离材料可W周期性使用。因此不仅避免了发生元素混合物的损耗，还 保证了几十年后产品的纯度还与第一次使用该体系时的纯度一样高。发生元素体系因此优 选从分离材料周期性回收，最优选每次使用后回收。在本方法中，再生是在任选及优选步骤 X)中进行，其是在洗脱步骤iii)之后，可与余下步骤平行进行或在余下步骤完成之后进行。
[0037] 当发生元素混合物从分离介质中回收时，较高的回收程度是十分重要的。如上文 所述，由于是不可逆吸收，W0/2000/040275中使用的涧系特异性树脂不能实现发生元素混 合物的回收，运对于实验或短期测试用途可W接受，但对于上文所述的商业规模长期使用 来说是个潜在的问题。但是，一些其他材料已被建议用于将f-区元素从主族元素分离，并且 可用于将使用后的发生元素混合物回收。
[0038] US 7553461 描述了二甘醇酷胺（diglycomide，DGA)提取剂（extractant),其吸附 于树脂，并用于将f-区元素从主族元素分离。与之前提到的涧系树脂不同，该提取剂可W实 现分离后回收f-区发生元素混合物，因此不要求树脂永远保持稳定。但是，本发明人对所述 的DGA体系的再生能力进行了测试，发现在为高效操作而优化的条件下，227Ac发生元素出现 约0.1%的损耗，227化中间体同位素出现约1-5%的损耗。
[0039] 仅仅0.1%的发生元素同位素损耗对于任何实验或测试环境来说微不足道，但对 于商业体系则是重要因素。假设该发生元素每Ξ个星期(可能的最大限度的223Ra内向生长 的约72%之后)使用一次，则一年进行再生17次，导致十年总损耗为初始的227Ac的12%。该 损耗，加上同位素21年半衰期引起的自然衰变损耗，增加了总的放射性下降幅度，从自然衰 变导致的73%下降到包括再生损耗导致的61%。21.8年时，该效果更加突出，使一个半衰期 之后预期的50%放射性下降到约35%，明显缩短了运个阶段该体系有效的商业寿命。
[0040] 本发明中，发生元素混合物的再生已显示在每个再生循环中损耗约0.01%的初 始227Ac。该损耗为发明人使用二甘醇酷胺(DGA)提取剂的优化体系中所得到的损耗的十分 之一。其在商业规模下同样适用，如用于2.5GBq批量。再次W3-周循环为例，该方法经过10 年仅仅导致约1.2 %的227Ac损耗，相比之下，即使在优化的条件下使用二甘醇酷胺提取剂柱 子的损耗也为12%。显然该体系的有效的商业寿命比DGA树脂体系能延长许多年。
[0041] 并且，发明人还确定了，通过本文所述的从碱性的阴离子树脂洗脱，发生元素中约 99.8 %的227化能被再生，明显优于在优化的条件下使用二甘醇酷胺提取剂获得的最多95- 99 %的227化再生。此效果不仅对错内向生长率很重要，还延长了柱子寿命，降低最终废弃物 的放射性，减少废弃物处置危害。
[0042] 本发明中，任选但高度优选的步骤X)包括使用第Ξ无机酸的水溶液将227Ac和227化从所述强碱性阴离子交换树脂洗脱，从而得到227Ac和227化混合物。该步骤W及其中提 及的实体可具有下列优选的特征，其为单独的特性或者运些特性的各种可行的组合，并且 任选与本文所述其他步骤中的任何特征进行各种可行的组合：
[0043] a)任选的步骤X)可W在每次227Ac从碱性阴离子交换树脂洗脱之后（即，每个步骤 iii)之后）进行，或每两次之后，或每Ξ次、四次、五次之后。优选步骤X)在每次洗脱步骤 i i i)和下一次洗脱步骤i i i)之间进行。
[0044] 6)第；无机酸可W选自下列酸:出S〇4、肥1〇4和肥1，优选肥1;
[0045] C)第Ξ无机酸的量优选使阴离子树脂结合的所有的硝酸盐从树脂上被洗出，并且 树脂上的离子基团被另一种离子取代。优选该无机酸相对于阴离子树脂上的离子基团的量 过量使用。当用于2"Ac和227化的剥离的柱子大小为2m饼具有每ml 1.2mmol离子基团，该第 Ξ无机酸浓度和体积为约3M和10ml。如果再生中使用HN03，则227化不能有效再生，但227Ac将 被去除。
[0046] d)在一个任选实施方案中，第Ξ无机酸的水溶液不含有任何有意义量(例如小于 0.1%v/v)的选自甲醇、乙醇和异丙醇的醇。该水溶液可W基本不含有甲醇；
[0047] e)所述227Ac和227化从所述强碱性阴离子交换树脂的洗脱可W再生大于99.9% (例 如99.9至100 % )的步骤i i)中装载至树脂的227Ac。优选大于99.95 %，最优选约99.99 %。
[004引f)所述227Ac和227化从所述强碱性阴离子交换树脂的洗脱可W再生大于85% (例 如85至99.95%)的步骤ii)中装载至树脂的227化。优选大于95%，更优选至少98%。最优选 约 99.8%。
[0049]非常重要的一点是，已验证上文所述的DGA树脂只能获得223Ra与227Ac的比为10 2的 分离效率化S7553461，第19栏，第9行）。相比之下，令人惊奇的是在本文中描述的条件下使 用简单的碱性阴离子交换树脂可获得至少1〇4的分离比，并且，该分离程度对于获得充分满 足药用标准的放射化学纯度的同位素是必不可少的。
[0050] 对于任选但高度优选的步骤y)，一旦已存在的223Ra在步骤iii)中被洗脱，223Ra就 通过自然的放射性衰变开始再生。优选在发生元素混合物再次分离之前，保证足够的时间 得到充分的223Ra内向生长。如上文所述，适合的时间取决于混合物的性质。优选，混合物的 再生应足够有效(如本文所述），W使得227Ac放射性和227化放射性水平接近于相等(例如5% W内），在此情况下，约14至50天的时间段适合于保证223Ra的内向生长。其能从lGBq2"Ac和 IGBq 2"化的理论混合物得到约460MBq至950MBq的223Ra。当2"化的量由于再生减少而显著 降低，该时间段将延长，特别地趋向于该范围的下限。基于每个特定体系的特性，本领域技 术人员可W很容易地选择适合的内向生长时间段。
[0051] 本发明提供一种制备具有适用于体内放射性核素疗法的纯度的223Ra的方法。下文 列出该体系的一些优选特性，除非另行说明，在技术上可行的情况下，其中每一特性可与任 意其他特性联合使用。
[0052] 本发明方法及所有相应实施方案优选W商业规模进行，从而能够并适合用于该规 模，并适当保持本文所述的其他特征（如核放射纯度，任选的甲醇浓度，等）。商业规模典型 地为大于治疗一个单独的个体所需的规模，可W为，例如大于10个，优选大于25个，最优选 大于45个典型剂量的223Ra的纯化。显然，一个典型剂量将取决于应用情况，但预期的典型剂 量可W为0.5至lOOMBq，优选1至50MBq，最优选约2至25MBq。
[0053] 本发明方法的步骤i)设及制备含有227Ac、227化和223Ra的发生元素混合物。该混合 物可通过227Ac样品的逐渐衰变而内在形成，但用于本发明的混合物优选具有下列特性的一 种或多种，其为单独的特性或者运些特性的各种可行的组合：
[0054] a)227Ac放射性为至少500MBq(例如SOOMBq至50GBq)，优选至少IGBq，更优选至少 2.5GBq；
[005日]b)223Ra放射性为至少lOOMBq(例如lOOM^i至50GBq)，优选至少350MBq，更优选至少 IGBq；
[0056] C)体积不大于50ml(例如0.1至50ml)，优选不大于10ml，更优选不大于5ml。
[0057] 本发明方法步骤ii)设及将发生元素混合物装载至强碱性阴离子交换树脂上。该 步骤W及其中提及的实体可具有下列优选的特征，其为单独的特性或者运些特性的各种可 行的组合，并且任选与本文所述其他步骤中的任何特征进行各种可行的组合：
[005引a)强碱性阴离子交换树脂可W为聚苯乙締/二乙締基苯共聚物型树脂，优选含有 1-95%二乙締基苯；
[0化9 ] b)强碱性阴离子交换树脂可W为R-N+Me3型（I型）树脂或R-N+Me2C出C此細(II型）树 月旨，优选I型树脂；
[0060] C)强碱性阴离子交换树脂可W具有0.2至5meq/ml的交换容量，优选0.6至3meq/ ml,最优选1 至1.5meq/ml(例如约 1.2meq/ml);
[006。 d)强碱性阴离子交换树脂可具有10至800目的粒度等级（particle size grading)，优选50至600目，更优选100至500目（例如约200至400目）。
[0062] e)强碱性阴离子交换树脂可柱子的形式使用。
[0063] f)使用的树脂的体积（例如当充填进柱子中时）可W为10ml或更小（例如0.5至 10ml)，优选5ml或更小，更优选1至2.5ml (例如约2ml)。
[0064] g)强碱性阴离子交换树脂可W为D0WEX 1X8(例如D0WEX AG 1X8)或具有200-400 目大小的同等的树脂。
[0065] 本发明方法步骤iii)设及使用第一无机酸的含醇水溶液将223Ra从所述强碱性阴 离子交换树脂洗脱，得到第一 223Ra洗脱溶液。该步骤W及其中提及的实体可具有下列优选 的特征，其为单独的特性或者运些特性的各种可行的组合，并且任选与本文所述其他步骤 中的任何特征进行各种可行的组合：
[0066] a)第一无机酸为选自出S化或HN03的酸，优选HN03。
[0067] b)第一无机酸的使用浓度可W为0.1至5M，如0.1至3M或0.1至1.5M，优选0.3至 0.8M，更优选0.45至0.55M(例如约0.5M)，尤其当第一无机酸为HN03时;或者
[0068] b'）第一无机酸的使用浓度可W为0.1至5M，如0.1至3M或0.1至1.5 M，优选1至 1.5M，更优选1.25至1.35M(例如约1.3M)，尤其当第一无机酸为HN03时；
[0069] C)所述含醇水溶液可含有至少一种选自甲醇、乙醇和异丙醇的醇，优选甲醇；
[0070] d)所述含醇水溶液可含有20至95 %甲醇，例如75至90%甲醇，更优选83至87%甲 醇(例如约85%甲醇）；或者
[0071 ] d '）所述含醇水溶液可含有20至95 %甲醇，如，75至90 %甲醇，更优选79至84%甲 醇(例如约81 %甲醇）；
[0072] e)所述含醇水溶液在约85%甲醇水溶液中可含有约0.5M HN03;或者
[0073] e'）所述含醇水溶液在约81%甲醇水溶液中可含有约1.3M HN03;
[0074] f)使用10至100柱体积的第一无机酸的含醇水溶液将223Ra从所述强碱性阴离子交 换树脂洗脱。优选该体积为15至50柱体积，更优选20至40柱体积(例如约30柱体积）。
[0075] g)第一洗脱溶液优选含有的污染量为每IMBq 223Ra不大于100(例如1至100) Bq227Ac，更优选每IMBq 223Ra不大于45Bq 227Ac(例如不大于30)和最优选每IMBq 223Ra不大 于 lOBq 227ac;
[0076] h)将发生元素混合物装载至碱性阴离子交换树脂上，W及洗脱第一 223Ra洗脱溶 液的步骤可实现223Ra与227Ac的分离