9,9￡1-六氢-5-甲基- 3-(苯基氨基）-2-((4-(6-氟 吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]啼啶-4(2H)_酮游 离碱单乙醇溶剂合物的晶体(20g)溶解在丙酮(60mL)中。加入活性碳(Ig)后，将混合物在相 同温度搅拌〇.5h。通过过滤除去活性碳并用丙酮(40mL)洗涤。将滤液和洗涤液合并，并升温 至38 °C。加入85wt. %磷酸(2.64mL)的丙酮（IOOmL)溶液。加入水(20mL)后，将混合物在40 °C 搅拌Ih。通过过滤分离晶体，用丙酮(60mL X 3)洗涤，并干燥得到(6aR，9aS)-5，6a，7，8，9， 9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-( (4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪 唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮单磷酸盐(23.2g)。
[0375] 实施例12
[0376] (6&1?，9&3)-5,6&，7,8,9,9 &-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基）-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1，2- &]吡唑并[4,3-6]嘧啶-4(2!〇-酮半富马酸 盐0.5乙酸乙酯0.3丙酮溶剂合物的盐晶体
[0377]
[0378] 在氮气气氛下，将(6aR，9aS)-3_氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基_5,6a， 7，8，9，9a-六氢环戊二烯并[4，5]咪唑并[I，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶-4(2H)-酮(50g)、K2CO 3 (30 · 7g)、Pd(0Ac)2(249mg)、Xantphos (642mg)、苯胺（15 · 5g)、DMAc(12 · 5mL)和二甲苯 (250mL)的混合物在125°C搅拌6h。加入半胱氨酸（12.5g)在水(250mL)、DMAc(100mL)和二甲 苯（50mL)中的溶液后，分离有机层。将有机层用水（500mL)、DMAc(100mL)和12N HCl(20mL) 的混合物萃取。将水层用Et0Ac(375mL)洗涤。加入Et0Ac(500mL)和25wt%NH 3水溶液 (27.5mL)后，分离有机层。将有机层浓缩至400mL。加入活性碳（5g)和Quadras i I MP (IOg)， 并将混合物在50°C搅拌2h。过滤后，将不溶的物质用EtOAc(IOOmL)和丙酮（IOOmL)洗涤。在 40°C加入富马酸(0.64g)。搅拌Ih后，在45°C加入富马酸(2.58g)。搅拌IOmin后，在45°C加入 富马酸（1.29g)。搅拌IOmin后，在45°C加入富马酸（1.29g)。搅拌IOmin后，在45°C加入富马 酸（1.29g)。将混合物在室温搅拌过夜并冷却至10°C。将混合物在相同温度搅拌2h。通过过 滤分离晶体，用丙酮/EtOAc(l/l，200mL)洗涤，并干燥得到为晶体的（6aR，9aS)-5，6a，7，8， 9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-( (4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5] 咪唑并[1，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮半富马酸盐0.5乙酸乙酯0.3丙酮溶剂合物 (62.76g)〇
[0379] 1H MMR(500MHz，DMS0-d6)§1.18(t，J = 7.09Hz，1.5H)，1.38-1.52(m，lH)，1.56-1.80(m，4H)，2.00(s，1.5H)，2.05-2.16(m，3H)，3.12(s，3H)，4.04(q，J=6.94Hz，lH)，4.54-4.61(m，lH)，4.62-4.71(m，lH)，5.20-5.31(m，2H)，6.62(s，lH)，6.77-6.84(m，3H)，7.12-7·24(m，5H)，7·89-7·92(m，1H)，7·98-8·10(m，3H)，8·69(s，1H)·
[0380] 半富马酸盐0.5乙酸乙酯0.3丙酮溶剂合物盐晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记 录图如文中所述那样或类似于文中所述那样获得，且DSC描述在图8-A中。将大约3mg样品称 重到铝DSC盘，并用密封盖密封(有波纹的）。然后在30°C将样品装载到Hitachi High-Tech DSC6220ASD-2中。将样品以5°C/min的扫描速率从30°C加热到250°C并监测得到的热流量响 应。使用50mL/min的氮气净化，防止加热期间的热诱导的样品氧化和减少通过样品的热滞 以增加仪器灵敏性。
[0381]半富马酸盐0.5乙酸乙酯0.3丙酮溶剂合物盐晶体的XRPD如文中所述那样或类似 于文中所述那样获得。结果描述在图8-B中。将大约20mg样品轻轻放在XRPD玻璃样品架上。 然后将样品装载到MiniFlex II上，并采用下面的实验条件进行分析。
[0382] 管阳极:Cu
[0383] 发生器电压：30kV
[0384] 管电流：15mA
[0385] 波长α1:1·5406Α
[0386] 波长 α2:1·5444Α
[0387] 起始角[2Θ]:3
[0388] 结束角[2Θ] :40
[0389] 扫描速度6.000Vmin
[0390] 扫描步长:0.02
[0391] 半富马酸盐0.5乙酸乙酯0.3丙酮溶剂合物盐晶体的XRH)图是图8-B并具有下面表 7中所述的峰：
[0392] 表 7
[0395] 实施例13
[0396] (6&1?，9&3)-5,6&，7,8,9,9 &-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基）-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)_酮游离碱单 乙醇溶剂合物的晶体
[0397]
[0398] 向（6aR，9aS)-5,6a，7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基）-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基）甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3- e]嘧啶-4(2H)-酮半富马酸 盐0.5乙酸乙酯0.3丙酮溶剂合物盐晶体(61.63g)、EtOAc (750mL)和水(250mL)的混合物中 加入25wt%NH3水溶液（25mL)。分离有机层并用水（250mL)洗涤。将有机层浓缩至150mL。加 入Et0H(300mL)后，将混合物浓缩至150mL。在50°C加入庚烷(750mL)，并将混合物冷却至5°C 并在相同温度下搅拌2h。通过过滤分离晶体，用EtOH/庚烷（1/5,150mL)洗涤，并干燥得到为 晶体的（6&1?，9&3)-5,6&，7,8,9,9&-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氣吡啶-2-基） 苯基）