同位素制备方法
【专利说明】
[0001 ] 本申请是中国发明专利申请（申请日：2011年4月29日；【申请号】201180032499.9 (国际申请号:PCT/EP2011 /002155);发明名称：同位素制备方法）的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明设及一种药用的错-223(223Ra)的制备方法。特别地，本发明设及W商业规 模生产错-223的方法，所述错-223具有可向人体给药的纯度。
[0003] 发明背景
[0004] 特异地杀死细胞对于成功治疗哺乳动物患者的各种疾病是必不可少的。典型例子 是治疗恶性疾病比如肉瘤和癌。但选择性消灭某些细胞类型还在治疗其它疾病尤其是免疫 性、增生性和/或其他肿瘤疾病中起关键作用。
[0005] 目前最常用的选择性治疗方法是手术、化疗和外束照射。然而，祀向的体内放射性 核素疗法是一种有前途并且不断发展的领域，具有将高细胞毒性福射释放至有害细胞类型 的潜力。目前批准供人使用的最普通形式的放射性药物应用了β-发射和/或丫-发射放射性 核素。但是，已对在治疗中使用α-放射的放射性核素产生了兴趣，因为它们具有更加特异性 地杀死细胞的潜力。尤其是错-2 2 3 ( 223Ra)作为一种α-发射核素已被证明特别在治疗骨和骨 表面相关疾病方面非常有效。
[0006] 在生理环境中，典型α放射体的福射范围通常小于100微米，等于几个细胞的直径。 运使得运些核很适合肿瘤包括微转移瘤的治疗，因为很少福射能将穿越祀细胞，且因此对 周围健康组织的损害将达到最小化（参见Feinendegen等，Radiat Res 148 ： 195-201 (1997))。相反，β粒子在水中的射程为1mm或更长（参见Wi Ibur，Antibody Immunocon Radiopharm 4:85-96(l"l))。
[0007] 与??立子、丫射线和X-射线相比，a粒子的福射能较高，通常是5-8MeV，或是β粒子的 5至10倍W及丫射线能量的20倍或更多。因此，与丫和β射线相比，在非常短距离内沉积的 大量能量赋予α-射线特别高的线性能量传递化ΕΤ)，高的相对生物效能(RBE)和低的氧效应 增强比（0ER)(参见 Hall, "Radiobiology for the radiologist", Fifth edition, Li卵incott Williams&Wnkins Philadelphia PA,USA, 2000)。运就解释了a放射的放射性 核素的特殊细胞毒性，同时需要严格控制该同位素体内给药时的纯度水平，尤其是当其中 任何的污染物也为α-发射体时，最特别是在存在长半衰期的α-发射体的情况下，因为其经 过一段长的时期可能导致严重损伤。
[0008] 下文给出一个产生223Ra的放射性衰变链，其已被用作产生少量该同位素的来源。 图10给出了 223Ra及其两个前体同位素的元素，分子量，衰变方式(方式)和半衰期(年或天）。 该制备方法是从本身W痕量存在于轴矿中的227Ac开始，是起始于235U的自然衰变链的一部 分。一吨轴矿含有约十分之一克涧，因此，虽然227Ac是天然存在的，其通常还是通过在核反 应堆中的226Ra的中子福照来制得。
[0009]
[0010]从上述说明可W看出，半衰期超过20年的2"Ac对于从上述衰变链制备药用的 223Ra 来说是一个非常危险的潜在的污染物。特别是，虽然227Ac本身为β-发射体，但其很长的半衰 期意味着即使很低的放射性也会带来不容忽视的终身的福射照射。并且，一旦其衰变，在得 至鴨定的2呵b之前，得到的子核素（即严化)进一步产生5个α-衰变产物和2个β-衰变产物。 详见下表：
[0011]
[0012] 上述两个衰变表格清楚地说明，一个227Ac衰变链能累积大于35MeV的能量，给任何 使用227Ac进行治疗的人体带来很大的基本上终身的毒性风险。因此，药用223Ra中含有的227Ac污染物的量需严格控制为每lMBq223Ra中45Bq 227Ac。因此从实践的角度来说，制备药用 的223Ra的方法应优选能提供每lMBq223Ra中lOBq 227Ac或更高的纯度，W确保能一直满足该 安全限值。
[0013] 已公开的一些对于223Ra的纯化的研究主要是关于环境保护方面，其中作者想从大 体积的样品累积223Ra，从而进行环境污染程度的分析（例如化witz等，Reactive and F^mctional Polymers，33，25-36(1997))。
[0014] 已知只有一个已公开的方法，即公开于WO/2000/040275的Larsen等的方法，直接 讨论了产生生物医药纯度的223Ra的问题。该方法包括将227Ac和227化永久吸收于f-区特异性 的硅胶涧系树脂，其在硅胶载体上具有P，P二辛基甲烧双麟酸结合基团。该方法能提供相 对高的纯度，即相比于223Ra，227Ac少于4χ10-3%，但其需要大量的人工操作步骤，不适用于 规模扩大或自动化。并且，由于树脂不可逆地吸收其母体和祖母体核素，如果该树脂要在227Ac源的商业寿命期间（几十年)使用，则对树脂的放射性损害的问题不容忽视。尤其在商 业规模下更是如此，该规模下同位素浓度要保持尽可能高，W使批量最大化，并尽量减少操 作体积。
[001引没有任何已知的产生223Ra的方法设及例如W下的问题: 223Ra的产率，纯化过程的 速度，自动化，尽量减少浪费的同位素 W及相应放射性废弃物的产生，或任何与商业规模生 产相关的类似的问题。并且，所有已知的生产可行的药用纯度的223Ra的方法都使用专口的 树脂，运些树脂不能保证可得到，并可能很难验证其可靠性。Guseva等（Radiochemistry 46,58-62(2004))建议使用碱性发生元素(generator)体系产生223Ra，其使用为从环境样品 中提取错而开发的阴离子交换方法。但该体系只用于非常小的规模，并且未打算或显示其 可W提供药用纯度的材料。
[0016]综上所述，迫切需要一种改进的产生和纯化药用223Ra的方法，其纯度适合于直接 注射进入人体。如果该方法能提供高产率的223Ra，低的2"Ac和/或2"Th母体同位素损耗，和/ 或使用广泛可得的分离介质，则更具优势。更有利的是，该方法能快速进行，可用于相对大 量的(商业规模)放射性样品，只包括少量的人工操作步骤，和/或适用于自动化。
[0017] 发明简述
[0018] 发明人已确定，通过使用强碱性阴离子交换树脂将227Ac/227化/223Ra发生元素混合 物进行分离，然后使用强酸性阳离子交换树脂进行分离，可W得到非常高放射化学纯度 的223Ra溶液，同时给方法带来许多有利的优点。
[0019] 第一方面，本发明因此提供了一种产生药学上可接受纯度的223Ra的方法，包括
[0020] i)形成含有227Ac、227Th和223Ra的发生元素混合物；
[0021 ] i i)将发生元素混合物装载至强碱性阴离子交换树脂上；
[0022] iii)使用第一无机酸的含醇水溶液将所述223Ra从所述强碱性阴离子交换树脂洗 脱，得到第一 223Ra洗脱溶液；
[0023] iv)将第一 223Ra洗脱溶液的223Ra装载至强酸性阳离子交换树脂上；
[0024] 和
[0025] V)使用第二无机酸的水溶液将223Ra从所述强酸性阳离子交换树脂洗脱，得到第二 洗脱溶液。
[0026] 该方法任选并优选包括下列任一个或两个步骤：
[0027] X)使用第Ξ无机酸的水溶液将所述227Ac和227化从所述强碱性阴离子交换树脂洗 脱，从而回收227Ac和227化混合物;和
[0028] y)将所述227Ac和227化混合物存储足够长的时间，使223Ra通过放射性衰变进行内向 生长(ingrowth),从而再形成含有227Ac、227Th和223Ra的发生元素混合物。
[0029] 步骤X)可在上述方法的步骤iii)之后任意时间点进行。步骤y)将紧接着洗脱步骤 iii)之后进行，并主要发生在阴离子树脂上（即，在步骤X之前或不进行步骤X))和/或将2"Ac和2"Th混合物从树脂回收之后（即，步骤X之后）。
[0030] 内向生长步骤y)之后，发生元素混合物可再次利用W产生新一批223Ra，单独的2"Ac样品优选重复使用(例如多于10次，如50至500次）。如果2"Ac和227化混合物不从强碱性 阴离子交换树脂上洗脱，则该方法可W从步骤iii)重复进行。但是，优选地进行步骤X)， 将227Ac和227化混合物从强碱性阴离子交换树脂上洗脱。在此情况下，从步骤i)或步骤ii)重 复该方法。
[0031] 另一方面，本发明提供含有每IMBq 223Ra中少于45Bq 227Ac的223Ra溶液，优选含有 每IMBq 223Ra中少于lOBq 227Ac的223Ra溶液。所述溶液任选通过本文所述的任一方法形成或 可形成，并优选通过本文优选的方法形成或可形成。 附图简述 图1是确定2ml阴离子柱上的错-223产率的装置示意图。 图2是错-223从充填AG 1-X8 200-400目颗粒的2ml阴离子交换柱的洗脱曲线图。 图3是检测涧-227从阴离子柱漏出的装置示意图。 图4是检测阳离子分离柱的装置示意图。 图5是检测错-223从阳离子交换柱洗脱的装置示意图。 图6是图5的装置得到的错-223的洗脱曲线图。 图7是不同HN03浓度下错-223与涧-227的分离比率图。 图8是错分离后母体同位素的再生的示意图。 图9是完整的实验装置示意图。 图10是示出了 223Ra及其两个前体同位素的元素，分子量，衰变方式(方式)和半衰期(年 或天）的示意图。
[0032] 发明详述
[0033] 本发明非常重要的一方面是能将发生元素混合物从分离树脂上剥离并W高效率 再生。特别是，本发明设及用于长期商业用途的方法，并因此使发生元素混合物能重复使用 许多年。发生元素混合物的使用寿命能达到始发的227Ac同位素的半衰期的级别，因此可能 为几十年(例如10至50年）。其导致的一些问题没有在任何之前描述的223Ra产生或纯化体系 中被讨论过。
[0034] 发生元素混合物的潜在的长商业寿命导致的第一个问题为存储环境的稳定性。具 体地说，任何暴露于发生元素混合物的材料可能从227Ac接受大于每秒一百万β-衰变，加上 每秒大约相同数量的来自其中的227化的α-衰变，W及多至相同数量的来自内向生长的223Ra 及其各α-发射子核素的α-衰变。运些福射比任何W前提到的任何223Ra发生元素体系都要密 集得多。
[0035] 特别是α-福射是高电离性，发生元素的周围在若干年的时间段里将暴露于每年 1〇13或更高的α-衰变，长期接近的情况下其很可能对任何有机成分造成严重伤害。因此，如 W0/2000/040275所提到的将发生元素不可逆地结合于分离器树脂的体系，即使使用无机树 月旨，也不能保持稳定，因为最靠近放射核的结合组分是有机的，极易受到损害。运将导致发 生元素材料结合能力和223Ra的放射化学纯度逐渐下降并最终消失。
[0036] 考虑到长期暴露可能带来的伤害，如果发生元素混合物能从分离体系回收则是非 常有利的，从而新的分